text:
CFC
Khách viếng thăm sẽ rất thiệt thòi đấy!!! Đăng nhập để chia sẻ...
Login để yêu thương... ^^
Conan Fan Club
CFC
::
Câu Lạc Bộ Thám tử
::
Thảo luận chung
::
Thảo luận về manga
Share
|
Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
Chuyển đến trang
:
1
,
2
,
3
Cặp đôi của bạn trong Conan
Shinichi-Ran
53%
[ 98 ]
Shinichi-Haibara
16%
[ 29 ]
Hattori-Kazuha
9%
[ 17 ]
Sato-Takagi
7%
[ 13 ]
Shiratori-Kobayashi
1%
[ 1 ]
Akai-Akemi
8%
[ 15 ]
Sonoko-Kyogoku
2%
[ 4 ]
Khác
4%
[ 7 ]
Tổng số bầu chọn : 184
Tác giả
Thông điệp
sherlock holmes
Tổng số bài gửi
:
1070
Birthday
:
21/06/1996
Age
:
20
Đến từ
:
Xứ sở sương mù,quê hương của Sherlock Holmes
Tiêu đề: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
7/10/2009, 17:33
Mình thì chọn cặp Akai-Akemi,một truyện tình đầy nước mắt nhưng cũng rất cao thượng,kết thúc trong bi kịch,nhưng cũng vì vậy mà để lại ấn tượng mạnh mẽ.Chuyện tình của hai người này chỉ thoáng qua trong truyện,thậm chí không rõ là Akai có yêu Akemi hay không,nhưng đây thật sự là chuyện tình mà mình thấy đẹp nhất truyện,dù ngắn ngủi.
Được sửa bởi sherlock holmes ngày 24/1/2010, 12:36; sửa lần 2.
tomato4u_kitty
Tổng số bài gửi
:
566
Birthday
:
15/01/1997
Age
:
20
Đến từ
:
Một nơi xa thật xa...
Tiêu đề: Re: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
7/10/2009, 17:41
mình thì thích cặp Sato_takagi nhất
khỏi nói
thích cái kiểu lấy tình yêu ra làm động lực thúc đẩy công việc của Sato và những lúc...bé cái nhầm của Takagi(hí hí
)
sau đó đến cặp Hattory-Kazuha(cặp này cãi nhau như chó với mèo ấy nhưnglại rất quan tâm đến nhau)
các cặp khác đều...xếp thứ 3 hén
The_Mad_Hatter
Tổng số bài gửi
:
799
Birthday
:
14/04/1998
Age
:
19
Đến từ
:
Yellow House near the Sapphire Ocean
Tiêu đề: Re: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
7/10/2009, 17:44
hehe
hatter cũng thích cặp sato-takagi
vì có những màn cực kì cảm động đến rơi nước mắt...
nhưng kết thúc thì lại cực kì buồn cười
giống cái đoạn cô sato bị thương ở tay đó..
rùi tưởng chuẩn bị hôn :h17:
ặc ặc ặc
Tochinato
Tổng số bài gửi
:
333
Birthday
:
26/06/1995
Age
:
21
Đến từ
:
http://sonbang.info
Tiêu đề: Re: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
7/10/2009, 17:45
ôi...thấy cặp đôi là lập tức xông vào ngay...
chọn mà không cần phải nghĩ......
Shin và Ran
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
còn lý do yêu thích thì vô số kể.....
thích ngay từ lần đầu đọc truyện...
tạm giải thích là 2 anh chị đẹp đôi, hiểu nhau..và quan trọng nhất là yêu thương lẫn nhau (cái này ai chả biết
)
mà tớ nghĩ mọi người thích cặp Shin-Hai hay Sato-Takagi thôi...
dù sao vẫn giữ nguyên chính kiến, yêu Shin-Ran nhất..
Vampire: K.I.P
Tổng số bài gửi
:
1131
Birthday
:
01/10/1994
Age
:
22
Đến từ
:
Vampireamanous
Tiêu đề: Re: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
8/10/2009, 17:21
Vamp thik cặp đôi bác già và cô Kisaki, cộng thêm cặp đôi bố mẹ Shin nữa.
Thật là, lúc đầu thấy mấy bác này ngộ hết biết,
, lớn rồi mà trong tình yêu vẫn như trẻ con ý, chẳng khác gì lũ trẻ cả. Nhưng càng về sau lại càng thấy thương thương bác già với cô Kisaki, vẫn còn yêu nhau mà tại sao còn làm bộ làm tịch không quan tâm tới nhau, rõ mệt,
.
DraNYC
Tổng số bài gửi
:
1962
Đến từ
:
Karakura Town :))
Tiêu đề: Re: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
8/10/2009, 17:31
Thích cặp Hat-Kaz. Phù, lần nào ở cùng nhau là cãi cọ (Đa số là vậy) nhưng hai người này quan tâm đến nhau lắm chứ, còn dám hi sinh cả mạng mình để bảo vệ cho người còn lại kia mà (nhưng nói vậy thì quả thực là mấy cặp kia chắc cũng thế!)
______________________________
BANG TRỊCH VÍA
a.k.a Bang HiHi
Online thường trực, phát bực thường xuyên
When you go
Would you have the guts to say
I don't love you
Like I loved you
Yesterday
*smirk smirk*
Khách vi
Khách viếng thăm
Tiêu đề: Re: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
22/1/2010, 17:32
thix hết tất cả các couple trong truyện,nhưng thix nhứt vẫn là mối tình của shin-ran
Ran luôn phải chờ đợi 1 người mà ko hề pik người đó luôn bên cạnh mình
Shin tuy ở bên cạnh Ran nhưng lại ko thể cho Ran pik mình là ai,nhìn Ran khóc mỗi khi nhớ mình thì lại càng đau lòng
Túm lại có thể nói đây là mối tình đẹp ko chỉ trong conan mà cả manga
wind_melody
Tổng số bài gửi
:
287
Birthday
:
30/03/1997
Age
:
20
Đến từ
:
Digital Sea
Tiêu đề: Re: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
23/1/2010, 09:19
Satou-Takagi!! Takagi ngố ngố lại lấy đc lòng hoa khôi sở cảnh sát^^, nhớ đoạn Megune bảo tên bắn pháo hoa nhìn hoa người "mi" nhau mà cũng ngất xỉu :265:
Shin-ran cũng đẹp(tớ nói câu chuyện ấy nhé):lần đó mặt bé Shin tái như tàu lá chuối vì tên Hatt vênh váo bảo 1 câu dựng tóc gáy "Hắn ta đang theo dõi cô(Ran)!"
Hattori-kazuha ấn tượng nhất cái cảnh đâm mũi tên vào tay Hattori, và Hatt đã nói là có chết thì cùng chết, sau đó làm sao mà lên bờ đc nhể???
tóm lại vote cho Satou với cả takagi nhá!
BIN
Tổng số bài gửi
:
472
Birthday
:
07/09/1989
Age
:
27
Tiêu đề: Re: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
23/1/2010, 20:57
anh rất thích cặp đôi giữa Satou và Takagi ... đó là 1 loại tình yêu đích thực, đó là loại tình yêu đã được rèn dũa qua gian khó ... Nhớ đến những lần bắt cướp Takagi dù không suy luận sắc sảo bằng Satou nhưng lúc nào anh ta cũng sẵn sàng hi sinh bản thân mình để cứu lấy Satou ...
Anh nghĩ cặp đôi Satou và Takagi là khá đẹp trong Conan ...
______________________________
Khách vi
Khách viếng thăm
Tiêu đề: Re: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
23/1/2010, 21:31
chấp nhận lý do bạn nói là spam, nhưng mà chẳng lẽ vì bạn nói là khác rồi thì mình phải nhấn vào cái khác mà ko được yêu cầu bổ sung thêm cặp đôi đó hay sao?
ePiPhYlLuM
Tổng số bài gửi
:
719
Birthday
:
24/07/1990
Age
:
26
Đến từ
:
HCMC
Tiêu đề: Re: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
23/1/2010, 21:49
Uh uh, bạn được phép bổ sung cặp đôi bạn yêu thích chứ, đó là sherl chỉ nói vì bạn ấy thiếu sót mất cặp ấy thôi. Bạn nhấn "khác" rồi comment bổ sung được chứ có sao đâu?? Với lại mem mới nên đọc nội quy nhé, ko thì mod... nặng tay lắm đấy :oops:
______________________________
—»º«— Nhận đơn order huy hiệu theo ý thích của mọi người ^^ —»º«—
Khách vi
Khách viếng thăm
Tiêu đề: Re: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
23/1/2010, 22:55
mình ko nhấn khác đương nhiên là có lý do, vì với mình sonoko và kyogoku là 1 cặp đôi quan trọng, mình ko muốn đơn giản chỉ nhấn khác, mình đợi bổ sung (nếu có thể) và khi ấy mình sẽ vote. và mình nếu ra đề xuất ấy vì ko thấy ai đề cập cặp đó, nếu có mình đâu có nói nữa làm gì
sherlock holmes
Tổng số bài gửi
:
1070
Birthday
:
21/06/1996
Age
:
20
Đến từ
:
Xứ sở sương mù,quê hương của Sherlock Holmes
Tiêu đề: Re: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
24/1/2010, 12:39
OK,OK.Mình đã thêm theo ý bạn rồi đấy.Khổ quá.Cái kiểu này thì mình phải về lục Conan xem còn cặp đôi nào mà cái bộ nhớ hạn hẹp của mình nó bỏ xót không để thêm vào mới vừa lòng được mọi người quá.Mình cho mục "Khác" không phải là vì mình cho rằng cặp đôi đó không quan trọng,đơn giản là vì mình không thể nào nhớ hết được các cặp đôi trong Conan,vậy nên mình mới để cho các bạn tự chọn.Nhưng thôi,dù sao thì mình cũng đã lập thêm mục bầu chọn theo ý bạn rồi,vậy được rồi chứ?
Nhưng mình cũng xin mạn phép hỏi bạn,nói như bạn chẳng lẽ cứ lâu lâu mình lại phải bổ sung thêm một cặp đôi nào đó,bỏ luôn mục "khác" à?Mình cũng không nề hà gì,nhưng mình nhớ các topic bầu chọn mình thấy từ trước đến giờ chẳng ai làm như vậy cả. :(
BIN
Tổng số bài gửi
:
472
Birthday
:
07/09/1989
Age
:
27
Tiêu đề: Re: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
24/1/2010, 15:31
lưu ý ở đây 1 chút nhé Sher ...
chủ topic đưa ra những thứ mà mình cần lấy ý kiến ... còn những thứ mà số đông không quan tâm đến hoặc ít quan tâm thì mình đã có mục " những sự chọn lựa khác rồi ... ".
còn với bạn Aka thì nói rõ là ở đây chủ topic đã nêu lên những cặp đôi thường được chú ý đến rồi và đã có mục " những lựa chọn khác " để cho bạn nhấn vào nếu như cặp đôi của mình thích không có ở trên đó.
Ngoài ra sau khi Click vào mục " khác " rồi thì bạn cũng có thể nêu rõ quan điểm của mình về cái cặp đôi nào đó mà chủ topic đã lỡ bỏ xót. Ví dụ như bạn nói quan trọng ... vậy thì bạn phải nêu ra được quan điểm của mình là quan trọng như thế nào ...
Nói chung bạn phải nói ra được quan điểm của mình về cặp đôi mà chủ topic còn thiếu và phải thuyết phục được họ ... Khi đó không những là bạn không mắc phải tội spam mà còn được rất nhiều người vote +. Chứ nếu như bạn chỉ post bài trống không như vậy thì chẳng ai đồng tình với bạn đâu. Nếu như là mình thì mình đã Vote - rồi.
Thân
______________________________
Samy_chan
Tổng số bài gửi
:
1141
Birthday
:
15/12/1997
Age
:
19
Đến từ
:
Wonderful World
Tiêu đề: Re: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
25/1/2010, 18:21
Em thích nhất là cặp Shinichi - Ran . Thứ nhất : Hai người đó rất xứng đôi . Thứ hai : Chuyện tình của hai người đó khá đẹp . Tội nhất là Ran , đợi Shinichi hoài mà có bao giờ Shinichi nói thích Ran đâu ( tuy trong lòng Shinichi là thích ) . nhưng vẫn thấy tội Ran , Ran chung tình quá mà . Cứ theo lời Sonoko mà nói thì như cô ta thì cô ta đã bỏ quách cái tên Shinichi rồi . Còn Ran thì không . Tội Ran ghê :h2:
______________________________
:17:
BANG TRỊCH VÍA
)
Online thường trực, phát bực thường xuyên
)
Chức vụ
:
Tả sứ kiêm bảo vệ
:30:
~ Mối tình đầu như bước chân trên cát ...
Bước thật nhẹ nhưng để lại rất sâu ...!
Shmilany
Tổng số bài gửi
:
76
Birthday
:
28/12/1991
Age
:
25
Đến từ
:
Trái Đất
Tiêu đề: Re: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
25/1/2010, 23:27
Hơi khó chọn nhỉ =.= =.= =.= Mỗi đôi đều có một cái hay riêng muh ^^! Chính xác là bởi vì đôi nào mình cũng thik ^^!]
Chọn HeijixKazuha đi, đôi này vui phết, xem mà không nhịn được cười. Với lại cũng tò mò chả bik chừng nào chàng ngốc Heiji mới chịu nhận ra là mình thích "bà chằn" Kazuha :lol!:
Còn RanxShin thì sâu đậm quá rồi. Chỉ cần đợi bạn Shin trở lại như cũ là.. happy ending thôi
sorycfc
Tổng số bài gửi
:
549
Birthday
:
01/03/1996
Age
:
21
Đến từ
:
9A-always in my heart
Tiêu đề: Re: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
26/1/2010, 18:04
Nếu có cặp Ai chan và cậu nhóc Mitsu thì sơry sẽ chấm đấy^^.Nhưng trong này thì ko có nên sơry sẽ chọn cặp của Sonoko và anh chàng Kyogoku.Thực ra cặp ấy khá thú vị,nhất là mấy lần Kyogoku cứu cô nàng Son thoát chết í
conan_ftu48
Tổng số bài gửi
:
21
Tiêu đề: Re: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
26/2/2010, 13:13
shinichi_ran đương nhiên rồi, đây là couple đẹp nhất mờ
shinichi_ran là số 1
Hattori-Kazuha là số 2
Sato-Takagi, Sonoko-Kyogoku, Shiratori-Kobayashi, Akai-Akemi cũng đẹp đôi lém
mình ko nghĩ là Shinichi-Haibara là 1 couple, đó chỉ là couple trong
tưởng tượng
của fan ai mà thôi, nói chính xác đó là tình cảm đơn phương của ai (xin lỗi fan của ai nhé, tôi đính chính lại 1 lần nữa không phải tôi ghét ai mà chỉ bởi vì sự thật là như thế mà thôi!!!)
có lẽ hơi xúc động 1 chút vì thấy fan ai đối xử bất công với ran, lại còn nói xấu ran nữa thật ko cam tâm.
mong rằng fan của hai đừng có thành kiến với ran và cố gượng ép cho hai với shi nữa, ngay cả chính thần tượng của các bạn cũng phải tâm phục khẩu phục ran thiên thần đấy thôi( dù ko có họ hàng hay thân thiết gì với haibara nhưng ran cũng đã liều mạng để cứu hai thoát chết đó sao, thử hỏi ngoài ran và shinichi có mấy ai có thể làm như vậy), cô ấy cũng biết rằng trong trái tim shinichi chỉ có mình ran ko có chỗ cho mình lên ko dám mơ tưởng đấy thui mà chúc phúc cho họ.
ko nhớ tập bn nữa nhưng thấy mitsu có cảm tình với hai lém, nếu có thể thì hai cũng đẹp đôi với mitsu đấy chứ!!!!!!!!!!!!!
Vampire: K.I.P
Tổng số bài gửi
:
1131
Birthday
:
01/10/1994
Age
:
22
Đến từ
:
Vampireamanous
Tiêu đề: Re: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
27/2/2010, 13:14
menfuisu đã viết:
em lại thik shin và hai !!!!!!!!!!!!!!!!!hai ng` ấy có vẻ là số 1 !
Có vẻ,
, bài của em có vẻ là spam đấy em ah.
Hơn nữa, shin và hai, như ftu nói rồi ý, họ không hẳn là một cặp đôi trong truyện, việc Hai thích Shin, chỉ là đơn phương thôi ah, mà cho dù Shin, một phần nào đó thích Hai, cặp đôi của chúng ta vẫn chẳng thể đẹp được bằng Shin Ran. Bởi nó cứ gượng gạo thế nào ý.
______________________________
The one and only
♥Tại Khởi Thù Hạo Khánh Văn Mẫn Lịch Phạm♥
~ We' re always there just
4 U
~
We're here cuz we gonna go Krazier
Khách vi
Khách viếng thăm
Tiêu đề: Re: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
4/3/2010, 16:11
Sao không ai bổ sung thêm cặp hai-mítsu nhi?
Shin với Ran chắc chắn là một đôi rồi nên Hai không thể đem ghép với Shin được. Shin không hề có tình cảm với Hai mà, Shin chỉ yêu mình Ran thôi.
Ghép Hai với Shin thế mất công fan của Hai lại tưởng bở
tieumuoi
Tổng số bài gửi
:
11
Tiêu đề: Re: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
5/3/2010, 20:26
trời hai hơn mitsu kô biết bao nhiêu tuổi nữa mà có thể thành một đôi sao như vậy thì hoang đường quá ...............;) ;)
mà cặp đôi đẹp nhất trong conan là shi và ran cơ mà
ôi shinichiloveran
luv_shuuichi.akai
Tổng số bài gửi
:
37
Birthday
:
30/03/1992
Age
:
25
Đến từ
:
[ Chân trời xa ]
Tiêu đề: Re: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
14/3/2010, 19:32
Akai và Akemi là đẹp đôi nhất ấn tượng nhất đối vs tớ. Bi thương và 0 có kết cục Akai có iêu Akemi 0 nhỉ?
sherlock holmes
Tổng số bài gửi
:
1070
Birthday
:
21/06/1996
Age
:
20
Đến từ
:
Xứ sở sương mù,quê hương của Sherlock Holmes
Tiêu đề: Re: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
14/3/2010, 19:43
Một câu hỏi cực kì khó,mà bất cứ fan Akai nào cũng tự hỏi.Mình nghĩ thì tình cảm của Akai có thể đang là sự giao chuyển giữa sự cảm mến và tình yêu,là cảm giác đan xen giữa sự hối hận,sự nuối tiếc,sự cảm phục và sự thương mến,nói chung là phức tạp giống như con nguời của Akai vậy.
Mà bạn cố gắng post bài dài hơn nhé.Vì bài có nội dung nên mình nương tay,không tính là spam.
phantomofdark
Tổng số bài gửi
:
38
Birthday
:
15/07/1987
Age
:
29
Đến từ
:
Hà Nội 1
Tiêu đề: Re: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
14/3/2010, 19:49
1 Vote cho Akai-Akemi
1 chuyện tình buồn giữa 1 ng` đã chết và 1 ng` luôn luôn tưởng nhớ về ng` mình yêu TT^TT
Mocha
Tổng số bài gửi
:
9
Birthday
:
06/03/1993
Age
:
24
Đến từ
:
Đảo^^
Tiêu đề: Re: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
30/3/2010, 09:37
Mình thik nhất cặp Akai-Akemi
tất nhiên mình cũng thik Shin và Ran
nhưng chuyện của Akai lấy của mình nhiều nước mắt nhất
thương cho cả hai
nếu Akemi còn sống thì tốt biết mấy
Sponsored content
Tiêu đề: Re: Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
Trang
1
trong tổng số
3
trang
Chuyển đến trang
:
1
,
2
,
3
Similar topics
Similar topics
»
Trứng gà tác hại...
»
Ghi danh học lớp thơ lục bát
»
Các kiểu cười qua ca dao
»
Giọt nước bắn tung
»
Ngộ
Permissions in this forum:
Bạn
không có quyền
trả lời bài viết
CFC
::
Câu Lạc Bộ Thám tử
::
Thảo luận chung
::
Thảo luận về manga
CFC
::
Câu Lạc Bộ Thám tử
::
Thảo luận chung
::
Thảo luận về manga
Free forum
|
©
phpBB
|
Free forum support
|
Liên hệ
|
Report an abuse
|
Create a blog

