NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 1252/2014
ze dne 28. května 2014
doplňující směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES, pokud jde o zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na čl. 47 třetí pododstavec uvedené směrnice,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Všechny účinné látky vyráběné v Unii, včetně účinných látek určených pro vývoz, by měly být vyráběny v souladu se zásadami a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky, které jsou v současnosti stanoveny v technických pokynech pro výrobu účinných látek, které vydala Komise. Je nutné stanovit zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky v právně závazném aktu.
(2)
S cílem podporovat používání harmonizovaných standardů na celosvětové úrovni by zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky měly být stanoveny v souladu s pokyny pro účinné látky stanovenými Mezinárodní konferencí o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků.
(3)
Zásady a pokyny správné výrobní praxe by měly být stanoveny pro všechny otázky, činnosti a procesy, které jsou určující pro jakost účinných látek, jako je řízení jakosti, personál, prostory a vybavení, dokumentace, nakládání s materiály, výroba, kontrola kvality během výrobního procesu, balení, označování, laboratorní kontroly, vracení, stížnosti a stahování z oběhu, využívání subdodavatelů a přebalování. Aby bylo zajištěno dodržování těchto zásad a pokynů, měli by být výrobci účinných látek povinni zavést a uplatňovat účinný systém řízení jakosti těchto látek.
(4)
Pracovníci nedodržující hygienické zásady, kteří jsou nevhodně oblečeni či ve výrobním prostoru provádějí činnosti, které mohou vést ke kontaminaci, mohou ohrozit jakost účinné látky. Tomu by se mělo zabránit dodržováním sanitačních a hygienických zvyklostí, které odpovídají prováděným výrobním činnostem. Tyto postupy by měly být stanoveny v rámci zmíněného systému řízení jakosti zavedeného výrobcem účinné látky.
(5)
Aby byla zajištěna odpovídající jakost účinné látky, je nutné minimalizovat možnost kontaminace a křížové kontaminace stanovením požadavku používání prostor, zařízení a vybavení, výrobních postupů a nádob určených k tomuto účelu a provádění odpovídajících kontrol kontaminace.
(6)
Je zvláště důležité zabránit křížové kontaminaci při výrobě účinných látek škodlivých pro lidské zdraví. Kontaminace dalších produktů vysoce senzibilizujícími účinnými látkami může představovat vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, neboť expozice těmto látkám velmi často způsobuje přecitlivělost a alergické reakce. Z tohoto důvodu by měla být výroba takových účinných látek povolena pouze v oddělených výrobních prostorách. Oddělené výrobní prostory mohou být nutné také pro výrobu účinných látek, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. U těchto látek by měl výrobce provádět posouzení rizik pro lidské zdraví a posoudit nutnost oddělených výrobních prostor.
(7)
Za účelem snazšího zjištění možných problémů s jakostí a jejich příčin a jejich snazšího řešení a rovněž pro účely kontroly dodržování správné výrobní praxe by měl výrobce uchovávat podrobné písemné záznamy o všech postupech, které souvisí s výrobou účinných látek, jež provádí, a rovněž o všech případech, kdy se od těchto postupů odchýlí.
(8)
S cílem zajistit, aby léčivé přípravky splňovaly příslušné standardy jakosti, bezpečnosti a účinnosti, a za účelem ochrany veřejného zdraví by výrobci účinných látek měli neprodleně informovat o veškerých změnách, které mohou mít vliv na jakost účinné látky, výrobce léčivých přípravků, kteří danou účinnou látku používají.
(9)
Je třeba zavést vhodné postupy pro zaznamenávání a šetření stížností souvisejících s jakostí a stahovat výrobky z oběhu za účelem rychlé reakce na obavy ohledně nedostatečné jakosti a odstraňovat z trhu účinné látky, které nesplňují standardy jakosti nebo představují vážnou hrozbu pro veřejné zdraví.
(10)
Pokud výrobce účinné látky pověří jakoukoli částí výroby další stranu, je důležité písemně stanovit povinnosti této strany ohledně dodržování správné výrobní praxe a opatření týkajících se jakosti.
(11)
Je nutné uplatňovat postupy správné výrobní praxe také při přebalování a přeznačování, aby se nestalo, že účinná látka bude poté nesprávně označena či kontaminována,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
Oblast působnosti
Toto nařízení stanoví zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky, včetně účinných látek určených pro vývoz.
