NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 357/2014
ze dne 3. února 2014,
kterým se doplňuje směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES a nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004, pokud jde situace, kdy mohou být vyžadovány poregistrační studie účinnosti
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na článek 22b uvedené směrnice,
s ohledem na nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 ze dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky (2), a zejména na článek 10b uvedeného nařízení,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Rozhodnutí o registraci léčivých přípravků by se měla zakládat na objektivních kritériích jakosti, bezpečnosti a účinnosti dotčeného léčivého přípravku, která zajistí, aby byly na trh uváděny a pacientům podávány pouze vysoce kvalitní léčivé přípravky. V důsledku toho musí být nové léčivé přípravky před registrací podrobeny rozsáhlým studiím, včetně klinických zkoušek účinnosti.
(2)
Podle čl. 21a písm. f) směrnice 2001/83/ES a čl. 9 odst. 4 písm. cc) nařízení (ES) č. 726/2004 může být nezbytné ve zvláštních situacích doplnit údaje dostupné v době registrace dodatečnými informacemi o účinnosti léčivého přípravku s cílem vyřešit pochybnosti, které nemohly být odstraněny před udělením registrace. Navíc podle čl. 22a odst. 1 písm. b) směrnice 2001/83/ES a čl. 10a odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 726/2004 mohou poregistrační informace vyžadovat podstatnou revizi předchozích hodnocení účinnosti a další potvrzující údaje o účinnosti, zatímco registrace zůstává zachována. V obou případech mohou příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky a Komise (dále jen „příslušné orgány“) uložit držiteli rozhodnutí o registraci povinnost provést poregistrační studii účinnosti.
(3)
Povinnost provést poregistrační studii účinnosti by měla sloužit k řešení určitých vědecky podložených obav, které by mohly mít přímý vliv na zachování registrace. Neměla by se využívat jako záminka k předčasnému udělení registrace. Podle čl. 22a odst. 1 směrnice 2001/83/ES a čl. 10a odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004 by povinnost provést tuto studii měla být v každém jednotlivém případě odůvodněna s přihlédnutím k vlastnostem léčivého přípravku a k dostupným údajům. Studie by měla poskytnout příslušným orgánům a držiteli rozhodnutí o registraci informace nezbytné k tomu, aby bylo možné buď doplnit původní důkazy, nebo ověřit, zda by registrace měla být zachována v takové podobě, v jaké byla udělena, nebo zda by měla být změněna, pozastavena nebo zrušena na základě nových údajů vyplývajících ze studie.
(4)
Ustanovení článku 22b směrnice 2001/83/ES a článku 10b nařízení (ES) č. 726/2004 zmocňuje Komisi k určení situací, kdy mohou být vyžadovány poregistrační studie účinnosti. V zájmu transparentnosti a právní jistoty a s přihlédnutím k novým vědeckým poznatkům je vhodné vytvořit seznam zvláštních situací a okolností, které mohou přicházet v úvahu.
(5)
V různých terapeutických oblastech byly použity zástupné parametry, jako jsou biomarkery nebo smršťování nádoru v onkologii, jakožto nástroj pro určení účinnosti léčivých přípravků v průzkumných nebo potvrzujících klinických studiích. Na podporu posouzení založeného na uvedených parametrech může být důležité generovat další údaje o účinnosti v poregistrační fázi, aby se ověřil dopad intervence na klinický výsledek nebo na průběh onemocnění. Může být rovněž nezbytné ověřit, zda údaje o míře přežití v poregistrační fázi jsou celkově v rozporu s výsledkem zástupného parametru, nebo zda jej potvrzují.
(6)
Některé léčivé přípravky mohou být pravidelně používány v kombinaci s jinými léčivými přípravky. Očekává se sice, že žadatel o registraci pojedná o účincích takových kombinací v klinických studiích, ale často není povinné ani vhodné zkoumat před registrací vyčerpávajícím způsobem veškeré možné kombinace, na něž se registrace obecně vztahuje. Místo toho může být vědecké hodnocení založeno zčásti na extrapolaci již existujících údajů. V určitých případech může být důležité získat po registraci další klinické důkazy pro některé specifické kombinace, pokud by takové studie mohly objasnit nejistoty, které ještě nebyly rozptýleny. To platí zejména v případech, kdy se takové kombinace používají, nebo se předpokládá, že budou používány v každodenní lékařské praxi.