markdown:
|CFC|
Khách viếng thăm sẽ rất thiệt thòi đấy!!! Đăng nhập để chia sẻ...
Login để yêu thương... ^^
![]()
Conan Fan Club
![]()
|Tác giả||Thông điệp|sherlock holmes ![]()
![]()
![]()
Tổng số bài gửi : 1070
Birthday : 21/06/1996
Age : 20
Đến từ : Xứ sở sương mù,quê hương của Sherlock Holmes
![]()
![]()
tomato4u_kitty ![]()
![]()
![]()
Tổng số bài gửi : 566
Birthday : 15/01/1997
Age : 20
Đến từ : Một nơi xa thật xa...
![]()
![]()
| |![]()
![]()
![]()
hehe
hatter cũng thích cặp sato-takagi
vì có những màn cực kì cảm động đến rơi nước mắt...
nhưng kết thúc thì lại cực kì buồn cười
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
giống cái đoạn cô sato bị thương ở tay đó..
rùi tưởng chuẩn bị hôn :h17:
ặc ặc ặc
![]()
![]()
![]()
ôi...thấy cặp đôi là lập tức xông vào ngay...
![]()
chọn mà không cần phải nghĩ......
Shin và Ran
![]()
còn lý do yêu thích thì vô số kể.....
thích ngay từ lần đầu đọc truyện...
![]()
tạm giải thích là 2 anh chị đẹp đôi, hiểu nhau..và quan trọng nhất là yêu thương lẫn nhau (cái này ai chả biết
![]()
mà tớ nghĩ mọi người thích cặp Shin-Hai hay Sato-Takagi thôi...
![]()
dù sao vẫn giữ nguyên chính kiến, yêu Shin-Ran nhất..
![]()
| |![]()
![]()
![]()
Vamp thik cặp đôi bác già và cô Kisaki, cộng thêm cặp đôi bố mẹ Shin nữa.
Thật là, lúc đầu thấy mấy bác này ngộ hết biết,
![]()
![]()
![]()
![]()
Thích cặp Hat-Kaz. Phù, lần nào ở cùng nhau là cãi cọ (Đa số là vậy) nhưng hai người này quan tâm đến nhau lắm chứ, còn dám hi sinh cả mạng mình để bảo vệ cho người còn lại kia mà (nhưng nói vậy thì quả thực là mấy cặp kia chắc cũng thế!)
______________________________
BANG TRỊCH VÍA
a.k.a Bang HiHi
Online thường trực, phát bực thường xuyên
When you go
Would you have the guts to say
I don't love you
Like I loved you
Yesterday
*smirk smirk*
![]()
![]()
thix hết tất cả các couple trong truyện,nhưng thix nhứt vẫn là mối tình của shin-ran
Ran luôn phải chờ đợi 1 người mà ko hề pik người đó luôn bên cạnh mình
Shin tuy ở bên cạnh Ran nhưng lại ko thể cho Ran pik mình là ai,nhìn Ran khóc mỗi khi nhớ mình thì lại càng đau lòng
Túm lại có thể nói đây là mối tình đẹp ko chỉ trong conan mà cả manga
![]()
![]()
Satou-Takagi!! Takagi ngố ngố lại lấy đc lòng hoa khôi sở cảnh sát^^, nhớ đoạn Megune bảo tên bắn pháo hoa nhìn hoa người "mi" nhau mà cũng ngất xỉu :265:
Shin-ran cũng đẹp(tớ nói câu chuyện ấy nhé):lần đó mặt bé Shin tái như tàu lá chuối vì tên Hatt vênh váo bảo 1 câu dựng tóc gáy "Hắn ta đang theo dõi cô(Ran)!"
Hattori-kazuha ấn tượng nhất cái cảnh đâm mũi tên vào tay Hattori, và Hatt đã nói là có chết thì cùng chết, sau đó làm sao mà lên bờ đc nhể???
tóm lại vote cho Satou với cả takagi nhá!
![]()
![]()
anh rất thích cặp đôi giữa Satou và Takagi ... đó là 1 loại tình yêu đích thực, đó là loại tình yêu đã được rèn dũa qua gian khó ... Nhớ đến những lần bắt cướp Takagi dù không suy luận sắc sảo bằng Satou nhưng lúc nào anh ta cũng sẵn sàng hi sinh bản thân mình để cứu lấy Satou ...
Anh nghĩ cặp đôi Satou và Takagi là khá đẹp trong Conan ...
![]()
![]()
chấp nhận lý do bạn nói là spam, nhưng mà chẳng lẽ vì bạn nói là khác rồi thì mình phải nhấn vào cái khác mà ko được yêu cầu bổ sung thêm cặp đôi đó hay sao?
![]()
![]()
Uh uh, bạn được phép bổ sung cặp đôi bạn yêu thích chứ, đó là sherl chỉ nói vì bạn ấy thiếu sót mất cặp ấy thôi. Bạn nhấn "khác" rồi comment bổ sung được chứ có sao đâu?? Với lại mem mới nên đọc nội quy nhé, ko thì mod... nặng tay lắm đấy :oops:
| |![]()
![]()
![]()
mình ko nhấn khác đương nhiên là có lý do, vì với mình sonoko và kyogoku là 1 cặp đôi quan trọng, mình ko muốn đơn giản chỉ nhấn khác, mình đợi bổ sung (nếu có thể) và khi ấy mình sẽ vote. và mình nếu ra đề xuất ấy vì ko thấy ai đề cập cặp đó, nếu có mình đâu có nói nữa làm gì
![]()
![]()
OK,OK.Mình đã thêm theo ý bạn rồi đấy.Khổ quá.Cái kiểu này thì mình phải về lục Conan xem còn cặp đôi nào mà cái bộ nhớ hạn hẹp của mình nó bỏ xót không để thêm vào mới vừa lòng được mọi người quá.Mình cho mục "Khác" không phải là vì mình cho rằng cặp đôi đó không quan trọng,đơn giản là vì mình không thể nào nhớ hết được các cặp đôi trong Conan,vậy nên mình mới để cho các bạn tự chọn.Nhưng thôi,dù sao thì mình cũng đã lập thêm mục bầu chọn theo ý bạn rồi,vậy được rồi chứ?
Nhưng mình cũng xin mạn phép hỏi bạn,nói như bạn chẳng lẽ cứ lâu lâu mình lại phải bổ sung thêm một cặp đôi nào đó,bỏ luôn mục "khác" à?Mình cũng không nề hà gì,nhưng mình nhớ các topic bầu chọn mình thấy từ trước đến giờ chẳng ai làm như vậy cả. :(
![]()
![]()
lưu ý ở đây 1 chút nhé Sher ...
chủ topic đưa ra những thứ mà mình cần lấy ý kiến ... còn những thứ mà số đông không quan tâm đến hoặc ít quan tâm thì mình đã có mục " những sự chọn lựa khác rồi ... ".
còn với bạn Aka thì nói rõ là ở đây chủ topic đã nêu lên những cặp đôi thường được chú ý đến rồi và đã có mục " những lựa chọn khác " để cho bạn nhấn vào nếu như cặp đôi của mình thích không có ở trên đó.
Ngoài ra sau khi Click vào mục " khác " rồi thì bạn cũng có thể nêu rõ quan điểm của mình về cái cặp đôi nào đó mà chủ topic đã lỡ bỏ xót. Ví dụ như bạn nói quan trọng ... vậy thì bạn phải nêu ra được quan điểm của mình là quan trọng như thế nào ...
Nói chung bạn phải nói ra được quan điểm của mình về cặp đôi mà chủ topic còn thiếu và phải thuyết phục được họ ... Khi đó không những là bạn không mắc phải tội spam mà còn được rất nhiều người vote +. Chứ nếu như bạn chỉ post bài trống không như vậy thì chẳng ai đồng tình với bạn đâu. Nếu như là mình thì mình đã Vote - rồi.
Thân
![]()
![]()
Em thích nhất là cặp Shinichi - Ran . Thứ nhất : Hai người đó rất xứng đôi . Thứ hai : Chuyện tình của hai người đó khá đẹp . Tội nhất là Ran , đợi Shinichi hoài mà có bao giờ Shinichi nói thích Ran đâu ( tuy trong lòng Shinichi là thích ) . nhưng vẫn thấy tội Ran , Ran chung tình quá mà . Cứ theo lời Sonoko mà nói thì như cô ta thì cô ta đã bỏ quách cái tên Shinichi rồi . Còn Ran thì không . Tội Ran ghê :h2:
______________________________
:17:
BANG TRỊCH VÍA ![]()
![]()
Online thường trực, phát bực thường xuyên ![]()
: Chức vụ Tả sứ kiêm bảo vệ :30: ~ Mối tình đầu như bước chân trên cát ...
Bước thật nhẹ nhưng để lại rất sâu ...!
| |![]()
![]()
![]()
Hơi khó chọn nhỉ =.= =.= =.= Mỗi đôi đều có một cái hay riêng muh ^^! Chính xác là bởi vì đôi nào mình cũng thik ^^!]
Chọn HeijixKazuha đi, đôi này vui phết, xem mà không nhịn được cười. Với lại cũng tò mò chả bik chừng nào chàng ngốc Heiji mới chịu nhận ra là mình thích "bà chằn" Kazuha :lol!:
Còn RanxShin thì sâu đậm quá rồi. Chỉ cần đợi bạn Shin trở lại như cũ là.. happy ending thôi
![]()
![]()
| |![]()
![]()
![]()
Nếu có cặp Ai chan và cậu nhóc Mitsu thì sơry sẽ chấm đấy^^.Nhưng trong này thì ko có nên sơry sẽ chọn cặp của Sonoko và anh chàng Kyogoku.Thực ra cặp ấy khá thú vị,nhất là mấy lần Kyogoku cứu cô nàng Son thoát chết í
| |![]()
![]()
![]()
shinichi_ran đương nhiên rồi, đây là couple đẹp nhất mờ
shinichi_ran là số 1
Hattori-Kazuha là số 2
Sato-Takagi, Sonoko-Kyogoku, Shiratori-Kobayashi, Akai-Akemi cũng đẹp đôi lém
mình ko nghĩ là Shinichi-Haibara là 1 couple, đó chỉ là couple trong
của fan ai mà thôi, nói chính xác đó là tình cảm đơn phương của ai (xin lỗi fan của ai nhé, tôi đính chính lại 1 lần nữa không phải tôi ghét ai mà chỉ bởi vì sự thật là như thế mà thôi!!!) tưởng tượng
có lẽ hơi xúc động 1 chút vì thấy fan ai đối xử bất công với ran, lại còn nói xấu ran nữa thật ko cam tâm.
mong rằng fan của hai đừng có thành kiến với ran và cố gượng ép cho hai với shi nữa, ngay cả chính thần tượng của các bạn cũng phải tâm phục khẩu phục ran thiên thần đấy thôi( dù ko có họ hàng hay thân thiết gì với haibara nhưng ran cũng đã liều mạng để cứu hai thoát chết đó sao, thử hỏi ngoài ran và shinichi có mấy ai có thể làm như vậy), cô ấy cũng biết rằng trong trái tim shinichi chỉ có mình ran ko có chỗ cho mình lên ko dám mơ tưởng đấy thui mà chúc phúc cho họ.
ko nhớ tập bn nữa nhưng thấy mitsu có cảm tình với hai lém, nếu có thể thì hai cũng đẹp đôi với mitsu đấy chứ!!!!!!!!!!!!!
![]()
![]()
Có vẻ, ![]()
Hơn nữa, shin và hai, như ftu nói rồi ý, họ không hẳn là một cặp đôi trong truyện, việc Hai thích Shin, chỉ là đơn phương thôi ah, mà cho dù Shin, một phần nào đó thích Hai, cặp đôi của chúng ta vẫn chẳng thể đẹp được bằng Shin Ran. Bởi nó cứ gượng gạo thế nào ý.
______________________________
The one and only ♥Tại Khởi Thù Hạo Khánh Văn Mẫn Lịch Phạm♥ ~ We' re always there just 4 U ~ ![]()
We're here cuz we gonna go Krazier
![]()
![]()
Sao không ai bổ sung thêm cặp hai-mítsu nhi?
Shin với Ran chắc chắn là một đôi rồi nên Hai không thể đem ghép với Shin được. Shin không hề có tình cảm với Hai mà, Shin chỉ yêu mình Ran thôi.
Ghép Hai với Shin thế mất công fan của Hai lại tưởng bở
![]()
![]()
trời hai hơn mitsu kô biết bao nhiêu tuổi nữa mà có thể thành một đôi sao như vậy thì hoang đường quá ...............;) ;)
mà cặp đôi đẹp nhất trong conan là shi và ran cơ mà
ôi shinichiloveran
![]()
![]()
Akai và Akemi là đẹp đôi nhất ấn tượng nhất đối vs tớ. Bi thương và 0 có kết cục Akai có iêu Akemi 0 nhỉ?
![]()
![]()
Một câu hỏi cực kì khó,mà bất cứ fan Akai nào cũng tự hỏi.Mình nghĩ thì tình cảm của Akai có thể đang là sự giao chuyển giữa sự cảm mến và tình yêu,là cảm giác đan xen giữa sự hối hận,sự nuối tiếc,sự cảm phục và sự thương mến,nói chung là phức tạp giống như con nguời của Akai vậy.
Mà bạn cố gắng post bài dài hơn nhé.Vì bài có nội dung nên mình nương tay,không tính là spam.
![]()
![]()
1 Vote cho Akai-Akemi
1 chuyện tình buồn giữa 1 ng` đã chết và 1 ng` luôn luôn tưởng nhớ về ng` mình yêu TT^TT
| |![]()
![]()
![]()
Mình thik nhất cặp Akai-Akemi
tất nhiên mình cũng thik Shin và Ran
nhưng chuyện của Akai lấy của mình nhiều nước mắt nhất
thương cho cả hai
![]()
nếu Akemi còn sống thì tốt biết mấy
![]()
![]()
## Cặp đôi bạn thích nhất trong Conan
![]()
|» |
»
»
»
»