Článek 2
Definice
Pro účely tohoto nařízení platí tyto definice:
1)
„výrobou“ se rozumí jakékoli úplné nebo částečné úkony převzetí materiálů, výroby, balení, přebalování, označování, přeznačování, kontroly jakosti nebo odeslání účinných látek, jakož i související kontroly;
2)
„výchozí surovinou účinné látky“ se rozumí jakákoli látka, z níž je vyráběna nebo extrahována účinná látka;
3)
„meziproduktem účinné látky“ se rozumí látka, která je získána při výrobě účinné látky a která je určena pro další zpracování;
4)
„surovinou“ se rozumí všechny látky, činidla nebo rozpouštědla, které jsou určeny k použití při výrobě účinné látky a z nichž se účinná látka přímo nevyrábí ani neextrahuje.
Článek 3
Řízení jakosti
1. Výrobci účinných látek (dále jen „výrobci“) zavedou, zdokumentují a provádějí účinný systém řízení jakosti těchto látek během jimi prováděných výrobních činností („výrobní proces“). Tento systém musí zajistit aktivní účast vedoucích pracovníků a pracovníků podílejících se na výrobě.
Systém musí zajistit, aby účinné látky splňovaly specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Součástí systému musí být řízení rizik souvisejících s jakostí.
2. Výrobce určí oddělení jakosti, které odpovídá za zajištění a kontrolu jakosti a které je nezávislé na oddělení výroby.
3. Výrobce provádí pravidelné vnitřní audity a následné kontroly na základě zjištěných skutečností.
Článek 4
Personál
1. Výrobce pro výrobu a dozor nad výrobou účinných látek zajistí odpovídající počet pracovníků s potřebnou kvalifikací získanou na základě studia, odborné přípravy či zkušeností.
2. Pracovníci ve výrobním prostoru dodržují patřičnou hygienu. Pracovníci nesmí vstupovat do výrobního prostoru, pokud:
a)
trpí nakažlivou chorobou nebo mají otevřená poranění nebo jiná kožní onemocnění na nekrytých částech těla, která by mohla nepříznivě ovlivnit jakost a čistotu účinné látky;
b)
mají na sobě oblečení, které je viditelně špinavé nebo nechrání účinnou látku před možnou kontaminací pocházející od pracovníků nebo nechrání pracovníky před expozicí účinné látce potenciálně škodlivé pro lidské zdraví;
c)
v okamžiku, kdy vstupují do výrobního prostoru, vykonávají činnosti, jež by mohly kontaminovat nebo jinak ohrozit jakost účinné látky.
Článek 5
Budovy a prostory
1. Budovy a prostory využívané pro výrobu účinných látek se musí nacházet na takovém místě a musí být navrženy a konstruovány tak, aby vyhovovaly zamýšleným činnostem a aby se snadno čistily a udržovaly s ohledem na typ a stupeň výroby, k níž jsou využívány.
Prostory a pohyb materiálu a personálu musí být řešeny tak, aby bylo zajištěno oddělené uchovávání různých látek a materiálů a aby se tyto látky a materiály vzájemně nekontaminovaly.
2. Budovy musí být řádně udržovány a opravovány a musí v nich být udržována čistota.
3. Vysoce senzibilizující účinné látky musí být vyráběny v oddělených výrobních prostorách.
Při provádění výrobních činností musí výrobce posoudit potřebu oddělených výrobních prostor i pro další účinné látky, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. V rámci tohoto posouzení musí být vyhodnocena rizika těchto účinných látek pro lidské zdraví na základě míry účinnosti látky a její toxicity nebo infekčnosti a zavedených postupů pro minimalizaci rizik. Toto posouzení musí být písemně zdokumentováno.
Je-li na základě posouzení zjištěno riziko poškození lidského zdraví, musí se účinná látka vyrábět v oddělených výrobních prostorách.
Článek 6
Vybavení
1. Provedení a rozměry vybavení používaného při výrobě účinných látek a jeho umístění musí odpovídat jeho zamýšlenému použití a musí umožňovat jeho odpovídající čištění, údržbu a případně sanitaci.
Vybavení musí být konstruováno a používáno tak, aby povrchy, jež přicházejí do styku se surovinami, výchozími surovinami účinných látek, meziprodukty účinných látek nebo účinnými látkami, nenarušovaly jejich jakost do té míry, že tyto suroviny, výchozí materiály účinných látek, meziprodukty účinných látek či účinné látky přestanou splňovat specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1.
2. Výrobce písemně stanoví postupy pro čištění vybavení a následné ověření jeho vhodnosti k použití ve výrobním procesu.
3. Kontrolní, měřicí, vážicí, monitorovací a zkušební vybavení, které je klíčové pro zajištění jakosti účinné látky, musí být kalibrováno v souladu s těmito písemnými postupy a určeným harmonogramem.
Článek 7
Dokumentace a záznamy
1. Výrobce vytvoří a vede systém dokumentace a písemné postupy pro výrobní proces.
Všechny dokumenty vztahující se k výrobnímu procesu musí být vytvářeny, přezkoumávány, schvalovány a distribuovány v souladu s písemnými postupy.