(7)
U pilotních klinických studií provedených před udělením registrace může být obtížné pokrýt dostatečně reprezentativním způsobem všechny různé dílčí populace, kterým je léčivý přípravek podáván. Tím se nutně nevylučuje celkově pozitivní poměr prospěchu a rizika v době registrace. Avšak u některých konkrétních dílčích populací, u nichž vznikla nejistota ohledně prospěchu, může být nutné důkazy o účinnosti více podložit, a sice specificky zaměřenými klinickými studiemi v poregistrační fázi.
(8)
Za běžných okolností neexistuje žádný závazný požadavek na dlouhodobé sledování účinnosti léčivých přípravků jako součást poregistračního dozoru, a to ani u léčivých přípravků registrovaných pro chronická onemocnění. V mnoha případech ztrácí léčivý přípravek v průběhu času svou účinnost, což vyžaduje novou definici léčby. To však nemusí nutně ohrozit poměr prospěchu a rizika léčivého přípravku a hodnocení příznivého účinku, který se projevoval až do uvedeného okamžiku. Ve výjimečných případech by se měly poregistrační studie vyžadovat tehdy, kdy by potenciální ztráta účinnosti v dlouhodobém horizontu mohla zpochybnit zachování poměru prospěchu a rizika intervence. To by se mohlo týkat inovativních způsobů léčby, u nichž se předpokládá, že intervence změní průběh onemocnění.
(9)
Ve výjimečných situacích by studie mohly být vyžadovány v každodenní lékařské praxi, pokud existují jasné důkazy, že prospěch léčivého přípravku prokázaný v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích je výrazně ovlivněn reálnými podmínkami použití, nebo v případě, že konkrétní vědecky podloženou obavu lze nejlépe prozkoumat prostřednictvím přístupu k údajům shromažďovaným v každodenní lékařské praxi. Kromě toho nelze vždy provést ochranné studie účinnosti očkovacích látek. Případně by bylo možné použít odhady účinnosti z výhledových studií provedených během očkovacích kampaní po registraci, aby byly získány další poznatky o schopnosti očkovací látky propůjčovat ochranu v krátkodobém nebo dlouhodobém horizontu.
(10)
Během životního cyklu registrovaného léčivého přípravku může nastat významná změna v úrovni péče s ohledem na diagnózu, léčbu nebo prevenci nemoci, což vede k nutnosti znovu zahájit diskusi o stanoveném poměru prospěchu a rizika daného léčivého přípravku. Evropský soudní dvůr rozhodl, že změna konsensu mezi lékaři ohledně vhodných kritérií posouzení léčebné účinnosti léčivého přípravku může představovat konkrétní a objektivní faktory, které mohou sloužit jako základ pro negativní hodnocení prospěchu a rizika daného přípravku (3). Proto může vyvstat potřeba poskytnout nové důkazy o účinnosti léčivého přípravku, aby zůstalo zachováno příznivé hodnocení prospěchu a rizika. Obdobně platí, že pokud lepší poznatky o onemocnění nebo o farmakologii léčivého přípravku zpochybní kritéria, která byla použita ke stanovení účinnosti léčivého přípravku v době udělení registrace, mohou být zváženy dodatečné studie.
(11)
Aby bylo možné získat spolehlivé údaje, musí být poregistrační studie účinnosti koncipována tak, aby mohla zodpovědět vědecké otázky, které má studie objasnit.
(12)
Příslušné orgány mohou uložit povinnost zajistit nebo potvrdit účinnost humánního léčivého přípravku v souvislosti s podmínečnou registrací a/nebo registrací, která byla udělena s výhradou výjimečných okolností, nebo v důsledku postupu zahájeného podle článků 31 a 107i směrnice 2001/83/ES nebo podle článku 20 nařízení (ES) č. 726/2004. Kromě toho mohou být držitelé rozhodnutí o registraci pro léčivý přípravek pro moderní terapii nebo pro léčivý přípravek pro pediatrické použití nuceni zajistit soulad s některými opatřeními k zajištění sledování účinnosti. V důsledku toho je nezbytné provést poregistrační studii účinnosti. Potřebnost takové studie by se měla posuzovat v souvislosti s uvedenými postupy a nezávisle na zvláštních situacích a okolnostech uvedených v tomto nařízení,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
1. Příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky nebo Komise mohou vyžadovat, aby držitel rozhodnutí o registraci provedl poregistrační studii účinnosti v souladu s čl. 21a písm. f) a čl. 22a odst. 1 písm. b) směrnice 2001/83/ES a čl. 9 odst. 4 písm. cc) a čl. 10a odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 726/2004:
a)
pokud byly zjištěny pochybnosti týkající se některých aspektů účinnosti léčivého přípravku a lze je odstranit pouze po uvedení tohoto léčivého přípravku na trh;
b)
pokud poznatky o určité chorobě, klinické metodologii nebo použití léčivého přípravku v reálných podmínkách naznačují, že může být třeba podstatně revidovat předchozí hodnocení účinnosti.
2. Příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky nebo Komise použijí ustanovení odstavce 1 pouze tehdy, pokud nastane jeden nebo několik z těchto případů:
a)
počáteční posouzení účinnosti, které je založeno na zástupných parametrech, vyžaduje ověření dopadu intervence na klinický výsledek nebo průběh nemoci nebo potvrzení předchozích předpokladů o účinnosti;
b)
v případě léčivých přípravků, které se používají v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je zapotřebí dalších údajů o účinnosti, aby se vyjasnily nejistoty, které nebyly vyřešeny v době, kdy byl léčivý přípravek registrován;
c)
existují nejistoty ohledně účinnosti léčivého přípravku u určitých dílčích populací, které nemohly být odstraněny před registrací a vyžadují další klinické důkazy;
d)
potenciální ztráta účinnosti v dlouhodobém horizontu vzbuzuje obavy, pokud jde o zachování pozitivního poměru prospěchu a rizika léčivého přípravku;
e)
prospěch léčivého přípravku prokázaný v klinických studiích je značně ovlivněn používáním léčivého přípravku v reálných podmínkách nebo, v případě očkovacích látek, nebylo možné provést ochranné studie účinnosti;
f)
změnily se poznatky o úrovni péče v případě onemocnění nebo farmakologie léčivého přípravku, která vyžaduje dodatečné důkazy o jeho účinnosti;
g)
objevily se nové konkrétní a objektivní vědecké faktory, které mohou představovat základ pro zjištění, že předchozí hodnocení účinnosti může být třeba podstatně revidovat.
3. Situacemi uvedenými v odstavcích 1 a 2 není dotčeno uložení povinnosti držiteli rozhodnutí o registraci provést poregistrační studii účinnosti v souvislosti s jakoukoli z těchto situací:
a)
podmínečná registrace udělená v souladu s čl. 14 odst. 7 nařízení (ES) č. 726/2004;
b)
registrace udělená za výjimečných okolností a s výhradou splnění určitých podmínek v souladu s čl. 14 odst. 8 nařízení (ES) č. 726/2004 nebo článkem 22 směrnice 2001/83/ES;
c)
registrace udělená pro léčivý přípravek pro moderní terapii podle článku 14 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007 (4);
d)
pediatrické použití léčivého přípravku podle čl. 34 odst. 2 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 (5);
e)
postup zahájený v souladu s články 31 nebo 107i směrnice 2001/83/ES nebo s článkem 20 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 2
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 3. února 2014.
KOMISJONI DELEGEERITUD MÄÄRUS (EL) nr 357/2014,
3. veebruar 2014,
millega täiendatakse Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiivi 2001/83/EÜ ja Euroopa Parlamendi ja nõukogu määrust (EÜ) nr 726/2004 seoses olukordadega, mille korral võib nõuda müügiloa saamise järgseid tõhususuuringuid
(EMPs kohaldatav tekst)
EUROOPA KOMISJON,
võttes arvesse Euroopa Liidu toimimise lepingut,
võttes arvesse Euroopa Parlamendi ja nõukogu 6. novembri 2001. aasta direktiivi 2001/83/EÜ inimtervishoius kasutatavaid ravimeid käsitlevate ühenduse eeskirjade kohta, (1) eriti selle artiklit 22b,
võttes arvesse Euroopa Parlamendi ja nõukogu 31. märtsi 2004. aasta määrust (EÜ) nr 726/2004, milles sätestatakse ühenduse kord inim- ja veterinaarravimite lubade andmise ja järelevalve kohta ning millega asutatakse Euroopa Ravimiamet, (2) eriti selle artiklit 10b,
ning arvestades järgmist:
(1)
Ravimitele müügilubade andmise otsused tuleks teha asjaomase ravimi objektiivsete kvaliteedi-, ohutus- ja tõhususkriteeriumide alusel tagamaks, et turule lastakse ja patsientidele antakse ainult kvaliteetseid ravimeid. Seepärast peavad uued ravimid enne nende jaoks loa andmist läbima põhjalikud uuringud, sealhulgas kliinilise tõhususe uuringud.