text:
Điện thoại: (0511) 3827344 phongkhtc.sodanang@moet.edu.vn
Trưởng phòng: Nguyễn Anh Quân
Điện thoại: 0903 571 370
Phó Trưởng phòng: Lê Văn Côi
Điện thoại: 0903 591 119
Email: coilv@danang.gov.vn
Chuyên viên chính: Phan Văn Nhiếp
Điện thoại: 0983642809
Email: nhieppv@danang.gov.vn
Chuyên viên: Nguyễn Hữu Hiệp
Điện thoại:0982 001 902
Email: hiepnh@danang.gov.vn
Chuyên viên: Ngô Thị Sơn Ca
Điện thoại: 0905 328 009
Email: cants@danang.gov.vn
Chuyên viên: Trần Thị Phong Thuỷ
Điện thoại: 0913 774 647
Email: thuyttp@danang.gov.vn
Chuyên viên: Lê Thị Thanh Thảo
Điện thoại: 0983 754 757
Email: thaoltt@danang.gov.vn
Điện thoại: 0905 056 078
Email: nghiatnd@danang.gov.vn

markdown:
# Phòng Kế hoạch tài chính
**Điện thoại: (0511) 3827344 phongkhtc.sodanang@moet.edu.vn**
| |
Điện thoại: 0903 571 370Email:
| |![]()
Điện thoại: 0903 591 119
Email: coilv@danang.gov.vn
| |
Điện thoại: 0983642809
Email: nhieppv@danang.gov.vn
| |
Điện thoại:0982 001 902
Email:
| |
Điện thoại: 0905 328 009
Email: cants@danang.gov.vn
| |
Điện thoại: 0913 774 647
Email: thuyttp@danang.gov.vn
| |
Điện thoại: 0983 754 757
Email: thaoltt@danang.gov.vn
| |Chuyên viên : Trương Nguyên Đức Nghĩa ![]()
Điện thoại: 0905 056 078
Email: nghiatnd@danang.gov.vn
0 0 0 7 6 3 8 7 5 3
Hôm nay: 3969
Hôm qua: 3407
Tháng này: 86512
Tổng cộng: 0007638753

WARC-Type: response

Content-Type: application/http; msgtype=response

WARC-Identified-Payload-Type: text/html

Server: nginx

Connection: close

Liferay-Portal: Liferay Portal Community Edition 6.1.1 CE GA2 (Paton / Build 6101 / July 31, 2012)


text:
- Video - Ảnh
- Tin tức
- Thế giới
- Thể thao
- Pháp luật
- Kinh tế
- Nhà nông
- Văn hóa
- Giải trí
- Du lịch
- Bạn đọc
- Video - Ảnh
- Tin tức
- Thế giới
- Thể thao
- Pháp luật
- Kinh tế
- Nhà nông
- Văn hóa
- Giải trí
- Sống trẻ
- Đẹp
- Gia đình
- Công nghệ
- Du lịch
- Ô tô - Xe máy
- Chuyện lạ
- Làng cười
- Bạn đọc
- Đông Tây - Kim Cổ
- Doanh nghiệp
- Trang chủ Dân Việt

markdown: [Video - Ảnh](/video-anh/) [Tin tức](/tin-tuc/) [Thế giới](/the-gioi/) [Thể thao](/the-thao/) [Pháp luật](/phap-luat/) [Kinh tế](/kinh-te/) [Nhà nông](/nha-nong/) [Văn hóa](/van-hoa/) [Giải trí](/giai-tri/) [Du lịch](/du-lich/) [Bạn đọc](/ban-doc/) [Video - Ảnh](/video-anh/) [Tin tức](/tin-tuc/) [Thế giới](/the-gioi/) [Thể thao](/the-thao/) [Pháp luật](/phap-luat/) [Kinh tế](/kinh-te/) [Nhà nông](/nha-nong/) [Văn hóa](/van-hoa/) [Giải trí](/giai-tri/) [Sống trẻ](/song-tre/) [Đẹp](/dep/) [Gia đình](/gia-dinh/) [Công nghệ](/cong-nghe/) [Du lịch](/du-lich/) [Ô tô - Xe máy](/o-to-xe-may/) [Chuyện lạ](/chuyen-la/) [Làng cười](/cuoi/) [Bạn đọc](/ban-doc/) [Đông Tây - Kim Cổ](/dong-tay-kim-co/) [Doanh nghiệp](/doanh-nghiep/) [Trang chủ Dân Việt](/trang-chu-dan-viet/)

WARC-Identified-Payload-Type: application/xhtml+xml

X-Cache: QuickCache vv2.1.1rc1 - file

Cache-Control: public

Vary: Accept-Encoding,User-Agent

Content-Type: text/html; charset=Utf-8


text:
Tổng hợp tất cả tài liệu, ebook Khối Ngành Xã Hội tham khảo
Lượt xem: 1030
Lượt xem: 8160
Lượt xem: 2204
Lượt xem: 7241
Lượt xem: 6082
Lượt xem: 12264
Lượt xem: 7260
Lượt xem: 3117
Lượt xem: 3145
Lượt xem: 11588
Lượt xem: 1878
Lượt xem: 3341
Lượt xem: 3332
Lượt xem: 4855
Lượt xem: 3117
Lượt xem: 12950
Lượt xem: 4287
Lượt xem: 3307
Lượt xem: 7166
Lượt xem: 22337
Lượt xem: 5046
Lượt xem: 2953
Lượt xem: 2139
Lượt xem: 3076
Lượt xem: 3590
Lượt xem: 2760
Lượt xem: 4141
Lượt xem: 2742
Lượt xem: 8259
Lượt xem: 2957
Copyright © 2014 Doc.edu.vn

markdown:
Tổng hợp tất cả tài liệu, ebook Khối Ngành Xã Hội tham khảo
Lượt xem: 1030
Lượt xem: 8160
Lượt xem: 2204
Lượt xem: 7241
Lượt xem: 6082
Lượt xem: 12264
Lượt xem: 7260
Lượt xem: 3117
Lượt xem: 3145
Lượt xem: 11588
Lượt xem: 1878
Lượt xem: 3341
Lượt xem: 3332
Lượt xem: 4855
Lượt xem: 3117
Lượt xem: 12950
Lượt xem: 4287
Lượt xem: 3307
Lượt xem: 7166
Lượt xem: 22337
Lượt xem: 5046
Lượt xem: 2953
Lượt xem: 2139
Lượt xem: 3076
Lượt xem: 3590
Lượt xem: 2760
Lượt xem: 4141
Lượt xem: 2742
Lượt xem: 8259
Lượt xem: 2957
Copyright © 2014
[Doc.edu.vn](http://doc.edu.vn/)

Cache-Control: private

Content-Type: text/html; charset=utf-8


text:
Mô tả sản phẩm
Bạn hãy là người đánh giá đầu tiên “Police Nam – Quartz (Pin) – Dây Kim Loại (13425JS/04M)”
Quyền Lợi Khi Mua Tại Đồng Hồ Hải Triều:
- Cam kết bán hàng chính hãng – Đền bù gấp 10 nếu phát hiện hàng Fake hoặc Replica
- Chế độ bảo hành đồng hồ lên đến 5 năm - Duy Nhất Tại Việt Nam
- Thay pin miễn phí trọn đời đồng hồ - Không Còn Lo Hết Pin Nữa.
- 1 đổi 1 trong 7 ngày nếu có bất kỳ lỗi nào do nhà sản xuất
- Giao hàng & Thu tiền (COD) miễn phí toàn quốc (Quý khách chỉ trả tiền khi nhận được hàng)
- Đổi hàng hoàn toàn miễn phí nếu quý khách thấy không ưng ý với sản phẩm nhận được.
Hướng Dẫn Mua Hàng:
Do đặc thù mặt hàng đồng hồ cao cấp nên chúng tôi khuyến khích Quý khách tới tham quan và mua sắm tại hệ thống đại lý cửa hàng của Đồng Hồ Hải Triều.
- Chi Nhánh 1: 190D Trần Quang Khải, Phường Tân Định , Quận 1, TPHCM
- Chi Nhánh 2: 160 Âu Cơ, Phường 9 , Quận Tân Bình, TPHCM
- Chi Nhánh 3: 188A2 Trần Quang Khải, Phường Tân Định , Quận 1, TPHCM
- Chi Nhánh 4: 182 Đường 30/4, P.Thanh Bình, Biên Hòa
- Chi Nhánh 5: 80 Cửa Bắc, P.Trúc Bạch, Q.Ba Đình - Hà Nội
Trường hợp quý khách ở xa (khu vực không có hệ thống cửa hàng của Hải Triều), không có thời gian tới cửa hàng, hay theo yêu cầu của quý khách - Để đảm bảo sự thuận tiện nhất cho quá trình mua hàng của Quý khách, Đồng Hồ Hải Triều sẽ áp dụng hình thức giao hàng và thu tiền tận nhà (COD) (Quý khách chỉ phải trả tiền khi nhận được hàng)
- Gọi Ngay: 01252.2.4.6.8.10 - 01253.2.4.6.8.10
Đối với những khách hàng có nhu cầu gửi tặng bạn bè, người thân - Hải Triều chấp nhận hình thức Thanh Toán Chuyển Khoản 100% giá trị sản phẩm. Đồng hồ sẽ được giao tới tận tay người nhận sau xác nhận chuyển tiền hoàn thành. Thông Tin Chuyển Khoản.
Sản Phẩm Liên Quan
Police 13413JS/02M – Nam – Quartz (Pin) – Dây Kim Loại
Đồng hồ Police 13413JS/02M có mặt số tròn với nền màu đen mạnh mẽ, kim chỉ và vạch số được phủ phản quang nổi bật, dây đeo kim loại bằng chất liệu thép không gỉ cao cấp mạ bạc sáng bóng, tạo nên vẻ lịch lãm, nam tính cho phái mạnh.
Đánh Giá
Không có đánh giá nào.