Výrobce uchovává záznamy týkající se nejméně těchto prvků souvisejících s výrobním procesem:
1)
čištění a používání vybavení;
2)
původ surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
3)
kontrola surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
4)
používání surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
5)
označování účinných látek a obalových materiálů;
6)
základní výrobní pokyny;
7)
výroba a kontrola šarží;
8)
laboratorní kontroly.
Vystavování dokumentů vztahujících se k výrobnímu procesu a jejich revize, nahrazování a rušení musí být kontrolovány a o revizi, nahrazení či zrušení musí být uchovávány záznamy.
2. Veškeré činnosti prováděné během výrobního procesu, které souvisí s jakostí, musí být zaznamenány v době, kdy probíhají. Jakékoli odchýlení se od písemných postupů zmíněných v čl. 7 odst. 1 musí být zdokumentováno a vysvětleno. Odchylky, které mají vliv na jakost účinné látky nebo v jejichž důsledku účinná látka nevyhovuje specifikacím podle čl. 12 odst. 1, musí být prošetřeny a šetření a jeho závěry musí být zdokumentovány.
3. Po provedení výrobních a kontrolních operací uchovává výrobce veškeré výrobní a kontrolní záznamy ještě alespoň jeden rok po datu skončení použitelnosti dané šarže. V případě účinných látek se stanovenými daty přezkoušení uchovává výrobce záznamy ještě nejméně tři roky poté, co byla na trh uvedena celá šarže.
Článek 8
Nakládání s materiály
1. Výrobce musí písemně stanovit postupy pro zajištění jakosti dodávaných materiálů upravující tyto aspekty:
1)
převzetí;
2)
identifikace;
3)
izolace;
4)
skladování;
5)
manipulace;
6)
odběry vzorků,
7)
zkoušky;
8)
schvalování;
9)
odmítnutí.
2. Výrobce musí mít systém pro hodnocení dodavatelů klíčových materiálů.
Článek 9
Výroba a kontrola během výroby
1. Provádějí se kontroly výrobních operací za účelem monitorování výrobního procesu a jeho úprav nebo ověření souladu účinné látky se specifikacemi jakosti a čistoty podle čl. 12 odst. 1. Výrobní činnosti, jež jsou klíčové pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti zmíněné v čl. 12 odst. 1, se provádějí pod vizuálním dohledem kvalifikovaných pracovníků či jsou podrobeny rovnocenné kontrole.
2. Vážení a měření surovin a výchozích materiálů účinných látek musí být přesná a musí být prováděna způsobem, který nenarušuje použitelnost těchto surovin a materiálů.
3. Výrobní činnosti, včetně veškerých činností prováděných po čištění meziproduktů účinné látky nebo účinné látky se provádějí způsobem, který zabraňuje kontaminaci surovin, výchozích surovin účinných látek, meziproduktů účinných látek a účinných látek jinými materiály.
Článek 10
Balení a označování
1. Obaly musí poskytovat přiměřenou ochranu proti poškození či kontaminaci účinné látky od okamžiku, kdy je účinná látka zabalena, do okamžiku, kdy je použita při výrobě léčivých přípravků.
2. Uchovávání, tištění a používání etiket na obalech účinných látek musí být kontrolováno. Na etiketách musí být uvedeny informace potřebné k zajištění jakosti účinné látky.
Článek 11
Uvádění na trh
Účinná látka může být uvedena na trh až po té, co její prodej schválilo oddělení jakosti.
Článek 12
Laboratorní kontroly
1. Výrobce stanoví specifikace pro jakost a čistotu účinné látky, kterou vyrábí, a pro suroviny, výchozí materiály účinné látky a meziprodukty účinné látky použité při výrobě.
2. Ověření splnění specifikací zmíněných v odstavci 1 se provádí pomocí laboratorních zkoušek.
Výrobce vystaví osvědčení o analýze pro každou šarži účinné látky na žádost:
a)
příslušných orgánů členského státu;
b)
výrobců účinných látek dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou pro účely dalšího zpracování, balení, přebalení, označení nebo přeznačení účinné látky;
c)
distributorů a obchodníků s účinnými látkami;
d)
výrobců léčivých přípravků dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou.
3. Výrobce monitoruje stabilitu účinné látky prostřednictvím studií stability. Data skončení použitelnosti účinných látek nebo jejich přezkoušení se stanoví na základě vyhodnocení údajů získaných ze studií stability. Uchovávají se řádně označené vzorky účinné látky, a to podle plánu odběru vzorků stanoveného na základě trvanlivosti účinné látky.
Článek 13
Validace
Výrobce vytvoří a provádí systém validace procesů a postupů klíčových pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Článek 14
Kontrola změn
1. Výrobce musí před provedením jakýchkoli změn výrobního procesu, které mohou ovlivnit výrobu a kontrolu účinné látky, vyhodnotit jejich možný dopad na jakost účinné látky.
