markdown:
Giới thiệu
Khoảng 350 triệu người trên thế giới hiện nhiễm HBV mạn tính (7). Ở Hoa Kỳ, có khoảng 1,25 triệu người mang virus viêm gan B theo định nghĩa HbsAg (+) trên 6 tháng (8,9). Người mang HBV có nguy cơ cao mắc xơ gan, bệnh gan mất bù và ung thư gan (HCC) (10). Mặc dù đa số người mang HBV không mắc các biến chứng của viêm gan, vẫn có tới 15-40% số bệnh nhân bị các biến chứng nặng (11). Các khuyến cáo trong hướng dẫn tập trung vào
. Điều trị viêm gan B ở bệnh nhân đang chờ ghép gan và dự phòng viêm gan B tái phát ở bệnh nhân sau ghép gan được đề cập tới trong một bài tổng quan riêng (12). (1) đánh giá bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính, (2) dự phòng nhiễm HBV, (3) xử trí người nhiễm virus mạn tính và (4) điều trị bệnh nhân viêm gan B mạn tính
Phân bố viêm gan B mạn theo địa lý
Sàng lọc các quần thể nguy cơ cao để xác định người nhiễm HBV
Tỷ lệ nhiễm HBV rất khác nhau giữa các nước và có thể được chia thành 3 mức cao, trung bình và thấp dựa trên tỷ lệ mang HBsAg là ≥ 8%, 2-7% và < 2% (7, 9, 13, 14). Ở các nước phát triển, tỷ lệ nhiễm cao hơn ở những người nhập cư từ vùng có tỷ lện nhiễm cao và trung bình và ở những người có hành vi nguy cơ cao.
HBV lây qua đường máu, tình dục và từ mẹ sang con, cũng có thể lây qua tiếp xúc gần (qua các vết thương hở, đặc biệt là ở trẻ em các vùng có tỷ lệ bệnh cao) (9). HBV có thể sống sót ngoài cơ thể trong thời gian khá dài (15, 16). Nguy cơ nhiễm HBV mạn tính sau phơi nhiễm cấp có thể cao tới 90% ở trẻ em sinh ra từ các bà mẹ có HBeAg (+) hoặc 25-30% ở trẻ em dưới 5 tuổi và <5% ở người lớn (17-21). Ngoài ra, người suy giảm miễn dịch cũng có nguy cơ nhiễm HBV mạn tính cao hơn sau khi nhiễm virus cấp (22, 23). Ở các nước như Hoa Kỳ nơi mà phần lớn trẻ em và vị thành niên đã được tiêm vacxin phòng HBV, nguy cơ lây truyền HBV trong trường học và nhà trẻ đã giảm cực thấp và những đứa trẻ mang HBsAg không cần phải tách riêng nữa.
Bảng 2 liệt kê các nhóm nguy cơ cao cần được sàng lọc viêm gan B và tiêm chủng nếu không nhiễm. Các xét nghiệm dùng cho sàng lọc là HBsAg và anti HBsAg. Ngoài ra, anti HBc cũng có thể được dùng nếu như những người dương tính được xét nghiệm thêm HBsAg hoặc anti HBsAg để phân biệt nhiễm virus với miễn dịch.
Một số người có thể dương tính với anti HBc nhưng không dương tính khi xét nghiệm HBsAg hoặc anti HBsAg. Lý do khiến có hiện tượng anti HBc (+) đơn độc là (1) anti HBc là chỉ điểm nhiễm HBV mạn tính nhưng HBsAg giảm đến mức không phát hiện được nhưng HBV DNA luôn định lượng được trong huyết thanh và trong gan. Tình huống này không phải là ít gặp ở những người sống trong các vùng có tỷ lệ nhiễm HBV cao hoặc những người nhiễm HIV hay HCV (24). (2) Anti HBc có thể là chỉ điểm của miễn dịch thu được sau nhiễm virus đã phục hồi từ trước đó. Ở những người này, anti HBs đã giảm tới mức không định lượng được nhưng khi tiêm vacxin nhắc lại, sẽ lại đạt được mức anti HBs cần thiết (25). (3) anti HBc có thể là kết quả dương tính giả, đặc biệt là ở những người sống ở các vùng có tỷ lệ nhiễm thấp và không có yếu tố nguy cơ nhiễm HBV. Những người này đáp ứng tốt với tiêm vacxin như những người không có bất cứ dấu ấn huyết thanh nào của HBV (9, 25, 26). (4) anti HBc có thể là chỉ điểm duy nhất của HBV trong giai đoạn cửa sổ của viêm gan B cấp tính; những bệnh nhân này sẽ có anti HBc IgM.