markdown:
[Mô tả](#tab_description)
## Mô tả sản phẩm
|
|Thương Hiệu |
|
Police
|
|Số Hiệu Sản Phẩm |
|
13425JS/04M
|
|Xuất Xứ |
|
Ý
|
|Giới Tính |
|
Nam
|
|Kính |
|
Mineral Crystal (Kính Cứng)
|
|Máy |
|
Quartz (Pin)
|
|Bảo Hành Quốc Tế |
|
2 Năm
|
|Bảo Hành Tại Hải Triều |
|5 Năm
|
|Đường Kính Mặt Số |
|
45mm
|
|Bề Dày Mặt Số |
|
11mm
|
|Niềng |
|
Thép Không Gỉ
|
|Dây Đeo |
|
Thép Không Gỉ
|
|Màu Mặt Số |
|
Trắng
|
|Chống Nước |
|
10 ATM
|
|Chức Năng |
|
Lịch Ngày – Lịch Thứ – Đồng Hồ 24h
[Đánh giá (0)](#tab_reviews)
### Bạn hãy là người đánh giá đầu tiên “Police Nam – Quartz (Pin) – Dây Kim Loại (13425JS/04M)”
[Cancel reply](/san-pham/police-nam-quartz-pin-day-kim-loai-13425js04m#respond) [Chế Độ Bảo Hành & Hậu Mãi](#tab_9)
### Quyền Lợi Khi Mua Tại Đồng Hồ Hải Triều:
- Cam kết bán hàng chính hãng – Đền bù gấp 10 nếu phát hiện hàng Fake hoặc Replica
- Chế độ bảo hành đồng hồ lên đến 5 năm - Duy Nhất Tại Việt Nam
- Thay pin miễn phí trọn đời đồng hồ - Không Còn Lo Hết Pin Nữa.
- 1 đổi 1 trong 7 ngày nếu có bất kỳ lỗi nào do nhà sản xuất
- Giao hàng & Thu tiền (COD) miễn phí toàn quốc (Quý khách chỉ trả tiền khi nhận được hàng)
- Đổi hàng hoàn toàn miễn phí nếu quý khách thấy không ưng ý với sản phẩm nhận được.
### Hướng Dẫn Mua Hàng:
Do đặc thù mặt hàng đồng hồ cao cấp nên chúng tôi khuyến khích Quý khách tới tham quan và mua sắm tại hệ thống đại lý cửa hàng của Đồng Hồ Hải Triều.
**Chi Nhánh 1:**190D Trần Quang Khải, Phường Tân Định , Quận 1, TPHCM **Chi Nhánh 2:**160 Âu Cơ, Phường 9 , Quận Tân Bình, TPHCM **Chi Nhánh 3:**188A2 Trần Quang Khải, Phường Tân Định , Quận 1, TPHCM **Chi Nhánh 4:**182 Đường 30/4, P.Thanh Bình, Biên Hòa **Chi Nhánh 5:**80 Cửa Bắc, P.Trúc Bạch, Q.Ba Đình - Hà Nội
Trường hợp quý khách ở xa (khu vực không có hệ thống cửa hàng của Hải Triều), không có thời gian tới cửa hàng, hay theo yêu cầu của quý khách - Để đảm bảo sự thuận tiện nhất cho quá trình mua hàng của Quý khách, Đồng Hồ Hải Triều sẽ áp dụng hình thức giao hàng và thu tiền tận nhà (COD) (Quý khách chỉ phải trả tiền khi nhận được hàng)
**Gọi Ngay:**01252.2.4.6.8.10 - 01253.2.4.6.8.10
Đối với những khách hàng có nhu cầu gửi tặng bạn bè, người thân - Hải Triều chấp nhận hình thức Thanh Toán Chuyển Khoản 100% giá trị sản phẩm. Đồng hồ sẽ được giao tới tận tay người nhận sau xác nhận chuyển tiền hoàn thành. Thông Tin Chuyển Khoản.
## Sản Phẩm Liên Quan
[](http://donghohaitrieu.com/san-pham/police-13413js02m-nam-quartz-pin-day-kim-loai)
3.660.000 ₫
[Police 13413JS/02M – Nam – Quartz (Pin) – Dây Kim Loại](http://donghohaitrieu.com/san-pham/police-13413js02m-nam-quartz-pin-day-kim-loai)
Đồng hồ Police 13413JS/02M có mặt số tròn với nền màu đen mạnh mẽ, kim chỉ và vạch số được phủ phản quang nổi bật, dây đeo kim loại bằng chất liệu thép không gỉ cao cấp mạ bạc sáng bóng, tạo nên vẻ lịch lãm, nam tính cho phái mạnh.
## Đánh Giá
Không có đánh giá nào.

WARC-Truncated: length

Server: Sucuri/Cloudproxy

X-Content-Type-Options: nosniff

X-SRCache-Store-Status: STORE

X-Frame-Options: SAMEORIGIN

X-Sucuri-Cache: MISS

Vary: Accept-Encoding

X-SRCache-Fetch-Status: MISS

X-XSS-Protection: 1; mode=block

Content-Type: text/html; charset=UTF-8


text:
© Copyright 2014 emdep.vn, All rights reserved
Giấy phép số 70/GP-BTTTT do Bộ Thông tin và Truyền thông cấp ngày 05 tháng 02 năm 2016
Từ khóa
Menu

Set-Cookie: SERVERID=emdep1; path=/


markdown:
© Copyright 2014 emdep.vn, All rights reserved
Giấy phép số 70/GP-BTTTT do Bộ Thông tin và Truyền thông cấp ngày 05 tháng 02 năm 2016
Từ khóa
Menu


text:
Dành cho khách hàng: Để mua sản phẩm bạn vui lòng liên hệ theo số điện thoại trong tin đăng của các shop.
Dành cho chủ shop:
Liên hệ mua hàng tại shop
1 lượt đánh giá
Trung bình: 5
Bạn chưa đánh giá
1 lượt đánh giá
Trung bình: 5
Bạn chưa đánh giá

markdown:
**Dành cho khách hàng:** Để mua sản phẩm bạn vui lòng liên hệ theo số điện thoại trong tin đăng của các shop. **Dành cho chủ shop:**
Liên hệ mua hàng tại shop
**1** lượt đánh giá
Trung bình:
**5**
Bạn chưa đánh giá
**1** lượt đánh giá
Trung bình:
**5**
Bạn chưa đánh giá

Server: Zamba VCCorp

Content-Type: text/html

Set-Cookie: old_city=0; expires=Tue, 23-May-2017 15:28:20 GMT; path=/; domain=.enbac.com

Pragma: no-cache

Access-Control-Allow-Credentials: true

Access-Control-Allow-Methods: GET, POST, PUT

X-Page-Speed: I don't know

Cache-Control: max-age=0, no-cache, no-store


text:
Tuyển chọn bộ phông chữ tiếng Việt cơ bản và font thư pháp tuyệt đẹp giúp các bạn dễ dàng tải và cài đặt về máy tính. Với những font tại web, các bạn dễ dàng soạn thảo các kiểu chữ đẹp độc đáo. Để cài đặt font, bạn có thể xem tại phần hướng dẫn cài phông chữ. Chúc các bạn tìm được những phông chữ đẹp phù hợp với nhu cầu của mình!
Download font VNI
Xem thêm & tải fonts VNI | Danh mục font VNI
Download font Unicode
Xem thêm & tải font Unicode miễn phí | Danh mục font Unicode
Advertisement

markdown:
Font chữ được lập ra để chia sẻ font tiếng Việt, giúp các bạn download font chữ tiếng Việt nhanh chóng, tiện lợi. Tại Font chữ, bạn có thể download font tiếng Việt: font vni , font unicode , font HungLan , font ABC và rất nhiều kiểu phông chữ đẹp khác. Có thể tham khảo cách cài font, chuyển mã chữ tại Hướng dẫn, xem font chữ demo tại Font demo , xem danh mục tất cả font tiếng Việt tại Danh mục font , các liên kết hay để tải font chữ tại Links. Nếu không thấy font bạn cần, có thể yêu cầu font chữ tại Yêu cầu font . Ngoài ra Font VN còn có rất nhiều font chữ đẹp VN để bạn khám phá. Tại Font VN bạn có thể download các font chữ nước ngoài như: font tiếng Trung, font tiếng Nhật, font tiếng Hàn và các phần mềm font chữ.
Phông chữ - Font chữ đẹp cho người Việt
© 2011 Fontchu.com- Download font chu- Font tieng Viet-Fonts VNI,font ABC, font Unicode,design,graffiti-Font tiếng Việt,Trung, Hàn, Nhật- Download font tiếng Việt-Font thư pháp-Font chu Viet-Font chữ Việt-Font VN-VN font-Download phông chữ Việt-Phong chu Viet-Tải phông chữ Hinh anh dep|Sitemap
## Advertisement