2. Nesmí se provádět takové změny výrobního procesu, které mají nepříznivý dopad na jakost účinné látky.
3. Výrobce účinné látky neprodleně informuje výrobce léčivých přípravků, kterým účinnou látku dodává, o veškerých změnách výrobního procesu, které mohou ovlivnit jakost účinné látky.
Článek 15
Odmítnutí a vracení
1. Šarže účinných látek a meziproduktů účinných látek, které nesplňují specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1, se odmítnou, náležitě označí a izolují.
2. Výrobce, který znovu zpracovává nebo upravuje odmítnuté šarže účinné látky, které nevyhovují specifikacím, nebo z nich získává suroviny a rozpouštědla pro opětovné využití ve výrobním procesu, musí dodržovat postupy stanovené podle čl. 7 odst. 1 a provádět vhodné kontroly, aby bylo zajištěno, že:
a)
opětovně zpracovaná nebo upravená účinná látka vyhovuje specifikacím jakosti stanovenými podle čl. 12 odst. 1;
b)
zpětně získané suroviny a rozpouštědla jsou vhodné pro jejich zamýšlené použití ve výrobním procesu.
3. Vrácené účinné látky musí být náležitě označeny a izolovány.
Článek 16
Stížnosti a stahování z oběhu
1. Výrobce zaznamená a prošetří veškeré stížnosti týkající se jakosti.
2. Výrobce zavede postupy pro stahování účinných látek z trhu.
3. V případě, že účinná látka stažená z oběhu představuje vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, informuje výrobce neprodleně příslušné orgány.
Článek 17
Smluvní výroba
1. Jakákoli výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, kterou jménem výrobce účinné látky provádí jiná strana („smluvní výrobce“), musí být předmětem písemné smlouvy.
Ve smlouvě musí být jasně vymezena odpovědnost smluvního výrobce, pokud jde o správnou výrobní praxi.
2. Výrobce účinné látky kontroluje, že jsou operace, které provádí smluvní výrobce, v souladu se správnou výrobní praxí.
3. Výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, jíž byl pověřen smluvní výrobce, nesmí být zadána třetí straně bez písemného souhlasu výrobce účinné látky.
Článek 18
Přebalování
Pokud výrobce účinnou látku přebaluje do obalu, jenž se liší od původního obalu co do objemu nebo materiálu nebo propustnosti světla, musí provést studie stability účinné látky a na základě těchto studií stanovit datum skončení její použitelnosti či datum jejího přezkoušení.
Článek 19
Vstup v platnost
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Použije se od 25. května 2015.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 28. května 2014.
KOMISJONI DELEGEERITUD MÄÄRUS (EL) nr 1252/2014,
28. mai 2014,
millega täiendatakse Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiivi 2001/83/EÜ seoses inimtervishoius kasutatavate ravimite toimeainete head tootmistava käsitlevate põhimõtete ja suunistega
(EMPs kohaldatav tekst)
EUROOPA KOMISJON,
võttes arvesse Euroopa Liidu toimimise lepingut,
võttes arvesse Euroopa Parlamendi ja nõukogu 6. novembri 2001. aasta direktiivi 2001/83/EÜ inimtervishoius kasutatavate ravimite ühenduse eeskirjade kohta, (1) eriti selle artikli 47 kolmandat lõiku,
ning arvestades järgmist:
(1)
Kõik liidus toodetavad toimeained, sealhulgas ekspordiks ettenähtud toimeained, tuleks toota kooskõlas toimeainete head tootmistava käsitlevate põhimõtete ja suunistega, mis on praegu esitatud komisjoni avaldatud tehnilistes suunistes toimeainete tootmise kohta. Toimeainete head tootmistava käsitlevad põhimõtted ja suunised on vaja kehtestada õiguslikult siduvas aktis.
(2)
Harmoneeritud standardite üleilmse kasutamise edendamiseks tuleks toimeainete head tootmistava käsitlevad põhimõtted ja suunised sätestada kooskõlas inimtervishoius kasutatavate ravimite registreerimise tehniliste nõuete ühtlustamise rahvusvahelisel konverentsil kehtestatud suunistega.
(3)
Head tootmistava käsitlevad põhimõtted ja suunised tuleks kehtestada kõikide selliste küsimuste, toimingute ja protsesside kohta, millest toimeaine kvaliteet peamiselt sõltub; need on näiteks kvaliteedijuhtimine, töötajad, valdused ja seadmed, dokumendid, materjalijuhtimine, tootmine, tootmisaegne kvaliteedikontroll, pakkimine, märgistamine, laboratoorne kontroll, tagastamine, kaebused ja toote tagasinõudmine, allhanked ja ümberpakkimine. Selleks et tagada kõnealuste põhimõtete ja suuniste järgimine, peaks toimeainete tootja kehtestama tõhusa toimeainete kvaliteedi juhtimise süsteemi ja seda rakendama.