(2)
Direktiivi 2001/83/EÜ artikli 21a punkti f ja määruse (EÜ) nr 726/2004 artikli 9 lõike 4 punkti cc kohaselt võib olla teatavatel juhtudel vaja täiendada andmeid, mis olid kättesaadavad loa andmise ajal, ravimi tõhusust käsitleva lisateabega, et lahendada probleemid, mida ei saanud lahendada enne müügiloa andmist. Peale selle võib direktiivi 2001/83/EÜ artikli 22a lõike 1 punkti b ja määruse (EÜ) nr 726/2004 artikli 10a lõike 1 punkti b kohaselt olla müügiloa saamise järgse teabe alusel vaja põhjalikult läbi vaadata varasemad tõhususe hindamised ja nõuda tõhususe kohta täiendavaid ja kinnitavaid andmeid, samal ajal kui müügiluba säilitatakse. Mõlemas olukorras võivad riiklik pädev asutus, Euroopa Ravimiamet ja komisjon (edaspidi „pädevad asutused”) nõuda müügiloa omanikult müügiloa saamise järgsete tõhususuuringute tegemist.
(3)
Müügiloa saamise järgsete tõhususuuringute tegemise kohustus peaks põhinema teatavatel nõuetekohaselt põhjendatud teaduslikel seisukohtadel, millel võib olla otsene mõju müügiloa säilitamisele. Seda ei tohiks kasutada põhjendusena müügiloa enneaegsele andmisele. Direktiivi 2001/83/EÜ artikli 22a lõike 1 ja määruse (EÜ) nr 726/2004 artikli 10a lõike 1 kohaselt tuleb kõnealuse uuringu tegemise kohustust põhjendada juhtumipõhiselt, võttes arvesse ravimi omadusi ja kättesaadavaid andmeid. Uuring peab pädevatele asutustele ja müügiloa omanikule andma vajaliku teabe kas esialgsete tõendite täiendamiseks või selleks, et kontrollida, kas müügiluba tuleks uuringust saadud uute andmete alusel sellisena säilitada või peatada selle kehtivus või tuleks seda muuta või see tagasi võtta.
(4)
Direktiivi 2001/83/EÜ artikli 22b ja määruse (EÜ) nr 726/2004 artikli 10b alusel on komisjonil õigus määrata kindlaks olukorrad, mille korral võib nõuda müügiloa saamise järgseid tõhususuuringuid. Läbipaistvuse ja õiguskindluse huvides ja võttes arvesse teaduslike teadmiste arengut, on asjakohane koostada loetelu konkreetsetest olukordadest ja asjaoludest, mida tuleks arvesse võtta.
(5)
Mitmes ravivaldkonnas on kasutatud surrogaattulemusnäitajaid, nagu biomarkerid või kasvaja kahanemine onkoloogias, et määratleda ettevalmistavate või kinnitavate kliiniliste uuringutega ravimi tõhusus. Kõnealustel tulemusnäitajatel põhinevate hinnangute põhjendamiseks võib olla müügiloa saamise järgses etapis vaja tõhususe kohta täiendavaid andmeid, et kontrollida sekkumise mõju kliinilistele tulemustele või haiguse kulule. Peale selle võib olla vaja kontrollida, kas üldised ellujäämusandmed on müügiloa saamise järgses etapis vastuolus surrogaattulemusnäitajatega või kinnitavad neid.
(6)
Teatavaid ravimeid võib regulaarselt kasutada koos teiste ravimitega. Kuigi müügiloa taotleja peaks käsitlema selliste kombinatsioonide mõju kliinilistes uuringutes, ei ole tavapäraselt nõutav ega asjakohane enne müügiloa andmist põhjalikult uurida kõiki selliseid võimalikke kombinatsioone, mida müügiluba üldiselt hõlmab. Selle asemel võib teaduslik hinnang põhineda olemasolevate andmete ekstrapoleerimisel. Teatavatel juhtudel võib müügiloa saamise järgses etapis olla vaja kliinilisi lisatõendeid teatavate kombinatsioonide kohta, kui tänu sellistele tõenditele saaks kõrvaldada kahtlused, mida ei ole veel käsitletud. Seda eelkõige juhul, kui kõnealuseid kombinatsioone kasutatakse või tõenäoliselt kasutatakse igapäevases meditsiinipraktikas.