Accept-Ranges: bytes


text:
Đề kháng Clopidogrel: Cơ chế và xử trí
ThS. Hồ Huỳnh Quang Trí
Viện Tim TP.HCM
Viện Tim TP.HCM
MỞ ĐẦU
Hiện tượng vỡ mảng xơ vữa trong động mạch vành có thể xảy ra một cách tự phát (trong hội chứng mạch vành cấp) hoặc do kết quả của việc can thiệp mạch vành qua da (có hoặc không kèm đặt stent). Khi mảng xơ vữa bị vỡ, tiểu cầu được hoạt hóa có thể dẫn đến hình thành huyết khối tiểu cầu gây tắc mạch. Chính vì vậy, liệu pháp kháng tiểu cầu đóng vai trò thiết yếu trong điều trị hội chứng mạch vành cấp và trong các thủ thuật can thiệp mạch vành qua da. Hiện nay phối hợp aspirin với clopidogrel được xem là liệu pháp kháng tiểu cầu chuẩn trong các tình huống này 1-3. Clopidogrel là một thuốc thuộc nhóm thienopyridine, có tác dụng ức chế một cách chọn lọc và không hồi phục các thụ thể P2Y12 trên bề mặt tiểu cầu, qua đó ức chế sự hoạt hóa tiểu cầu bởi ADP. Nếu như trong y văn trước đây chỉ đề cập đến hiện tượng đề kháng aspirin, thời gian gần đây ngày càng có nhiều tác giả quan tâm đến sự đề kháng với clopidogrel.
CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG CLOPIDOGREL
Trước đây có nhiều giả thuyết được đưa ra để giải thích sự đề kháng clopidogrel. Các giả thuyết này tập trung vào 3 nhóm yếu tố : lâm sàng, tế bào và di truyền 4-6. Nhóm yếu tố lâm sàng gồm tuân trị kém, hấp thu kém và tương tác với các thuốc khác. Nhóm yếu tố tế bào gồm tăng vận tốc luân chuyển (tạo và hủy) tiểu cầu, giảm hoạt tính của hệ enzym CYP, tăng phơi bày tiểu cầu với ADP và tăng hoạt hóa tiểu cầu qua các đường liên quan với thụ thể P2Y (P2Y1 và P2Y12) hoặc không liên quan với thụ thể P2Y (ví dụ do collagen, epinephrine, TXA2 và thrombin). Nhóm yếu tố di truyền bao gồm những đa dạng về kiểu hình của CYP, GPIa, P2Y12 và GP IIIa 4-6.
Tuy nhiên trong thời gian gần đây ngày càng có nhiều chứng cứ cho thấy chính đặc điểm chuyển hóa của clopidogrel có liên quan với di truyền đóng vai trò then chốt trong cơ chế đề kháng với thuốc. Bản thân clopidogrel không có hoạt tính kháng tiểu cầu. Sau khi được hấp thu ở ruột, khoảng 85% lượng thuốc hấp thu được chuyển hóa bởi các enzym esterase thành những chất không có hoạt tính và 15% được chuyển hóa bởi hệ enzym cytochrome P-450 thành chất có hoạt tính ức chế thụ thể P2Y12 5. Enzym chủ yếu trong hệ cytochrome P-450 biến clopidogrel thành chất có hoạt tính kháng tiểu cầu là enzym CYP2C19. Có nhiều gen allele khác nhau mã hóa sự tổng hợp enzym CYP2C19. Trong số này có một gen allele mang tên CYP2C19*2 mã hóa sự tổng hợp enzym CYP2C19 khiếm khuyết chức năng chuyển hóa clopidogrel 7. Sau khi uống clopidogrel, người mang gen allele CYP2C19*2 có nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel thấp hơn so với người không mang gen này 7,8.
Trong một nghiên cứu mang tên EXCELSIOR (Impact of Extent of Clopidogrel-Induced Platelet Inhibition During Elective Stent Implantation on Clinical Event Rate), các tác giả nhận thấy những người được đặt stent mạch vành có mức kết tập tiểu cầu tồn lưu (residual platelet aggregation) > 14% sau liều nạp 600 mg clopidogrel có nguy cơ tử vong, nhồi máu cơ tim hoặc can thiệp lại trên mạch vành đích sau 30 ngày cao hơn có ý nghĩa so với những người có mức kết tập tiểu cầu tồn lưu <> 14% ở những người có ít nhất một gen allele *2 cao hơn có ý nghĩa so với tỉ lệ này ở những người mang kiểu gen đồng hợp tử (*1/*1), cả sau khi uống liều nạp 600 mg clopidogrel (62,4% so với 43,4%, p <> 14% cao gấp 3 lần so với tần suất này của những người có mức kết tập tiểu cầu tồn lưu < 14% 8.
Trong năm 2009 có 3 nghiên cứu lớn chứng tỏ vai trò tối quan trọng của kiểu gen CYP2C19 trong đáp ứng với liệu pháp clopidogrel. Nghiên cứu thứ nhất được thực hiện bởi một nhóm tác giả Pháp, đứng đầu là Collet và Montalescot 10. Các tác giả theo dõi 259 bệnh nhân trẻ (< hr =" 4,04;" p =" 0,0006)">10.
Nghiên cứu thứ hai được thực hiện bởi một nhóm tác giả Hoa Kỳ, đứng đầu là Mega và Sabatine (Brigham and Women’s Hospital, Boston) 11. Nghiên cứu này gồm 2 phần. Trong phần đầu các tác giả tìm hiểu mối liên quan giữa các kiểu gen mã hóa enzym CYP với nồng độ huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel và mức ức chế tiểu cầu bởi clopidogrel ở 162 người tình nguyện khỏe mạnh. Trong phần sau các tác giả khảo sát mối liên quan giữa các kiểu gen mã hóa CYP với tần suất các biến cố tim mạch nặng (chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quị) ở 1477 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp tham gia vào thử nghiệm TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel – Thrombolysis in Myocardial infarction – 38) được điều trị bằng clopidogrel. Kết quả phần đầu cho thấy so với những người không mang gen allele CYP2C19*2, những người mang gen này (chiếm 30% dân số nghiên cứu) có nồng độ huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel thấp hơn 32,4% (p < p =" 0,01)" p =" 0,02)">11.
Hiện tượng vỡ mảng xơ vữa trong động mạch vành có thể xảy ra một cách tự phát (trong hội chứng mạch vành cấp) hoặc do kết quả của việc can thiệp mạch vành qua da (có hoặc không kèm đặt stent). Khi mảng xơ vữa bị vỡ, tiểu cầu được hoạt hóa có thể dẫn đến hình thành huyết khối tiểu cầu gây tắc mạch. Chính vì vậy, liệu pháp kháng tiểu cầu đóng vai trò thiết yếu trong điều trị hội chứng mạch vành cấp và trong các thủ thuật can thiệp mạch vành qua da. Hiện nay phối hợp aspirin với clopidogrel được xem là liệu pháp kháng tiểu cầu chuẩn trong các tình huống này 1-3. Clopidogrel là một thuốc thuộc nhóm thienopyridine, có tác dụng ức chế một cách chọn lọc và không hồi phục các thụ thể P2Y12 trên bề mặt tiểu cầu, qua đó ức chế sự hoạt hóa tiểu cầu bởi ADP. Nếu như trong y văn trước đây chỉ đề cập đến hiện tượng đề kháng aspirin, thời gian gần đây ngày càng có nhiều tác giả quan tâm đến sự đề kháng với clopidogrel.
CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG CLOPIDOGREL
Trước đây có nhiều giả thuyết được đưa ra để giải thích sự đề kháng clopidogrel. Các giả thuyết này tập trung vào 3 nhóm yếu tố : lâm sàng, tế bào và di truyền 4-6. Nhóm yếu tố lâm sàng gồm tuân trị kém, hấp thu kém và tương tác với các thuốc khác. Nhóm yếu tố tế bào gồm tăng vận tốc luân chuyển (tạo và hủy) tiểu cầu, giảm hoạt tính của hệ enzym CYP, tăng phơi bày tiểu cầu với ADP và tăng hoạt hóa tiểu cầu qua các đường liên quan với thụ thể P2Y (P2Y1 và P2Y12) hoặc không liên quan với thụ thể P2Y (ví dụ do collagen, epinephrine, TXA2 và thrombin). Nhóm yếu tố di truyền bao gồm những đa dạng về kiểu hình của CYP, GPIa, P2Y12 và GP IIIa 4-6.
Tuy nhiên trong thời gian gần đây ngày càng có nhiều chứng cứ cho thấy chính đặc điểm chuyển hóa của clopidogrel có liên quan với di truyền đóng vai trò then chốt trong cơ chế đề kháng với thuốc. Bản thân clopidogrel không có hoạt tính kháng tiểu cầu. Sau khi được hấp thu ở ruột, khoảng 85% lượng thuốc hấp thu được chuyển hóa bởi các enzym esterase thành những chất không có hoạt tính và 15% được chuyển hóa bởi hệ enzym cytochrome P-450 thành chất có hoạt tính ức chế thụ thể P2Y12 5. Enzym chủ yếu trong hệ cytochrome P-450 biến clopidogrel thành chất có hoạt tính kháng tiểu cầu là enzym CYP2C19. Có nhiều gen allele khác nhau mã hóa sự tổng hợp enzym CYP2C19. Trong số này có một gen allele mang tên CYP2C19*2 mã hóa sự tổng hợp enzym CYP2C19 khiếm khuyết chức năng chuyển hóa clopidogrel 7. Sau khi uống clopidogrel, người mang gen allele CYP2C19*2 có nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel thấp hơn so với người không mang gen này 7,8.
Trong một nghiên cứu mang tên EXCELSIOR (Impact of Extent of Clopidogrel-Induced Platelet Inhibition During Elective Stent Implantation on Clinical Event Rate), các tác giả nhận thấy những người được đặt stent mạch vành có mức kết tập tiểu cầu tồn lưu (residual platelet aggregation) > 14% sau liều nạp 600 mg clopidogrel có nguy cơ tử vong, nhồi máu cơ tim hoặc can thiệp lại trên mạch vành đích sau 30 ngày cao hơn có ý nghĩa so với những người có mức kết tập tiểu cầu tồn lưu <> 14% ở những người có ít nhất một gen allele *2 cao hơn có ý nghĩa so với tỉ lệ này ở những người mang kiểu gen đồng hợp tử (*1/*1), cả sau khi uống liều nạp 600 mg clopidogrel (62,4% so với 43,4%, p <> 14% cao gấp 3 lần so với tần suất này của những người có mức kết tập tiểu cầu tồn lưu < 14% 8.
Trong năm 2009 có 3 nghiên cứu lớn chứng tỏ vai trò tối quan trọng của kiểu gen CYP2C19 trong đáp ứng với liệu pháp clopidogrel. Nghiên cứu thứ nhất được thực hiện bởi một nhóm tác giả Pháp, đứng đầu là Collet và Montalescot 10. Các tác giả theo dõi 259 bệnh nhân trẻ (< hr =" 4,04;" p =" 0,0006)">10.
Nghiên cứu thứ hai được thực hiện bởi một nhóm tác giả Hoa Kỳ, đứng đầu là Mega và Sabatine (Brigham and Women’s Hospital, Boston) 11. Nghiên cứu này gồm 2 phần. Trong phần đầu các tác giả tìm hiểu mối liên quan giữa các kiểu gen mã hóa enzym CYP với nồng độ huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel và mức ức chế tiểu cầu bởi clopidogrel ở 162 người tình nguyện khỏe mạnh. Trong phần sau các tác giả khảo sát mối liên quan giữa các kiểu gen mã hóa CYP với tần suất các biến cố tim mạch nặng (chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quị) ở 1477 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp tham gia vào thử nghiệm TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel – Thrombolysis in Myocardial infarction – 38) được điều trị bằng clopidogrel. Kết quả phần đầu cho thấy so với những người không mang gen allele CYP2C19*2, những người mang gen này (chiếm 30% dân số nghiên cứu) có nồng độ huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel thấp hơn 32,4% (p < p =" 0,01)" p =" 0,02)">11.
Hình 1: Tần suất dồn các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quị của người mang gen CYP2C19*2 (Carriers, đường trên) và người không mang gen này (Noncarriers, đường dưới) (phân tích số liệu của 1477 bệnh nhân dùng clopidogrel tham gia nghiên cứu TRITON-TIMI 38).
Nghiên cứu thứ ba được thực hiện bởi một nhóm tác giả Pháp, đứng đầu là Simon (Khoa Dược lý, Đại học Pierre và Marie Curie, Paris) 12. Đây là một nghiên cứu sổ bộ trên 2208 bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp được điều trị bằng clopidogrel. Mục tiêu nghiên cứu là khảo sát mối liên quan giữa một bên là các kiểu gen allele khác nhau có ảnh hưởng đến sự hấp thu clopidogrel (ABCB1), sự chuyển clopidogrel thành chất có hoạt tính (CYP3A5 và CYP2C19) và hoạt tính sinh học của thuốc (P2RY12 và ITGB3), và một bên là nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng (chết, đột quị không chết hoặc nhồi máu cơ tim không chết) sau 1 năm. Kết quả nghiên cứu cho thấy các kiểu gen allele của CYP3A5, P2RY12 và ITGB3 không có ảnh hưởng gì đến dự hậu tim mạch. Những người mang kiểu gen allele TT của ABCB1 có tần suất các biến cố tim mạch nặng sau 1 năm cao hơn so với những người mang kiểu gen allele CC (15,5% so với 10,7%). Đặc biệt những người có bất kỳ 2 gen nào trong số các gen allele mã hóa enzym CYP2C19 khiếm khuyết (*2, *3, *4, *5) có tần suất các biến cố tim mạch nặng sau 1 năm cao hơn rất có ý nghĩa so với những người không có gen nào trong số này (21,5% so với 13,3%). Khảo sát riêng ở 1535 bệnh nhân đã được can thiệp mạch vành qua da trong thời gian nằm viện cho thấy những người có bất kỳ 2 gen nào trong số các gen mã hóa enzym CYP2C19 khiếm khuyết có nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng tăng gấp 3 lần (p = 0,005) 12.
Kết quả của các nghiên cứu nêu trên đã giúp làm sáng tỏ cơ chế đề kháng clopidogrel, đồng thời cũng làm nảy sinh câu hỏi “Có nên xác định kiểu gen mã hóa enzym CYP2C19 một cách thường qui cho bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, đặc biệt là những người được can thiệp mạch vành qua da hay không?” 13,14. Cách tiếp cận này lô-gích về mặt dược lý, tuy nhiên xác định kiểu gen đòi hỏi khá nhiều thời gian nên không thích hợp cho một tình huống cấp cứu như hội chứng mạch vành cấp, đó là chưa kể không phải trung tâm nào cũng có thể thực hiện xét nghiệm này.
XỬ TRÍ ĐỀ KHÁNG CLOPIDOGREL
Để khắc phục sự đề kháng clopidogrel, các nhà nghiên cứu đã nghĩ đến việc tăng liều nạp hoặc tăng liều duy trì.
1. Tăng liều nạp clopidogrel: Liều nạp clopidogrel thông thường là 300 mg và khi chuẩn bị can thiệp mạch vành qua da là 600 mg 1-3. Trong nghiên cứu ISAR-CHOICE (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Choose between 3 High Oral Doses for Immediate Clopidogrel Effect), von Beckerath và cộng sự đã thử dùng liều nạp 900 mg cho bệnh nhân cần can thiệp mạch vành qua da và so sánh lợi ích của liều nạp 900 mg với liều nạp 600 mg 15. Kết quả cho thấy liều nạp 900 mg không hơn liều nạp 600 mg xét về mặt ức chế tiểu cầu và nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel trong huyết tương sau khi uống. Các tác giả giải thích điều này là do khi bệnh nhân uống một lúc một liều clopidogrel cao hơn 600 mg thì lượng clopidogrel hấp thu cũng không nhiều hơn so với khi uống 600 mg 15. Sau khi kết quả ISAR-CHOICE được công bố, các nhà nghiên cứu đã nghĩ đến giải pháp tăng liều nạp clopidogrel không phải bằng cách cho uống một lúc nhiều hơn 600 mg mà bằng cách cho uống nhiều liều 600 mg cách quãng.
Mới đây một nhóm nhà nghiên cứu Pháp, đứng đầu là Laurent Bonello, đã đánh giá lợi ích của việc điều chỉnh liều nạp clopidogrel dựa vào chỉ số VASP (vasodilator-stimulated phosphoprotein) trong một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên trên những bệnh nhân được đặt stent mạch vành vì đau thắt ngực ổn định kháng điều trị nội khoa hoặc hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên 16. Phương pháp VASP cho phép đo mức đối kháng thụ thể P2Y12 trong mẫu máu toàn phần. Chỉ số VASP > 50% đồng nghĩa với tiểu cầu chưa được ức chế đủ. Từ gần 1000 bệnh nhân được đo chỉ số VASP sau khi dùng liều nạp 600 mg clopidogrel, các tác giả chọn ra 429 người có chỉ số VASP > 50%. 429 người này được phân ngẫu nhiên vào nhóm chứng (n = 214) hoặc nhóm điều trị dựa vào VASP (n = 215). Ở nhóm chứng, bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da mà không phải dùng thêm liều nạp clopidogrel. Ở nhóm điều trị dựa vào VASP, bệnh nhân được dùng thêm từ 1 đến 3 liều nạp 600 mg clopidogrel nữa để đạt chỉ số VASP <> 50%.
Kết quả nghiên cứu cho thấy tần suất huyết khối tắc stent sau 1 tháng của nhóm điều trị dựa vào VASP thấp hơn có ý nghĩa so với tần suất này của nhóm chứng (0,5% so với 4,2%, p < 0,01) (hình 2). Tần suất các biến cố tim mạch nặng ở nhóm điều trị dựa vào VASP cũng thấp hơn có ý nghĩa (0,5% so với 8,9% ở nhóm chứng, p < 0,001). Tần suất chảy máu của 2 nhóm tương đương nhau (3,7% so với 2,8%, p = 0,8) 16. Kết quả nghiên cứu này chứng tỏ điều chỉnh liều nạp clopidogrel trước can thiệp mạch vành qua da dựa vào chỉ số VASP là một tiếp cận rất hứa hẹn.
Đo chỉ số VASP là một phương pháp đánh giá rất đặc hiệu đối với sự ức chế thụ thể P2Y12, tuy nhiên phương pháp này tương đối phức tạp và đòi hỏi khá nhiều thời gian 17,18. Hiện đã có một loại máy đánh giá mức độ ức chế tiểu cầu cho kết quả nhanh (trong vòng vài phút) mang tên VerifyNow do công ty Accumetrics (San Diego, California) giới thiệu tại Hoa Kỳ và một số quốc gia Châu Âu 17,18. Nhiều nhà nghiên cứu đang lên kế hoạch tiến hành những thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của clopidogrel liều cao dựa vào máy này.
Kết quả của các nghiên cứu nêu trên đã giúp làm sáng tỏ cơ chế đề kháng clopidogrel, đồng thời cũng làm nảy sinh câu hỏi “Có nên xác định kiểu gen mã hóa enzym CYP2C19 một cách thường qui cho bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, đặc biệt là những người được can thiệp mạch vành qua da hay không?” 13,14. Cách tiếp cận này lô-gích về mặt dược lý, tuy nhiên xác định kiểu gen đòi hỏi khá nhiều thời gian nên không thích hợp cho một tình huống cấp cứu như hội chứng mạch vành cấp, đó là chưa kể không phải trung tâm nào cũng có thể thực hiện xét nghiệm này.
XỬ TRÍ ĐỀ KHÁNG CLOPIDOGREL
Để khắc phục sự đề kháng clopidogrel, các nhà nghiên cứu đã nghĩ đến việc tăng liều nạp hoặc tăng liều duy trì.
1. Tăng liều nạp clopidogrel: Liều nạp clopidogrel thông thường là 300 mg và khi chuẩn bị can thiệp mạch vành qua da là 600 mg 1-3. Trong nghiên cứu ISAR-CHOICE (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Choose between 3 High Oral Doses for Immediate Clopidogrel Effect), von Beckerath và cộng sự đã thử dùng liều nạp 900 mg cho bệnh nhân cần can thiệp mạch vành qua da và so sánh lợi ích của liều nạp 900 mg với liều nạp 600 mg 15. Kết quả cho thấy liều nạp 900 mg không hơn liều nạp 600 mg xét về mặt ức chế tiểu cầu và nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel trong huyết tương sau khi uống. Các tác giả giải thích điều này là do khi bệnh nhân uống một lúc một liều clopidogrel cao hơn 600 mg thì lượng clopidogrel hấp thu cũng không nhiều hơn so với khi uống 600 mg 15. Sau khi kết quả ISAR-CHOICE được công bố, các nhà nghiên cứu đã nghĩ đến giải pháp tăng liều nạp clopidogrel không phải bằng cách cho uống một lúc nhiều hơn 600 mg mà bằng cách cho uống nhiều liều 600 mg cách quãng.