(4)
Töötajad, kes tegutsevad ebahügieenilistes tingimustes, kannavad ebasobivaid riideid või teevad tootmisruumides toiminguid, mis võivad olla saastavad, võivad kahjustada toimeaine kvaliteeti. See tuleks ära hoida selliste sanitaar- ja tervishoiutavade järgimisega, mis on sobivad teostatavate tootmistoimingute jaoks. Need tavad tuleks ette näha toimeaine tootja poolt kehtestatud kvaliteedi juhtimise süsteemiga.
(5)
Selleks et tagada toimeaine nõuetekohane kvaliteet, on vaja minimeerida võimalik saastamis- ja ristsaastamisoht ning nõuda, et kasutataks sel eesmärgil ehitatud tootmishooneid, väljatöötatud tootmisprotsesse ja pakendeid ning rakendataks asjakohast saastamiskontrolli.
(6)
Eriti oluline on hoida ära ristsaastamine inimeste tervisele kahjulike toimeainete tootmise ajal. Muude toodete saastumine tugeva sensibiliseeriva toimega toimeainetega võib endast kujutada tõsist ohtu inimeste tervisele, sest nende ainetega kokkupuutumine põhjustab tihti ülitundlikkust ja allergilisi reaktsioone. Seepärast tuleb selliseid toimeaineid lubada toota ainult eraldi tootmisruumides. Eraldi tootmisruume võib vaja olla ka selliste toimeainete tootmise puhul, mis oma toimetugevuse, nakkusohtlikkuse või mürgisuse tõttu võivad kahjustada inimeste tervist. Tootja peaks selliste toimeainete puhul hindama ohtu inimeste tervisele ja vajadust eraldi tootmisruumide järele.
(7)
Selleks, et hõlbustada võimalike kvaliteediprobleemide avastamist, kindlaks tegemist ja lahendamist ning selleks, et kontrollida hea tootmistava järgimist, peaks tootja kirjalikult ja täpselt registreerima kõik tema poolt tehtavad toimingud, mis on seotud toimeainete tootmisega, sealhulgas nendest toimingutest kõrvalekaldumine.
(8)
Selleks, et ravimid vastaksid asjakohastele kvaliteedi-, ohutus- ja tõhususnormidele ja et kaitsta inimeste tervist, peaks toimeaine tootja teatama seda toimeainet kasutavatele ravimitootjatele viivitamata kõigist muudatustest, mis võivad mõjutada toimeaine kvaliteeti.
(9)
On vaja kehtestada asjakohased menetlused, mille kohaselt registreerida ja uurida kvaliteediga seotud kaebusi ja nõuda tooted tagasi, et kvaliteediprobleemid kiiresti lahendada ja kõrvaldada turult toimeained, mis ei vasta kvaliteedinormidele või kujutavad endast tõsist ohtu inimeste tervisele.
(10)
Kui toimeaine tootja volitab muule isikule mis tahes tootmistoimingu tegemise, on oluline kirjalikult fikseerida selle isiku kohustused seoses hea tootmistava järgimisega ja kvaliteedimeetmetega.
(11)
Hea tootmistava kohaldamine ümberpakkimise ja ümbermärgistamise puhul on vajalik selleks, et hoida ära toimeaine vale märgistus või toimeaine saastumine toimingu ajal,
ON VASTU VÕTNUD KÄESOLEVA MÄÄRUSE:
Artikkel 1
Reguleerimisala
Käesolevas määruses sätestatakse inimtervishoius kasutatavate ravimite toimeainete, sealhulgas ekspordiks ettenähtud toimeainete head tootmistava käsitlevad põhimõtted ja suunised.
Artikkel 2
Mõisted
Käesolevas määruses kasutatakse järgmisi mõisteid:
1) „tootmine”- mis tahes täielik või osaline materjalide vastuvõtmise, tootmis-, pakkimis-, ümberpakkimis-, märgistamis-, ümbermärgistamis-, kvaliteedikontrolli- või levitamistoiming ning nende toimingutega seotud kontroll;
2) „toimeaine lähtematerjal”- kõik ained, millest toodetakse või eraldatakse toimeainet;
3) „toimeaine vahematerjal”- aine, mis saadakse toimeaine tootmise ajal ja mis on ette nähtud edasiseks töötlemiseks;
4) „tooraine”- mis tahes aine, reaktiiv või lahusti, mida kasutatakse toimeaine tootmises ja millest toimeainet otseselt ei toodeta ega eraldata.