(7)
Enne müügiloa andmist tehtavates kliinilistes põhiuuringutes võib olla keeruline käsitleda usaldusväärset kogumit kõikidest eri alamrühmadest, kellele ravimit antakse. See ei välista siiski tingimata võimalust, et ravimi kasu ja riski vaheline tasakaal on müügiloa andmise ajal positiivne. Teatavate alamrühmade kohta, mille puhul ei ole kasulikkus kindel, võib tõhususe kohta olla müügiloa saamise järgses etapis vaja konkreetsel eesmärgil tehtavate kliiniliste uuringutega saada täiendavaid tõendeid.
(8)
Tavapärases olukorras ei ole kohustust müügiloa saamise järgse järelevalve raames ravimi tõhusust pikaajaliselt jälgida, isegi juhul, kui on tegemist krooniliste haiguste raviks lubatud ravimitega. Mitmel juhul kahaneb ravimi mõju aja jooksul ja ravi on vaja muuta. See ei kahjusta siiski tingimata ravimi kasu ja riski vahelist tasakaalu ega seni ravimi kasulikkusele antud hinnangut. Erakorralistel juhtudel tuleks müügiloa saamise järgsed uuringud teha sellises olukorras, kus tõhususe puudumine võib pikaajalises perspektiivis tekitada kahtlusi seoses sellega, kas sekkumise kasu ja riski vaheline tasakaal püsib positiivne. See võib olla oluline seoses uuendusliku raviga, mille puhul peaks sekkumine muutma haiguse kulgu.
(9)
Erandkorras võib taotleda uuringuid igapäevase meditsiinipraktika kohta, kui on selgeid tõendeid, et tegelikud kasutustingimused mõjutavad märkimisväärselt ravimist saadavat kasu, mis on tõendatud pisteliste kontrollitud kliiniliste uuringute käigus või kui konkreetseid teaduslikke seisukohti saab kõige paremini käsitleda igapäevases meditsiinipraktikas kogutud andmete alusel. Peale selle ei ole alati võimalik teha vaktsiini tõhususe uuringuid. Selliste prospektiivsete uuringute tulemusel tõhususe kohta esitatud prognoose, mis tehti müügiloa andmise järgselt vaktsineerimiskampaaniate ajal, võiks kasutada alternatiivse võimalusena selleks, et saada täiendavaid teadmisi vaktsiini kaitsevõime kohta lühikeses või pikas perspektiivis.
(10)
Müügiloaga ravimi elutsükli jooksul võivad haiguse diagnoosimist ning selle ravimist või ennetamist käsitlevad nõuded oluliselt muutuda, mistõttu tuleb arutelu ravimi kasu ja riski vahel kindlaksmääratud tasakaalu üle võib olla uuesti algatada. Euroopa Kohus on teinud otsuse, milles märgitakse, et kui arstkond muudab üldist suhtumist asjakohastesse ravimi toime hindamise kriteeriumitesse, võib see olla konkreetne ja objektiivne asjaolu, mille alusel anda asjaomase ravimi kasu ja riski vahelisele tasakaalule negatiivne hinnang (3). Seetõttu võib olla vaja esitada ravimi tõhususe kohta uusi tõendeid, ei säilitada kasu ja riski vahelisele tasakaalule antud positiivset hinnangut. Kui haiguse või ravimi farmakoloogia kohta saadud uued teadmised seavad kahtluse alla müügiloa andmise ajal ravimi tõhususe hindamiseks kasutatud kriteeriumid, võib kaaluda täiendavate uuringute tegemist.
(11)
Et saada usaldusväärseid andmeid, on vaja tagada, et müügiloa saamise järgsed tõhususuuringud on sellised, et nendega saab vastata uuringu eesmärgiks seatud teaduslikule küsimusele.