Mới đây một nhóm nhà nghiên cứu Pháp, đứng đầu là Laurent Bonello, đã đánh giá lợi ích của việc điều chỉnh liều nạp clopidogrel dựa vào chỉ số VASP (vasodilator-stimulated phosphoprotein) trong một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên trên những bệnh nhân được đặt stent mạch vành vì đau thắt ngực ổn định kháng điều trị nội khoa hoặc hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên 16. Phương pháp VASP cho phép đo mức đối kháng thụ thể P2Y12 trong mẫu máu toàn phần. Chỉ số VASP > 50% đồng nghĩa với tiểu cầu chưa được ức chế đủ. Từ gần 1000 bệnh nhân được đo chỉ số VASP sau khi dùng liều nạp 600 mg clopidogrel, các tác giả chọn ra 429 người có chỉ số VASP > 50%. 429 người này được phân ngẫu nhiên vào nhóm chứng (n = 214) hoặc nhóm điều trị dựa vào VASP (n = 215). Ở nhóm chứng, bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da mà không phải dùng thêm liều nạp clopidogrel. Ở nhóm điều trị dựa vào VASP, bệnh nhân được dùng thêm từ 1 đến 3 liều nạp 600 mg clopidogrel nữa để đạt chỉ số VASP <> 50%.
Kết quả nghiên cứu cho thấy tần suất huyết khối tắc stent sau 1 tháng của nhóm điều trị dựa vào VASP thấp hơn có ý nghĩa so với tần suất này của nhóm chứng (0,5% so với 4,2%, p < 0,01) (hình 2). Tần suất các biến cố tim mạch nặng ở nhóm điều trị dựa vào VASP cũng thấp hơn có ý nghĩa (0,5% so với 8,9% ở nhóm chứng, p < 0,001). Tần suất chảy máu của 2 nhóm tương đương nhau (3,7% so với 2,8%, p = 0,8) 16. Kết quả nghiên cứu này chứng tỏ điều chỉnh liều nạp clopidogrel trước can thiệp mạch vành qua da dựa vào chỉ số VASP là một tiếp cận rất hứa hẹn.
Đo chỉ số VASP là một phương pháp đánh giá rất đặc hiệu đối với sự ức chế thụ thể P2Y12, tuy nhiên phương pháp này tương đối phức tạp và đòi hỏi khá nhiều thời gian 17,18. Hiện đã có một loại máy đánh giá mức độ ức chế tiểu cầu cho kết quả nhanh (trong vòng vài phút) mang tên VerifyNow do công ty Accumetrics (San Diego, California) giới thiệu tại Hoa Kỳ và một số quốc gia Châu Âu 17,18. Nhiều nhà nghiên cứu đang lên kế hoạch tiến hành những thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của clopidogrel liều cao dựa vào máy này.
Hình 2: Tỉ lệ không bị huyết khối tắc stent theo thời gian của nhóm điều trị dựa vào VASP (VASP-guided group, đường trên) và nhóm chứng (Control group, đường dưới).
2. Tăng liều duy trì clopidogrel : Liều duy trì chuẩn của clopidogrel là 75 mg/ngày. Trong năm 2007 có 2 thử nghiệm lâm sàng so sánh hiệu quả ức chế tiểu cầu của liều clopidogrel 150 mg/ngày với liều chuẩn là ISAR-CHOICE 2 (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Choose a High Oral maintenance dose for Intensified Clopidogrel Effect 2) và OPTIMUS (Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus) 19,20.
Tham gia ISAR-CHOICE 2 có 60 bệnh nhân đã được can thiệp mạch vành qua da thành công và được dùng liều nạp clopidogrel 600 mg. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng clopidogrel duy trì 150 mg/ngày hoặc 75 mg/ngày trong 30 ngày. Sau 30 ngày chức năng tiểu cầu được đánh giá bằng phương pháp đo kết tập quang học (optical aggregometry) và máy VerifyNow. Kết quả cho thấy mức độ ức chế tiểu cầu của nhóm 150 mg/ngày cao hơn có ý nghĩa so với nhóm 75 mg/ngày, dù là đo bằng phương pháp kết tập quang học (hình 3) hay bằng máy VerifyNow 19.
Tham gia ISAR-CHOICE 2 có 60 bệnh nhân đã được can thiệp mạch vành qua da thành công và được dùng liều nạp clopidogrel 600 mg. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng clopidogrel duy trì 150 mg/ngày hoặc 75 mg/ngày trong 30 ngày. Sau 30 ngày chức năng tiểu cầu được đánh giá bằng phương pháp đo kết tập quang học (optical aggregometry) và máy VerifyNow. Kết quả cho thấy mức độ ức chế tiểu cầu của nhóm 150 mg/ngày cao hơn có ý nghĩa so với nhóm 75 mg/ngày, dù là đo bằng phương pháp kết tập quang học (hình 3) hay bằng máy VerifyNow 19.
Hình 3: Kết tập tiểu cầu tối đa dưới tác dụng của 5 mol/l ADP của bệnh nhân dùng liều clopidogrel duy trì 150 mg/ngày và 75 mg/ngày.
Trong OPTIMUS 40 người bệnh mạch vành có đái tháo đường týp 2, đang được điều trị bằng phối hợp aspirin-clopidogrel và đáp ứng kém với clopidogrel (kết tập tiểu cầu tối đa dưới tác dụng của 20 mmol/l ADP > 50%) được phân ngẫu nhiên cho dùng clopidogrel duy trì 150 mg/ngày hoặc 75 mg/ngày trong 30 ngày. Sau 30 ngày, các tác giả nhận thấy mức độ ức chế tiểu cầu của nhóm 150 mg/ngày cao hơn có ý nghĩa so với nhóm 75 mg/ngày, tuy nhiên vẫn còn 60% bệnh nhân ở nhóm 150 mg/ngày đáp ứng kém với clopidogrel 20.
Theo hướng dẫn của Trường Môn Tim mạch và Hiệp Hội Tim Hoa Kỳ về can thiệp mạch vành qua da năm 2005, ở những bệnh nhân mà huyết khối stent bán cấp có thể gây hậu quả nghiêm trọng hoặc tử vong (thân chung mạch vành trái không được bảo vệ, chỗ chia nhánh thân chung, hoặc động mạch vành cuối cùng còn thông suốt), nên xem xét việc khảo sát chức năng tiểu cầu và nếu mức độ ức chế tiểu cầu <>21.
TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON VÀ CLOPIDOGREL
Tương tác giữa thuốc ức chế bơm proton và clopidogrel hiện là một vấn đề rất thời sự. Bản thân clopidogrel không gây loét dạ dày tá tràng, tuy nhiên clopidogrel có thể làm vết loét chậm lành do ức chế sự phóng thích các yếu tố tăng trưởng mạch máu (như yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu – vascular endothelial growth factor) 22. Theo khuyến cáo do Trường Môn Tim mạch và Hiệp Hội Tim Hoa Kỳ phối hợp với Trường Môn Dạ dày-Ruột Hoa Kỳ (American College of Gastroenterology) đưa ra năm 2008, ở những người có chỉ định dùng thuốc kháng tiểu cầu dài hạn và có tiền sử loét dạ dày tá tràng, nên tầm soát H.pylori và điều trị dứt điểm nếu bị nhiễm vi khuẩn này 22. Cũng theo khuyến cáo này, ở những bệnh nhân có chỉ định dùng thuốc kháng tiểu cầu dài hạn và có tiền sử xuất huyết tiêu hóa trên hoặc phải dùng phối hợp 2 thuốc kháng tiểu cầu (aspirin + clopidogrel) hoặc phải dùng thuốc kháng tiểu cầu phối hợp với thuốc kháng đông, nên dùng thuốc ức chế bơm proton kèm theo 22.
Mọi việc bắt đầu vào năm 2008, khi kết quả của nghiên cứu OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) được công bố trên tờ báo của Trường Môn Tim mạch Hoa Kỳ 23. Trong nghiên cứu này, 124 bệnh nhân đã được đặt stent mạch vành và đang dùng phối hợp aspirin + clopidogrel được phân ngẫu nhiên cho dùng omeprazole 20 mg/ngày hoặc placebo trong 7 ngày. Sau 7 ngày bệnh nhân được đánh giá mức độ ức chế tiểu cầu bằng phương pháp VASP. Các nhà nghiên cứu báo cáo mức độ ức chế tiểu cầu của nhóm dùng omeprazole thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm dùng placebo. Sự khác biệt này được giải thích là do omeprazole ức chế enzym CYP2C19 gây cản trở sự chuyển clopidogrel thành chất có hoạt tính 23.
Tiếp theo OCLA có 2 nghiên cứu quan sát đánh giá ảnh hưởng của thuốc ức chế bơm proton trên mức độ ức chế tiểu cầu bởi clopidogrel. Nghiên cứu của Sibbing và cộng sự cho thấy omeprazole giảm hiệu quả ức chế tiểu cầu của clopidogrel nhưng pantoprazole và esomeprazole không có tác dụng này 24. Còn trong nghiên cứu của Siller-Matula và cộng sự, các thuốc pantoprazole và esomeprazole cũng không giảm hiệu quả ức chế tiểu cầu của clopidogrel 25. Cả 2 nhóm tác giả này đều cho rằng khác với omeprazole, pantoprazole và esomeprazole không ức chế enzym CYP2C19 nên không giảm hiệu quả của clopidogrel.
Bên cạnh 3 nghiên cứu kể trên còn có một số nghiên cứu dùng tiêu chí đánh giá là các biến cố lâm sàng quan trọng. Kết quả của các nghiên cứu sau này được tóm tắt trên bảng 1. Kết luận rút ra được là sự tương tác giữa các thuốc ức chế bơm proton với clopidogrel dẫn đến tăng nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng. Chỉ có nghiên cứu của Juurlink và cộng sự (Canada) cho thấy pantoprazole không tăng nguy cơ như các thuốc ức chế bơm proton khác, còn trong 2 nghiên cứu còn lại không có sự khác biệt nào giữa các thuốc ức chế bơm proton 26-28.
Theo hướng dẫn của Trường Môn Tim mạch và Hiệp Hội Tim Hoa Kỳ về can thiệp mạch vành qua da năm 2005, ở những bệnh nhân mà huyết khối stent bán cấp có thể gây hậu quả nghiêm trọng hoặc tử vong (thân chung mạch vành trái không được bảo vệ, chỗ chia nhánh thân chung, hoặc động mạch vành cuối cùng còn thông suốt), nên xem xét việc khảo sát chức năng tiểu cầu và nếu mức độ ức chế tiểu cầu <>21.
TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON VÀ CLOPIDOGREL
Tương tác giữa thuốc ức chế bơm proton và clopidogrel hiện là một vấn đề rất thời sự. Bản thân clopidogrel không gây loét dạ dày tá tràng, tuy nhiên clopidogrel có thể làm vết loét chậm lành do ức chế sự phóng thích các yếu tố tăng trưởng mạch máu (như yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu – vascular endothelial growth factor) 22. Theo khuyến cáo do Trường Môn Tim mạch và Hiệp Hội Tim Hoa Kỳ phối hợp với Trường Môn Dạ dày-Ruột Hoa Kỳ (American College of Gastroenterology) đưa ra năm 2008, ở những người có chỉ định dùng thuốc kháng tiểu cầu dài hạn và có tiền sử loét dạ dày tá tràng, nên tầm soát H.pylori và điều trị dứt điểm nếu bị nhiễm vi khuẩn này 22. Cũng theo khuyến cáo này, ở những bệnh nhân có chỉ định dùng thuốc kháng tiểu cầu dài hạn và có tiền sử xuất huyết tiêu hóa trên hoặc phải dùng phối hợp 2 thuốc kháng tiểu cầu (aspirin + clopidogrel) hoặc phải dùng thuốc kháng tiểu cầu phối hợp với thuốc kháng đông, nên dùng thuốc ức chế bơm proton kèm theo 22.
Mọi việc bắt đầu vào năm 2008, khi kết quả của nghiên cứu OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) được công bố trên tờ báo của Trường Môn Tim mạch Hoa Kỳ 23. Trong nghiên cứu này, 124 bệnh nhân đã được đặt stent mạch vành và đang dùng phối hợp aspirin + clopidogrel được phân ngẫu nhiên cho dùng omeprazole 20 mg/ngày hoặc placebo trong 7 ngày. Sau 7 ngày bệnh nhân được đánh giá mức độ ức chế tiểu cầu bằng phương pháp VASP. Các nhà nghiên cứu báo cáo mức độ ức chế tiểu cầu của nhóm dùng omeprazole thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm dùng placebo. Sự khác biệt này được giải thích là do omeprazole ức chế enzym CYP2C19 gây cản trở sự chuyển clopidogrel thành chất có hoạt tính 23.
Tiếp theo OCLA có 2 nghiên cứu quan sát đánh giá ảnh hưởng của thuốc ức chế bơm proton trên mức độ ức chế tiểu cầu bởi clopidogrel. Nghiên cứu của Sibbing và cộng sự cho thấy omeprazole giảm hiệu quả ức chế tiểu cầu của clopidogrel nhưng pantoprazole và esomeprazole không có tác dụng này 24. Còn trong nghiên cứu của Siller-Matula và cộng sự, các thuốc pantoprazole và esomeprazole cũng không giảm hiệu quả ức chế tiểu cầu của clopidogrel 25. Cả 2 nhóm tác giả này đều cho rằng khác với omeprazole, pantoprazole và esomeprazole không ức chế enzym CYP2C19 nên không giảm hiệu quả của clopidogrel.
Bên cạnh 3 nghiên cứu kể trên còn có một số nghiên cứu dùng tiêu chí đánh giá là các biến cố lâm sàng quan trọng. Kết quả của các nghiên cứu sau này được tóm tắt trên bảng 1. Kết luận rút ra được là sự tương tác giữa các thuốc ức chế bơm proton với clopidogrel dẫn đến tăng nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng. Chỉ có nghiên cứu của Juurlink và cộng sự (Canada) cho thấy pantoprazole không tăng nguy cơ như các thuốc ức chế bơm proton khác, còn trong 2 nghiên cứu còn lại không có sự khác biệt nào giữa các thuốc ức chế bơm proton 26-28.
Bảng 1: Các nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của thuốc ức chế bơm proton trên nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng ở bệnh nhân được điều trị bằng clopidogrel.
Cho đến nay các hội chuyên khoa của Hoa Kỳ lẫn Châu Âu đều chưa đưa ra một kết luận chính thức nào về ảnh hưởng của thuốc ức chế bơm proton trên nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng của bệnh nhân được điều trị bằng clopidogrel. Dù vậy thầy thuốc cũng cần lưu ý đến tương tác giữa 2 thuốc này. Ở bệnh nhân đang được điều trị bằng clopidogrel, việc dùng thuốc ức chế bơm proton chỉ nên hạn chế cho những người có nguy cơ loét/xuất huyết tiêu hóa trên cao, có chỉ định tuyệt đối dùng thuốc ức chế bơm proton. Nếu cần dùng thì nên cho bệnh nhân uống clopidogrel và thuốc ức chế bơm proton cách xa nhau ít nhất 5-6 giờ.
Các thuốc kháng tiết axít khác có thể là giải pháp thay thế cho thuốc ức chế bơm proton, tuy nhiên nhiều nghiên cứu cho thấy misoprostol, sucralfate và các thuốc đối kháng thụ thể H2 histamin đều có hiệu quả thấp hơn hẳn so với thuốc ức chế bơm proton trong việc ngừa loét tiêu hóa do thuốc 22.
Các thuốc kháng tiết axít khác có thể là giải pháp thay thế cho thuốc ức chế bơm proton, tuy nhiên nhiều nghiên cứu cho thấy misoprostol, sucralfate và các thuốc đối kháng thụ thể H2 histamin đều có hiệu quả thấp hơn hẳn so với thuốc ức chế bơm proton trong việc ngừa loét tiêu hóa do thuốc 22.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1) Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008;29:2909-2945.
2) ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction – Executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol 2007;50:652-726.
3) Newer pharmacotherapy in patients undergoing percutaneous coronary interventions: A guide for pharmacists and other health care professionals. Expert opinion from the American Heart Association’s diagnostic and Interventional Catheterization Committee and Council on Clinical Cardiology, and the American College of Clinical Pharmacy’s Cardiology Practice Research Network. Pharmacotherapy 2006;26:1537-1556.
4) O’Donoghue M, Wiviott SD. Clopidogrel response variability and future therapies. Clopidogrel: Does one size fit all? Circulation 2006;114:600-606.
5) Angiolillo DJ, Guzman LA, Bass TA. Current antiplatelet therapies: Benefits and limitations. Am Heart J 2008;156:S3-S9.
6) Angiolillo DJ. Variability in responsiveness to oral antiplatelet therapy. Am J Cardiol 2009;103[suppl]:27A-34A.
7) Brandt JT, Close SL, Iturria SJ, et al. Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel. J Thromb Haemost 2007;5:2429-2436.
8) Trenk D, Hochholzer W, Fromm MF, et al. Cytochrome P450 2C19 681G>A polymorphism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drud-eluting or bare-metal stents. J Am Coll Cardiol 2008;51:1925-1934.
9) Hochholzer W, Trenk D, Bestehorn P, et al. Impact of the degree of peri-interventional platelet inhibition after loading with clopidogrel on early outcome of elective coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 2006;48:1742-1750.
10) Collet JP, Hulot JS, Pena A, et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet 2009;373:309-317.
11) Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med 2009;360:354-362.
12) Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, et al, for the French Registry of Acute ST-elevation and Non-ST-elevation Myocardial Infarction (FAST-MI) Investigators. N Engl J Med 2009;360:363-375.
13) Storey RF. Clopidogrel in acute coronary syndrome: to genotype or not? Lancet 2009;373:276-278.
14) Freedman JE, Hylek EM. Clopidogrel, genetics, and drug responsiveness. N Engl J Med 2009;360:411-413.
15) Von Beckerath N, Taubert D, Pogatsa-Murray G, et al. Absorption, metabolization, and antiplatelet effects of 300-, 600-, and 900-mg loading doses of clopidogrel. Results of the ISAR-CHOICE (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Choose between 3 High Oral Doses for Immediate Clopidogrel Effect) Trial. Circulation 2005;112:2946-2950.
16) Bonello L, Camoin-Jau L, Armero S, et al. Tailored clopidogrel loading dose according to platelet reactivity monitoring to prevent acute and subacute stent thrombosis. Am J Cardiol 2009;103:5-10.
17) Michelson AD. Methods for the measurement of platelet function. Am J Cardiol 2009;103[suppl]:20A-26A.
18) Oestreich JH, Smyth SS, Campbell CL. Platelet function analysis: At the edge of meaning. Thromb Haemost 2009;101:217-219.
19) Von Beckerath N, Kastrati A, Wieczorek A, et al. A double-blind, randomized study on platelet aggregation in patients treated with a daily dose of 150 or 75 mg of clopidogrel for 30 days. Eur Heart J 2007;28:1814-1819.
20) Angiolillo DJ, Shoemaker SB, Desai B, et al. Randomized comparison of a high clopidogrel maintenance dose in patients with diabetes mellitus and coronary artery disease: Results of the Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus (OPTIMUS) Study. Circulation 2007;115:708-716.
21) Smith JC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr, et al. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). J Am Coll Cardiol 2006;47:e1-e121.
22) Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation 2008;118:1894-1909.
23) Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin. The randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. J Am Coll Cardiol 2008;51:256-260.
24) Sibbing D, Morath T, Stegherr J, et al. Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel. Thromb Haemost 2009;101:714-719.
25) Siller-Matula JM, Spiel AO, Lang IM, et al. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel. Am Heart J 2009;157:148.e1-148.e5.
26) Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA 2009;301:937-944.
27) Juurlink DN, Gomes T, Ko DT, et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009;180:713-718.
28) Wood S. Possible “class effect” for proton-pump inhibitors on top of clopidogrel therapy. www.medscape.com/viewarticle/702485.
theo timmachhoc.vn
-----------------------------------
Giảng Đường Y Khoa
http://giangduongykhoa.blogspot.com
-----------------------------------
Share |
0 nhận xét:
Đăng nhận xét
Cám ơn bạn đã đọc bài viết. Bạn có ý kiến, tư liệu hoặc thông tin hay hơn hãy để lại vài lời để cùng chia sẻ với mọi người.
Xin lưu ý bạn, các nhận xét không có tinh thần góp ý xây dựng hay giúp đỡ nhau cùng tiến bộ sẽ bị xóa mà không cần báo trước.
Thêm vào đó, bạn không nhất thiết phải là thành viên của Google Blogger hay các mạng được liệt kê phía dưới mới được nhận xét, hãy sử dụng anonymous (Ẩn danh) nếu bạn không muốn để lại thông tin cá nhân của mình.
Nội dung gõ bằng tiếng Việt có dấu rõ ràng sẽ dễ chiếm thiện cảm hơn cả.
giangduongykhoa.net