Artikkel 3
Kvaliteedijuhtimine
1. Toimeainete tootjad (edaspidi „tootjad”) kehtestavad tõhusa süsteemi toimeainete kvaliteedi juhtimiseks tootjate tootmistoimingute ajal, dokumenteerivad ja rakendavad seda (edaspidi „tootmisprotsess”). Süsteemiga tuleb ette näha juhtkonna ja tootmistöötajate aktiivne osalemine.
Süsteemiga tuleb tagada, et toimeained vastavad artikli 12 lõike 1 kohaselt kehtestatud kvaliteedi- ja puhtusnõuetele.
Süsteem peab sisaldama kvaliteediriski juhtimist.
2. Tootja määrab kvaliteediüksuse, mis on sõltumatu tootmisüksusest ja vastutab kvaliteedi tagamise ja -kontrolli eest.
3. Tootja teeb korrapäraselt siseauditeid ja tulemuste põhjal järelkontrolli.
Artikkel 4
Töötajad
1. Tootja tagab, et toimeainete tootmiseks ja nende tootmise järelevalve tegemiseks on piisaval arvul töötajatel hariduse, koolituste või kogemuste põhjal omandatud vajalik kvalifikatsioon.
2. Töötajad järgivad tootmisruumides häid sanitaar- ja hügieenitavasid. Töötajad ei lähe tootmisruumidesse, kui:
a)
neil on nakkushaigus või katmata nahapinnal lahtised haavad või muud nahahaigused, mis võivad kahjustada toimeainete kvaliteeti ja puhtust;
b)
nende riietel on nähtav mustus või need ei kaitse toimeainet piisavalt töötaja tõttu tekkiva võimaliku saastumise eest või töötaja riietus ei kaitse neid piisavalt selliste toimeainete eest, mis võivad olla inimeste tervisele kahjulikud;
c)
nad on tootmisruumidesse sisenemise hetkel tegemas midagi, mis võib tekitada toimeaine saastumise või kahjustada muul viisil selle kvaliteeti.
Artikkel 5
Hooned ja rajatised
1. Toimeainete tootmiseks kasutatavad hooned ja rajatised peavad asuma sellises asukohas ning olema projekteeritud ja ehitatud nii, et need sobivad ette nähtud toimingute jaoks ja et nende puhastamine ja haldamine oleks lihtsam arvestades seda, millise tootmisliigi ja -etapi jaoks hooneid ja rajatisi kasutatakse.
Rajatised ja materjalide ning töötajate liikumine nende vahel peab olema selline, et oleks tagatud eri ainete ja materjalide eraldi hoidmine ja et need üksteist ei saastaks.
2. Hooneid tuleb hoida nõuetekohaselt hooldatuna, remondituna ja puhtana.
3. Tugeva sensibiliseeriva toimega toimeaineid tuleb toota eraldi tootmisruumides.
Tootmistoimingute tegemisel hindab tootja, kas muude toimeinete jaoks, millel on nende toimetugevuse, nakkusohtlikkuse või mürgisuse tõttu võimalik kahjulik mõju inimeste tervisele, vaja eraldi tootmisruume. Nendest toimeainetest inimeste tervisele tuleneva ohu hindamiseks tuleb arvesse võtta nende toimetugevust, mürgisust, nakkusohtlikust ja kohaldatavaid riski minimeerimise meetmeid. Hindamine tuleb dokumenteerida kirjalikult.
Kui hinnangu kohaselt on toimeaine inimeste tervisele kahjulik, tuleb seda toota eraldi tootmisruumides.
Artikkel 6
Seadmed
1. Toimeainete tootmiseks kasutatavad seadmed peavad olema nende kavandatava kasutusala, puhastamise, hooldamise ja vajaduse korral saneerimise jaoks nõuetekohaselt konstrueeritud, asjakohase suuruse ja asukohaga.
Seadmed tuleb konstrueerida ja neid tuleb käitada nii, et toorainete, toimeainete lähte- ja vahematerjalide või toimeainetega kokkupuutuvad pinnad ei muuda tooraine, toimeainete lähte- ja vahematerjalide või toimeainete kvaliteeti sel määral, et nad ei vasta enam artikli 12 lõike 1 kohaselt kehtestatud nõuetele.
2. Tootja koostab kirjalikud juhised seadmete puhastamise kohta ja selle kohta, kuidas kontrollida nende puhastamisjärgset tootmisprotsessis kasutamise kõlblikkust.
3. Kontrolli-, kaalumis-, mõõtmis-, kontrolli- ja katseseadmed, mis on peamise tähtsusega toimeaine kvaliteedi tagamisel, tuleb kalibreerida kooskõlas kirjalike juhiste ja kindlaks määratud kavaga.