(12)
Pädevad asutused võivad kehtestada kohustused inimtervishoius kasutatava ravimi tõhususe tagamiseks või kinnitamiseks seoses teatavatel kindlaksmääratud tingimustel antavate müügilubadega ja/või erandlikel asjaoludel antavate müügilubadega või kooskõlas direktiivi 2001/83/EÜ artikliga 31 või artikliga 107i või määruse (EÜ) nr 726/2004 artikliga 20 algatatud suunamismenetluse tulemusel antavate müügilubadega. Uudse ravimi või pediaatrias kasutatava ravimi müügiloa omanikel võib olla vaja võtta teatavaid meetmeid, et tagada tõhususe jälgimine. Seega on vaja teha müügiloa saamise järgne tõhususuuring. Sellise uuringu tegemise vajadust tuleks hinnata kõnealuste menetluste raames ja sõltumatult käesolevas määruses sätestatud konkreetsetest olukordadest ja asjaoludest,
ON VASTU VÕTNUD KÄESOLEVA MÄÄRUSE:
Artikkel 1
1. Riigi pädev asutus, Euroopa Ravimiamet või komisjon võivad nõuda müügiloa omanikult müügiloa saamise järgsete tõhususuuringute tegemist kooskõlas direktiivi 2001/83/EÜ artikli 21a punktiga f ja artikli 22a lõike 1 punktiga b ja määruse (EÜ) nr 726/2004 artikli 9 lõike 4 punktiga cc ja artikli 10a lõike 1 punktiga b,
a)
kui on ilmnenud probleemid seoses ravimi tõhususe teatavate aspektidega ja need saab lahendada alles pärast ravimi turulelaskmist,
b)
kui teadmised haiguse kohta või kliinilised meetodid või ravimi kasutamine tegelikes olukordades osutavad sellele, et varasemaid tõhususe hinnanguid tuleks märkimisväärselt muuta.
2. Riigi pädev asutus, Euroopa Ravimiamet või komisjon kohaldavad lõiget 1 ainult sel juhul, kui ilmnevad üks või mitu järgmistest asjaoludest:
a)
tegemist on surrogaattulemusnäitajatel põhineva esialgse tõhusushinnanguga, mis eeldab, et kontrollitakse sekkumise mõju kliinilistele tulemustele või haiguse kulule või kinnitatakse tõhususe kohta tehtud prognoosid,
b)
koos muude ravimitega tarvitatavate ravimite puhul on tõhususe kohta vaja põhjalikumaid andmeid seoses kahtlustega, mida ei käsitletud ravimile müügiloa andmise ajal,
c)
teatavate alamrühmade puhul ravimi tõhususe osas esinenud kahtlusi ei saanud enne müügiloa andmist käsitleda ja nende kohta on seepärast vaja täiendavaid kliinilisi tõendeid,
d)
tõhusus võib pikas perspektiivis väheneda, mille tõttu tekivad probleemid ravimi kasu ja riski vahelise positiivse tasakaalu säilitamisega,
e)
ravimi kasutamine tegelikes kasutustingimustes on oluliselt mõjutanud kliinilistes uuringutes kinnitust leidnud kasu või vaktsiinide puhul ei olnud võimalik teha kaitse tõhususe uuringuid,
f)
teadmised haiguse ravi kvaliteedi või ravimi farmakoloogia kohta on muutunud nii, et ravimi tõhususe kohta on vaja lisatõendeid,
g)
uued konkreetsed ja objektiivsed teaduslikud andmed annavad alust arvata, et varasemad tõhususe hinnangud tuleb põhjalikult läbi vaadata.
3. Lõigetes 1 ja 2 sätestatud olukorrad ei piira müügiloa omaniku kohustust teha müügiloa saamise järgne tõhususuuring, kui ilmneb üks järgmistest olukordadest:
a)
müügiluba on määruse (EÜ) nr 726/2004 artikli 14 lõike 7 kohaselt antud teatavatel kindlaksmääratud tingimustel;
b)
müügiluba on antud erandlikel asjaoludel ning seotud teatavate tingimustega kooskõlas määruse (EÜ) nr 726/2004 artikli 14 lõikega 8 või direktiivi 2001/83/EÜ artikliga 22,
c)
müügiluba on antud uudsele ravimile kooskõlas Euroopa Parlamendi ja nõukogu määruse (EÜ) nr 1394/2007 (4) artikliga 14,
d)
ravimit kasutatakse pediaatrias kooskõlas Euroopa Parlamendi ja nõukogu määruse (EÜ) nr 1901/2006 (5) artikli 34 lõikega 2,
e)
algatatud on suunamismenetlus kooskõlas direktiivi 2001/83/EÜ artikliga 31 või artikliga 107i või määruse (EÜ) nr 726/2004 artikliga 20.
Artikkel 2
Käesolev määrus jõustub kahekümnendal päeval pärast selle avaldamist Euroopa Liidu Teatajas.
Käesolev määrus on tervikuna siduv ja vahetult kohaldatav kõikides liikmesriikides.
Brüssel, 3. veebruar 2014