markdown:
## Đề kháng Clopidogrel: Cơ chế và xử trí
**ThS. Hồ Huỳnh Quang Trí** *Viện Tim TP.HCM* **MỞ ĐẦU**
Hiện tượng vỡ mảng xơ vữa trong động mạch vành có thể xảy ra một cách tự phát (trong hội chứng mạch vành cấp) hoặc do kết quả của việc can thiệp mạch vành qua da (có hoặc không kèm đặt stent). Khi mảng xơ vữa bị vỡ, tiểu cầu được hoạt hóa có thể dẫn đến hình thành huyết khối tiểu cầu gây tắc mạch. Chính vì vậy, liệu pháp kháng tiểu cầu đóng vai trò thiết yếu trong điều trị hội chứng mạch vành cấp và trong các thủ thuật can thiệp mạch vành qua da. Hiện nay phối hợp aspirin với clopidogrel được xem là liệu pháp kháng tiểu cầu chuẩn trong các tình huống này 1-3. Clopidogrel là một thuốc thuộc nhóm thienopyridine, có tác dụng ức chế một cách chọn lọc và không hồi phục các thụ thể P2Y12 trên bề mặt tiểu cầu, qua đó ức chế sự hoạt hóa tiểu cầu bởi ADP. Nếu như trong y văn trước đây chỉ đề cập đến hiện tượng đề kháng aspirin, thời gian gần đây ngày càng có nhiều tác giả quan tâm đến sự đề kháng với clopidogrel.
**CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG CLOPIDOGREL**
Trước đây có nhiều giả thuyết được đưa ra để giải thích sự đề kháng clopidogrel. Các giả thuyết này tập trung vào 3 nhóm yếu tố : lâm sàng, tế bào và di truyền 4-6. Nhóm yếu tố lâm sàng gồm tuân trị kém, hấp thu kém và tương tác với các thuốc khác. Nhóm yếu tố tế bào gồm tăng vận tốc luân chuyển (tạo và hủy) tiểu cầu, giảm hoạt tính của hệ enzym CYP, tăng phơi bày tiểu cầu với ADP và tăng hoạt hóa tiểu cầu qua các đường liên quan với thụ thể P2Y (P2Y
1và P2Y 12) hoặc không liên quan với thụ thể P2Y (ví dụ do collagen, epinephrine, TXA 2và thrombin). Nhóm yếu tố di truyền bao gồm những đa dạng về kiểu hình của CYP, GPIa, P2Y 12và GP IIIa 4-6.
Tuy nhiên trong thời gian gần đây ngày càng có nhiều chứng cứ cho thấy chính đặc điểm chuyển hóa của clopidogrel có liên quan với di truyền đóng vai trò then chốt trong cơ chế đề kháng với thuốc. Bản thân clopidogrel không có hoạt tính kháng tiểu cầu. Sau khi được hấp thu ở ruột, khoảng 85% lượng thuốc hấp thu được chuyển hóa bởi các enzym esterase thành những chất không có hoạt tính và 15% được chuyển hóa bởi hệ enzym cytochrome P-450 thành chất có hoạt tính ức chế thụ thể P2Y12 5. Enzym chủ yếu trong hệ cytochrome P-450 biến clopidogrel thành chất có hoạt tính kháng tiểu cầu là enzym CYP2C
19. Có nhiều gen allele khác nhau mã hóa sự tổng hợp enzym CYP2C19. Trong số này có một gen allele mang tên CYP2C19*2 mã hóa sự tổng hợp enzym CYP2C19 khiếm khuyết chức năng chuyển hóa clopidogrel 7. Sau khi uống clopidogrel, người mang gen allele CYP2C19*2 có nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel thấp hơn so với người không mang gen này 7,8.
Trong một nghiên cứu mang tên EXCELSIOR (Impact of Extent of Clopidogrel-Induced Platelet Inhibition During Elective Stent Implantation on Clinical Event Rate), các tác giả nhận thấy những người được đặt stent mạch vành có mức kết tập tiểu cầu tồn lưu (residual platelet aggregation) > 14% sau liều nạp 600 mg clopidogrel có nguy cơ tử vong, nhồi máu cơ tim hoặc can thiệp lại trên mạch vành đích sau 30 ngày cao hơn có ý nghĩa so với những người có mức kết tập tiểu cầu tồn lưu <> 14% ở những người có ít nhất một gen allele *2 cao hơn có ý nghĩa so với tỉ lệ này ở những người mang kiểu gen đồng hợp tử (*1/*1), cả sau khi uống liều nạp 600 mg clopidogrel (62,4% so với 43,4%, p <> 14% cao gấp 3 lần so với tần suất này của những người có mức kết tập tiểu cầu tồn lưu < 14% 8.
Trong năm 2009 có 3 nghiên cứu lớn chứng tỏ vai trò tối quan trọng của kiểu gen CYP2C19 trong đáp ứng với liệu pháp clopidogrel. Nghiên cứu thứ nhất được thực hiện bởi một nhóm tác giả Pháp, đứng đầu là Collet và Montalescot 10. Các tác giả theo dõi 259 bệnh nhân trẻ (< hr =" 4,04;" p =" 0,0006)">10.
Nghiên cứu thứ hai được thực hiện bởi một nhóm tác giả Hoa Kỳ, đứng đầu là Mega và Sabatine (Brigham and Women’s Hospital, Boston) 11. Nghiên cứu này gồm 2 phần. Trong phần đầu các tác giả tìm hiểu mối liên quan giữa các kiểu gen mã hóa enzym CYP với nồng độ huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel và mức ức chế tiểu cầu bởi clopidogrel ở 162 người tình nguyện khỏe mạnh. Trong phần sau các tác giả khảo sát mối liên quan giữa các kiểu gen mã hóa CYP với tần suất các biến cố tim mạch nặng (chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quị) ở 1477 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp tham gia vào thử nghiệm TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel – Thrombolysis in Myocardial infarction – 38) được điều trị bằng clopidogrel. Kết quả phần đầu cho thấy so với những người không mang gen allele CYP2C19*2, những người mang gen này (chiếm 30% dân số nghiên cứu) có nồng độ huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel thấp hơn 32,4% (p < p =" 0,01)" p =" 0,02)">11.
![ CLOPIDOGREL-h1](http://timmachhoc.vn/images/stories/tongquantimmach/CLOPIDOGREL-h1.jpg)
**Hình 1: Tần suất dồn các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quị của người mang gen CYP2C19*2 (Carriers, đường trên) và người không mang gen này (Noncarriers, đường dưới) (phân tích số liệu của 1477 bệnh nhân dùng clopidogrel tham gia nghiên cứu TRITON-TIMI 38).** 12.
Kết quả của các nghiên cứu nêu trên đã giúp làm sáng tỏ cơ chế đề kháng clopidogrel, đồng thời cũng làm nảy sinh câu hỏi “Có nên xác định kiểu gen mã hóa enzym CYP2C19 một cách thường qui cho bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, đặc biệt là những người được can thiệp mạch vành qua da hay không?” 13,14. Cách tiếp cận này lô-gích về mặt dược lý, tuy nhiên xác định kiểu gen đòi hỏi khá nhiều thời gian nên không thích hợp cho một tình huống cấp cứu như hội chứng mạch vành cấp, đó là chưa kể không phải trung tâm nào cũng có thể thực hiện xét nghiệm này.
**XỬ TRÍ ĐỀ KHÁNG CLOPIDOGREL**
Để khắc phục sự đề kháng clopidogrel, các nhà nghiên cứu đã nghĩ đến việc tăng liều nạp hoặc tăng liều duy trì.
**1. Tăng liều nạp clopidogrel:**Liều nạp clopidogrel thông thường là 300 mg và khi chuẩn bị can thiệp mạch vành qua da là 600 mg 1-3. Trong nghiên cứu ISAR-CHOICE (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Choose between 3 High Oral Doses for Immediate Clopidogrel Effect), von Beckerath và cộng sự đã thử dùng liều nạp 900 mg cho bệnh nhân cần can thiệp mạch vành qua da và so sánh lợi ích của liều nạp 900 mg với liều nạp 600 mg 15. Kết quả cho thấy liều nạp 900 mg không hơn liều nạp 600 mg xét về mặt ức chế tiểu cầu và nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel trong huyết tương sau khi uống. Các tác giả giải thích điều này là do khi bệnh nhân uống một lúc một liều clopidogrel cao hơn 600 mg thì lượng clopidogrel hấp thu cũng không nhiều hơn so với khi uống 600 mg 15. Sau khi kết quả ISAR-CHOICE được công bố, các nhà nghiên cứu đã nghĩ đến giải pháp tăng liều nạp clopidogrel không phải bằng cách cho uống một lúc nhiều hơn 600 mg mà bằng cách cho uống nhiều liều 600 mg cách quãng.
Mới đây một nhóm nhà nghiên cứu Pháp, đứng đầu là Laurent Bonello, đã đánh giá lợi ích của việc điều chỉnh liều nạp clopidogrel dựa vào chỉ số VASP (vasodilator-stimulated phosphoprotein) trong một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên trên những bệnh nhân được đặt stent mạch vành vì đau thắt ngực ổn định kháng điều trị nội khoa hoặc hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên 16. Phương pháp VASP cho phép đo mức đối kháng thụ thể P2Y12 trong mẫu máu toàn phần. Chỉ số VASP > 50% đồng nghĩa với tiểu cầu chưa được ức chế đủ. Từ gần 1000 bệnh nhân được đo chỉ số VASP sau khi dùng liều nạp 600 mg clopidogrel, các tác giả chọn ra 429 người có chỉ số VASP > 50%. 429 người này được phân ngẫu nhiên vào nhóm chứng (n = 214) hoặc nhóm điều trị dựa vào VASP (n = 215). Ở nhóm chứng, bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da mà không phải dùng thêm liều nạp clopidogrel. Ở nhóm điều trị dựa vào VASP, bệnh nhân được dùng thêm từ 1 đến 3 liều nạp 600 mg clopidogrel nữa để đạt chỉ số VASP <> 50%.
Kết quả nghiên cứu cho thấy tần suất huyết khối tắc stent sau 1 tháng của nhóm điều trị dựa vào VASP thấp hơn có ý nghĩa so với tần suất này của nhóm chứng (0,5% so với 4,2%, p < 0,01) (hình 2). Tần suất các biến cố tim mạch nặng ở nhóm điều trị dựa vào VASP cũng thấp hơn có ý nghĩa (0,5% so với 8,9% ở nhóm chứng, p < 0,001). Tần suất chảy máu của 2 nhóm tương đương nhau (3,7% so với 2,8%, p = 0,8) 16. Kết quả nghiên cứu này chứng tỏ điều chỉnh liều nạp clopidogrel trước can thiệp mạch vành qua da dựa vào chỉ số VASP là một tiếp cận rất hứa hẹn.
Đo chỉ số VASP là một phương pháp đánh giá rất đặc hiệu đối với sự ức chế thụ thể P2Y
12, tuy nhiên phương pháp này tương đối phức tạp và đòi hỏi khá nhiều thời gian 17,18. Hiện đã có một loại máy đánh giá mức độ ức chế tiểu cầu cho kết quả nhanh (trong vòng vài phút) mang tên VerifyNow do công ty Accumetrics (San Diego, California) giới thiệu tại Hoa Kỳ và một số quốc gia Châu Âu 17,18. Nhiều nhà nghiên cứu đang lên kế hoạch tiến hành những thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của clopidogrel liều cao dựa vào máy này. ![ CLOPIDOGREL-h2](http://timmachhoc.vn/images/stories/tongquantimmach/CLOPIDOGREL-h2.jpg)
**Hình 2: Tỉ lệ không bị huyết khối tắc stent theo thời gian của nhóm điều trị dựa vào VASP (VASP-guided group, đường trên) và nhóm chứng (Control group, đường dưới).** **2. Tăng liều duy trì clopidogrel**: Liều duy trì chuẩn của clopidogrel là 75 mg/ngày. Trong năm 2007 có 2 thử nghiệm lâm sàng so sánh hiệu quả ức chế tiểu cầu của liều clopidogrel 150 mg/ngày với liều chuẩn là ISAR-CHOICE 2 (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Choose a High Oral maintenance dose for Intensified Clopidogrel Effect 2) và OPTIMUS (Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus) 19,20.
Tham gia ISAR-CHOICE 2 có 60 bệnh nhân đã được can thiệp mạch vành qua da thành công và được dùng liều nạp clopidogrel 600 mg. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng clopidogrel duy trì 150 mg/ngày hoặc 75 mg/ngày trong 30 ngày. Sau 30 ngày chức năng tiểu cầu được đánh giá bằng phương pháp đo kết tập quang học (optical aggregometry) và máy VerifyNow. Kết quả cho thấy mức độ ức chế tiểu cầu của nhóm 150 mg/ngày cao hơn có ý nghĩa so với nhóm 75 mg/ngày, dù là đo bằng phương pháp kết tập quang học (hình 3) hay bằng máy VerifyNow
19. ![ CLOPIDOGREL-h3](http://timmachhoc.vn/images/stories/tongquantimmach/CLOPIDOGREL-h3.jpg)
**Hình 3: Kết tập tiểu cầu tối đa dưới tác dụng của 5 mol/l ADP của bệnh nhân dùng liều clopidogrel duy trì 150 mg/ngày và 75 mg/ngày.** 20.
Theo hướng dẫn của Trường Môn Tim mạch và Hiệp Hội Tim Hoa Kỳ về can thiệp mạch vành qua da năm 2005, ở những bệnh nhân mà huyết khối stent bán cấp có thể gây hậu quả nghiêm trọng hoặc tử vong (thân chung mạch vành trái không được bảo vệ, chỗ chia nhánh thân chung, hoặc động mạch vành cuối cùng còn thông suốt), nên xem xét việc khảo sát chức năng tiểu cầu và nếu mức độ ức chế tiểu cầu <>21.
**TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON VÀ CLOPIDOGREL**
Tương tác giữa thuốc ức chế bơm proton và clopidogrel hiện là một vấn đề rất thời sự. Bản thân clopidogrel không gây loét dạ dày tá tràng, tuy nhiên clopidogrel có thể làm vết loét chậm lành do ức chế sự phóng thích các yếu tố tăng trưởng mạch máu (như yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu – vascular endothelial growth factor)
22. Theo khuyến cáo do Trường Môn Tim mạch và Hiệp Hội Tim Hoa Kỳ phối hợp với Trường Môn Dạ dày-Ruột Hoa Kỳ (American College of Gastroenterology) đưa ra năm 2008, ở những người có chỉ định dùng thuốc kháng tiểu cầu dài hạn và có tiền sử loét dạ dày tá tràng, nên tầm soát H.pylori và điều trị dứt điểm nếu bị nhiễm vi khuẩn này 22. Cũng theo khuyến cáo này, ở những bệnh nhân có chỉ định dùng thuốc kháng tiểu cầu dài hạn và có tiền sử xuất huyết tiêu hóa trên hoặc phải dùng phối hợp 2 thuốc kháng tiểu cầu (aspirin + clopidogrel) hoặc phải dùng thuốc kháng tiểu cầu phối hợp với thuốc kháng đông, nên dùng thuốc ức chế bơm proton kèm theo 22.
Mọi việc bắt đầu vào năm 2008, khi kết quả của nghiên cứu OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) được công bố trên tờ báo của Trường Môn Tim mạch Hoa Kỳ 23. Trong nghiên cứu này, 124 bệnh nhân đã được đặt stent mạch vành và đang dùng phối hợp aspirin + clopidogrel được phân ngẫu nhiên cho dùng omeprazole 20 mg/ngày hoặc placebo trong 7 ngày. Sau 7 ngày bệnh nhân được đánh giá mức độ ức chế tiểu cầu bằng phương pháp VASP. Các nhà nghiên cứu báo cáo mức độ ức chế tiểu cầu của nhóm dùng omeprazole thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm dùng placebo. Sự khác biệt này được giải thích là do omeprazole ức chế enzym CYP2C19 gây cản trở sự chuyển clopidogrel thành chất có hoạt tính
23.
Tiếp theo OCLA có 2 nghiên cứu quan sát đánh giá ảnh hưởng của thuốc ức chế bơm proton trên mức độ ức chế tiểu cầu bởi clopidogrel. Nghiên cứu của Sibbing và cộng sự cho thấy omeprazole giảm hiệu quả ức chế tiểu cầu của clopidogrel nhưng pantoprazole và esomeprazole không có tác dụng này 24. Còn trong nghiên cứu của Siller-Matula và cộng sự, các thuốc pantoprazole và esomeprazole cũng không giảm hiệu quả ức chế tiểu cầu của clopidogrel 25. Cả 2 nhóm tác giả này đều cho rằng khác với omeprazole, pantoprazole và esomeprazole không ức chế enzym CYP2C19 nên không giảm hiệu quả của clopidogrel.
Bên cạnh 3 nghiên cứu kể trên còn có một số nghiên cứu dùng tiêu chí đánh giá là các biến cố lâm sàng quan trọng. Kết quả của các nghiên cứu sau này được tóm tắt trên bảng 1. Kết luận rút ra được là sự tương tác giữa các thuốc ức chế bơm proton với clopidogrel dẫn đến tăng nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng. Chỉ có nghiên cứu của Juurlink và cộng sự (Canada) cho thấy pantoprazole không tăng nguy cơ như các thuốc ức chế bơm proton khác, còn trong 2 nghiên cứu còn lại không có sự khác biệt nào giữa các thuốc ức chế bơm proton
26-28. **Bảng 1: Các nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của thuốc ức chế bơm proton trên nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng ở bệnh nhân được điều trị bằng clopidogrel.**
| |
Nghiên cứu
| |
Đối tượng
| |
Tiêu chí đánh giá chính
| |
Kết quả
| |
Ho & cộng sự
| |
8205 bệnh nhân sau hội chứng mạch vành cấp
| |
Chết do mọi nguyên nhân và tái nhập viện vì hội chứng mạch vành cấp
| |
OR = 1,25 (KTC 95%: 1,11-1,41)
| |
Juurlink & cộng sự
| |
13636 bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim cấp
| |
Tái nhập viện vì nhồi máu cơ tim sau 90 ngày
| |
OR = 1,27 (KTC 95%: 1,03-1,57)
Riêng pantoprazole: OR = 1,02 (0,70-1,47)
| |
Clopidogrel Medco Outcomes
| |
16690 bệnh nhân sau đặt stent mạch vành
| |
Nhập viện vì đột quị hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua, hội chứng mạch vành cấp, chết do nguyên nhân tim mạch, tái tưới máu mạch vành
| |
Omeprazole: OR = 1,39 (p <>
Esomeprazole: OR = 1,57 (p <>
Pantoprazole: OR = 1,61 (p <>
Lansoprazole: OR = 1,39 (p <>
Các thuốc kháng tiết axít khác có thể là giải pháp thay thế cho thuốc ức chế bơm proton, tuy nhiên nhiều nghiên cứu cho thấy misoprostol, sucralfate và các thuốc đối kháng thụ thể H2 histamin đều có hiệu quả thấp hơn hẳn so với thuốc ức chế bơm proton trong việc ngừa loét tiêu hóa do thuốc
22. **TÀI LIỆU THAM KHẢO**
1) Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008;29:2909-2945.
2) ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction – Executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol 2007;50:652-726.
3) Newer pharmacotherapy in patients undergoing percutaneous coronary interventions: A guide for pharmacists and other health care professionals. Expert opinion from the American Heart Association’s diagnostic and Interventional Catheterization Committee and Council on Clinical Cardiology, and the American College of Clinical Pharmacy’s Cardiology Practice Research Network. Pharmacotherapy 2006;26:1537-1556.
4) O’Donoghue M, Wiviott SD. Clopidogrel response variability and future therapies. Clopidogrel: Does one size fit all? Circulation 2006;114:600-606.
5) Angiolillo DJ, Guzman LA, Bass TA. Current antiplatelet therapies: Benefits and limitations. Am Heart J 2008;156:S3-S9.
6) Angiolillo DJ. Variability in responsiveness to oral antiplatelet therapy. Am J Cardiol 2009;103[suppl]:27A-34A.
7) Brandt JT, Close SL, Iturria SJ, et al. Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel. J Thromb Haemost 2007;5:2429-2436.
8) Trenk D, Hochholzer W, Fromm MF, et al. Cytochrome P450 2C19 681G>A polymorphism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drud-eluting or bare-metal stents. J Am Coll Cardiol 2008;51:1925-1934.
9) Hochholzer W, Trenk D, Bestehorn P, et al. Impact of the degree of peri-interventional platelet inhibition after loading with clopidogrel on early outcome of elective coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 2006;48:1742-1750.
10) Collet JP, Hulot JS, Pena A, et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet 2009;373:309-317.
11) Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med 2009;360:354-362.
12) Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, et al, for the French Registry of Acute ST-elevation and Non-ST-elevation Myocardial Infarction (FAST-MI) Investigators. N Engl J Med 2009;360:363-375.
13) Storey RF. Clopidogrel in acute coronary syndrome: to genotype or not? Lancet 2009;373:276-278.
14) Freedman JE, Hylek EM. Clopidogrel, genetics, and drug responsiveness. N Engl J Med 2009;360:411-413.
15) Von Beckerath N, Taubert D, Pogatsa-Murray G, et al. Absorption, metabolization, and antiplatelet effects of 300-, 600-, and 900-mg loading doses of clopidogrel. Results of the ISAR-CHOICE (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Choose between 3 High Oral Doses for Immediate Clopidogrel Effect) Trial. Circulation 2005;112:2946-2950.
16) Bonello L, Camoin-Jau L, Armero S, et al. Tailored clopidogrel loading dose according to platelet reactivity monitoring to prevent acute and subacute stent thrombosis. Am J Cardiol 2009;103:5-10.
17) Michelson AD. Methods for the measurement of platelet function. Am J Cardiol 2009;103[suppl]:20A-26A.
18) Oestreich JH, Smyth SS, Campbell CL. Platelet function analysis: At the edge of meaning. Thromb Haemost 2009;101:217-219.
19) Von Beckerath N, Kastrati A, Wieczorek A, et al. A double-blind, randomized study on platelet aggregation in patients treated with a daily dose of 150 or 75 mg of clopidogrel for 30 days. Eur Heart J 2007;28:1814-1819.
20) Angiolillo DJ, Shoemaker SB, Desai B, et al. Randomized comparison of a high clopidogrel maintenance dose in patients with diabetes mellitus and coronary artery disease: Results of the Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus (OPTIMUS) Study. Circulation 2007;115:708-716.
21) Smith JC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr, et al. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). J Am Coll Cardiol 2006;47:e1-e121.
22) Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation 2008;118:1894-1909.
23) Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin. The randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. J Am Coll Cardiol 2008;51:256-260.
24) Sibbing D, Morath T, Stegherr J, et al. Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel. Thromb Haemost 2009;101:714-719.
25) Siller-Matula JM, Spiel AO, Lang IM, et al. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel. Am Heart J 2009;157:148.e1-148.e5.
26) Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA 2009;301:937-944.
27) Juurlink DN, Gomes T, Ko DT, et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009;180:713-718.
28) Wood S. Possible “class effect” for proton-pump inhibitors on top of clopidogrel therapy. www.medscape.com/viewarticle/702485.
theo timmachhoc.vn
-----------------------------------
Giảng Đường Y Khoa
[http://giangduongykhoa.blogspot.com](http://giangduongykhoa.blogspot.com/)
-----------------------------------
[Share](http://addthis.com/bookmark.php?v=250&username=xa-4b9b70520edbab51)|
#### 0 nhận xét:
#### Đăng nhận xét
Cám ơn bạn đã đọc bài viết. Bạn có ý kiến, tư liệu hoặc thông tin hay hơn hãy để lại vài lời để cùng chia sẻ với mọi người.
Xin lưu ý bạn, các nhận xét không có tinh thần góp ý xây dựng hay giúp đỡ nhau cùng tiến bộ sẽ bị xóa mà không cần báo trước.
Thêm vào đó, bạn không nhất thiết phải là thành viên của Google Blogger hay các mạng được liệt kê phía dưới mới được nhận xét, hãy sử dụng anonymous (Ẩn danh) nếu bạn không muốn để lại thông tin cá nhân của mình.
Nội dung gõ bằng tiếng Việt có dấu rõ ràng sẽ dễ chiếm thiện cảm hơn cả.
**giangduongykhoa.net**