Artikkel 7
Dokumenteerimine ja registrid
1. Tootja kehtestab tootmisprotsessi dokumenteerimissüsteemi ja kirjalikud juhised ning haldab neid.
Kõik tootmisprotsessiga seotud dokumendid tuleb koostada, neid tuleb kontrollida, need tuleb heaks kiita ja neid tuleb levitada kooskõlas kirjalike juhistega.
Tootja peab registrit vähemalt järgmiste tootmisprotsessi üksikasjade kohta:
1)
seadmete puhastamine ja kasutamine;
2)
toorainete, toimeainete lähte- ja vahematerjalide päritolu;
3)
toorainete, toimeainete lähte- ja vahematerjalide kontroll;
4)
toorainete, toimeainete lähte- ja vahematerjalide kasutamine;
5)
toimeainete ja pakkimismaterjalide märgistamine;
6)
põhitootmisjuhised;
7)
partiide tootmine ja kontroll;
8)
laboratoorne kontroll.
Tootmisprotsessiga seotud dokumentide väljaandmist, kontrollimist, asendamist ja tühistamist tuleb kontrollida ja nende kontrollimise, asendamise ja tühistamise kohta tuleb pidada registrit.
2. Kõik tootmisprotsessi ajal tehtud kvaliteediga seotud toimingud tuleb registreerida nende tegemise ajal. Kõik artikli 7 lõikes 1 osutatud kirjalikest juhistest kõrvalekaldumised tuleb dokumenteerida ja neid tuleb põhjendada. Kõiki kõrvalekaldumisi, mis mõjutavad toimeaine kvaliteeti või takistavad toimeainel vastamast artikli 12 lõikes 1 osutatud nõuetele, tuleb uurida ning uurimine ja selle tulemused tuleb dokumenteerida.
3. Pärast tootmisprotsessi lõpetamist ja kontrolli tegemist säilitab tootja tootmis- ja kontrolliandmeid vähemalt ühe aasta pärast kehtivusaja lõppemist. Sellise toimeaine puhul, mille suhtes on kehtestatud uuesti kontrollimise kuupäev, säilitab tootja andmeid vähemalt kolm aastat pärast seda, kui kogu partii on turule lastud.
Artikkel 8
Materjalihaldus
1. Tootjad kehtestavad sissetuleva materjali kvaliteedi tagamiseks kirjalikud suunised, mis käsitlevad järgmist:
1)
vastuvõtmine;
2)
identifitseerimine;
3)
karantiin;
4)
ladustamine;
5)
käitlemine;
6)
proovide võtmine;
7)
analüüsimine;
8)
heakskiitmine;
9)
tagasilükkamine.
2. Tootja kehtestab kriitilise tähtsusega materjali tarnijate hindamise süsteemi.
Artikkel 9
Tootmise kontroll ja tootmisaegne kontroll
1. Tootmist tuleb kontrollida, et tootmisprotsessi jälgida ja kohandada või kontrollida, kas toimeaine vastab artikli 12 lõike 1 kohastele kvaliteedi- ja puhtusnõuetele. Tootmistoiminguid, millest peamiselt sõltub, kas toimeaine vastab artikli 12 lõikes 1 osutatud kvaliteedinõuetele, tuleb teha pädevate töötajate visuaalse järelevalve all või nende suhtes tuleb kohaldada samaväärset kontrollitoimingut.
2. Toorainet ja toimeaine lähtematerjali tuleb kaaluda ja mõõta täpselt ja kahjustamata nende kasutamiskõlblikkust.
3. Tootmistoimingud, sealhulgas toimeainete vahematerjalide või toimeainete puhastamisjärgsed toimingud, tuleb teha nii, et hoitakse ära tooraine, toimeaine lähte- ja vahematerjali ning toimeaine saastumine muude materjalidega.
Artikkel 10
Pakendid ja märgistamine
1. Pakend peab pakkuma piisavat kaitset toimeaine kvaliteedi halvenemise või saastumise eest alates toimeaine pakkimisest kuni selle kasutamiseni ravimi tootmises.
2. Kontrollida tuleb toimeaine pakendil olevate märgistuste säilitamist, trükkimist ja kasutamist. Märgistus peab sisaldama toimeaine kvaliteedis veendumiseks vajalikku teavet.
Artikkel 11
Turuleviimine
Toimeaine võib turule viia ainult pärast seda, kui kvaliteediüksus on selle müüki lubanud.
Artikkel 12
Laboratoorne kontroll
1. Tootja kehtestab tema poolt toodetavate toimeainete ning nende tootmisprotsessis kasutatavate toorainete ning toimeaine lähte- ja vahematerjalide kvaliteedi- ja puhtusnõuded.