Server: GSE

Cache-Control: private, max-age=0


text:
Danh mục bài viết
Giới thiệu chuyên mục
Kính thưa quý vị,
Nhằm đáp ứng nhu cầu đọc, nghe, suy niệm và sống Lời Chúa mỗi ngày của quý vị, Ban Truyền thông Giáo phận Thái Bình trân trọng giới thiệu chuyên mục PHÚT CẦU NGUYỆN trên website: http://giaophanthaibinh.org, với những trích đoạn Tin Mừng mỗi ngày cùng phần Suy niệm và Cầu nguyện của Cha Antôn Nguyễn Cao Siêu SJ. Chuyên mục do nhóm anh em Tu sinh Giáo phận Thái Bình thu âm thành Mp3. Quý vị có thể đọc hoặc nghe trực tiếp từ website Giáo phận Thái Bình.
Cùng trên website http://giaophanthaibinh.org, thời gian qua Ban truyền thông đã đưa thêm các mục : LỜI CHÚA MỖI NGÀY và KINH PHỤNG VỤ, bản dịch của nhóm CGKPV; LẼ SỐNG - Những Bài Suy Niệm và Cầu Nguyện Hằng Ngày của Ðài Phát Thanh Chân Lý Á Châu. Nay Ban truyền thông đã sửa đổi giao diện đôi chút và vẫn tiếp tục đăng lên. Xin trân trọng giới thiệu cùng quý vị.
Nguyện xin ơn Chúa ban tràn đầy trong tâm hồn mọi người.
Trân trọng giới thiệu.
BTTGP
Sinh hoạt khác
Tin Giáo Hội
Mục Tổng Hợp
Liên kết website
Bài viết được quan tâm
Tòa Giám Mục Thái Bình
Số 6, Trần Hưng Đạo, Tp.Thái Bình, tỉnh Thái Bình
ĐT: +84(0) 227 3 831 361 ; Email: bantruyenthonggptb@gmail.com