2. Lõikes 1 osutatud nõuete järgimise kontrollimiseks tuleb teha laboratoorseid uuringuid.
Tootja annab analüüsisertifikaadi iga toimeaine partii kohta, kui seda taotlevad:
a)
liikmesriikide pädevad asutused;
b)
toimeainete tootjad, kellele toimeaine tarnitakse otse või vahendajate kaudu edasise töötlemise, pakkimise, ümberpakkimise, märgistamise või ümbermärgistamise jaoks;
c)
toimeainete levitajad ja vahendajad;
d)
toimeainete tootjad, kellele toimeaine tarnitakse otse või vahendajate kaudu.
3. Tootja jälgib toimeaine stabiilsust stabiilsusuuringute abil. Toimeaine kehtivusaja lõppkuupäev või uuesti kontrollimise tähtaeg tuleb kehtestada stabiilsusuuringutest saadud andmete hindamise alusel. Toimeaine nõuetekohaselt identifitseeritud proove tuleb hoida kooskõlas proovivõtukavaga, mis on kehtestatud toimeaine säilivusaja alusel.
Artikkel 13
Valideerimine
Tootja kehtestab selliste protsesside ja toimingute valideerimisstrateegia, millest peamiselt sõltub, kas toimeaine vastab artikli 12 lõike 1 kohaselt kehtestatud kvaliteedi- ja puhtusnõuetele, ja rakendab kõnealust strateegiat.
Artikkel 14
Muutuste kontroll
1. Tootja hindab kõikide selliste tootmisprotsessi muudatuste võimalikku mõju toimeaine kvaliteedile, mis võivad mõjutada toimeaine tootmist ja kontrolli enne muudatuste tegemist.
2. Tootmisprotsessi muudatusi, mis kahjustavad toimeaine kvaliteeti, ei tehta.
3. Toimeaine tootja teatab viivitamata ravimitootjatele, kellele ta toimeainet tarnib, kõikidest tootmisprotsessi muudatustest, millel võib olla mõju toimeaine kvaliteedile.
Artikkel 15
Tagasilükkamine ja tagastamine
1. Toimeaine ja toimeaine vahematerjalide partiid, mis ei vasta artikli 12 lõike 1 kohaselt kehtestatud nõuetele, lükatakse tagasi, märgistatakse kui tagasilükatud partiid ja pannakse karantiini.
2. Tootja, kes töötleb või töötab ümber nõuetele mittevastavate toimeainete tagasilükatud partiisid või kogub tooraineid ja lahusteid tootmisprotsessis korduskasutamiseks, järgib artikli 7 lõike 1 kohaselt kehtestatud juhiseid ja teeb asjakohast kontrolli, tagamaks, et
a)
ümbertöödeldud või -töötatud toimeained vastavad artikli 12 lõike 1 kohaselt kehtestatud kvaliteedinõuetele;
b)
kogutud toorained ja lahustid sobivad nende jaoks tootmisprotsessis ette nähtud kasutusala jaoks.
3. Tagastatud toimeained tuleb identifitseerida tagastatavatena ja panna karantiini.
Artikkel 16
Kaebused ja toote tagasinõudmine
1. Tootja registreerib ja uurib kõiki kvaliteediga seotud kaebusi.
2. Tootja kehtestab menetlused toimeainete tagasinõudmiseks turult.
3. Kui tagasinõutud toimeaine kujutab endast tõsist ohtu inimeste tervisele, teatab tootja sellest viivitamata pädevatele asutustele.
Artikkel 17
Allhanke korras tootmine
1. Tootmistoimingu või sellega seotud toimingu kohta, mida teeb muu isik toimeaine tootja nimel (edaspidi „allhankija”) tuleb sõlmida kirjalik leping.
Lepingus tuleb selgelt määratleda allhankija kohustused seoses hea tootmistavaga.
2. Toimeaine tootja kontrollib, kas allhankija tehtavad toimingud vastavad heale tootmistavale.
3. Tootmistoimingut või sellega seotud toimingut, mida teeb allhankija, ei saa teha alltöövõtu korras kolmas isik, välja arvatud juhul, kui toimeaine tootja on selleks andnud kirjaliku nõusoleku.
Artikkel 18
Ümberpakkimine
Kui tootja pakib toimeaine ümber pakendisse, mis erineb originaalpakendist selle mahu, materjali või läbipaistvuse poolest, teeb tootja toimeaine stabiilsusuuringud ja määrab nende uuringute põhjal säilivuse lõppkuupäeva või uuesti kontrollimise tähtaja.
Artikkel 19
Jõustumine
Käesolev määrus jõustub kahekümnendal päeval pärast selle avaldamist Euroopa Liidu Teatajas.
Seda kohaldatakse alates 25. maist 2015.
Käesolev määrus on tervikuna siduv ja vahetult kohaldatav kõikides liikmesriikides.
Brüssel, 28. mai 2014