Khuyến cáo sàng lọc HBV:
1. Những nhóm sau cần được sàng lọc HBV: người sinh ra ở những vùng có tỷ lệ nhiễm cao (Bảng 2), đồng tính luyến ái nam, có tiền sử tiêm chích ma tuý, bệnh nhân lọc thận chu kỳ, bệnh nhân nhiễm HIV, phụ nữ có thai, người nhà, người thân, bạn tình của những người nhiễm HBV. Cần xét nghiệm HBsAg và anti HBs, những người âm tính cần được tiêm vacxin (I).
Tư vấn và dự phòng viêm gan B
Bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính cần được tư vấn để thay đổi hành vi và tránh lây truyền và cần biết rõ tầm quan trọng của theo dõi suốt đời. Không có bất cứ chế độ ăn nào được chứng minh có hiệu quả đối với tiến trình của viêm gan B mạnh tính. Tuy nhiên, uống rượu nhiều (> 20 g/ngày ở nữ và > 30 g/ngày ở nam) là một nguy cơ thúc đẩy xơ gan (27, 28).
Những người mang HBV cần được tư vấn nhằm tránh lây lan cho người khác (Bảng 3). Các thành viên gia đình và bạn tình thường xuyên là những người có nguy cơ cao lây nhiễm và cần được tiêm vacxin nếu họ âm tính với các dấu ấn huyết thanh của HBV (9). Đối với các bạn tình không thường xuyên hoặc bạn tình thường xuyên chưa được xét nghiệm hoặc chưa hoàn thành tiêm chủng, cần áp dụng các biện pháp bảo vệ ngăn cách (barrier protection). Phụ nữ có thai mang HBsAg cần thông báo với bác sỹ để đảm bảo đứa trẻ mới sinh ra được tiêm ngay lập tức globulin miễn dịch chống viêm gan B (HBIG) và vacxin viêm gan B (9). HBIG và vacxin có hiệu quả tới 95% ngăn ngừa lây truyền dọc từ mẹ sang con, tuy hiệu quả có giảm đi ở những người mẹ có HBV DNA rất cao (> 8 log
10IU/ml) (9, 29). Hiện tượng lây từ nhân viên y tế nhiễm HBV sang bệnh nhân đã xảy ra nhưng rất hiếm (30, 31). Đối với các nhân viên y tế mang HBV, CDC khuyến cáo rằng những người HBeAg dương tính không nên tiến hành các thủ thuật có nguy cơ phơi nhiễm khi chưa được tư vấn hoặc có lời khuyên của một nhóm chuyên gia về những tình huống mà họ được phép tiến hành các thủ thuật đó (32). Trong những tình huống như vậy, cần thông báo cho bệnh nhân về tình trạng nhiễm HBV của bác sỹ trước khi thực hiện. Dù CDC không đưa ra một ngưỡng HBV DNA cụ thể để hạn chế các thủ thuật lâm sàng, một số nước châu Âu khác đã sử dụng ngưỡng từ 200 đến 20000 IU/ml để quy định liệu một nhân viên y tế có HBsAg (+) có được phép tiến hành các thủ thuật dễ phơi nhiễm hay không (33, 34).
Nguy cơ nhiễm virus sau khi truyền máu và ghép tạng đặc không phải gan (thận, phổi, tim) từ những người anti HBc (+) đơn độc là thấp: 0-13% (35). Nguy cơ nhiễm sau ghép gan từ những người cho HBsAg (-), anti HBc (+) có thể cao tới 75% và tuỳ thuộc vào tình trạng miễn dịch với HBV của người nhận (36, 37). Nếu phủ tạng của người cho có anti HBc(+) được ghép cho người HBV âm tính, cần dùng thuốc diệt virus để tránh nhiễm HBV. Thời gian tối ưu điều trị dự phòng chưa được biết rõ, tuy vậy 6-12 tháng có lẽ là đủ khi ghép các tạng đặc không phải gan. Đối với ghép gan, cần điều trị cả đời, nhưng liệu có cần HBIG nữa không thì còn chưa rõ (38).
Tiêm phòng viêm gan B
Khuyến cáo về tiêm phòng được trình bày rõ trong hướng dẫn mới đây của CDC và ACIP (9, 9a). Cần xét nghiệm theo dõi những người vẫn còn nguy cơ nhiễm virus như nhân viên y tế, trẻ em sinh ra từ các bà mẹ HBsAg (+) và bạn tình của những người nhiễm HBV mạn tính. Ngoài ra, xét nghiệm hàng năm những người chạy thận nhân tạo chu kỳ là cần thiết do miễn dịch giảm rất nhanh ở những người đó và họ lại có nguy cơ phơi nhiễm.
Khuyến cáo tư vấn và dự phòng lây truyền viêm gan B từ người nhiễm HBV mạn tính:
2. Người nhiễm cần được tư vấn về dự phòng lây truyền HBV (Bảng 3) (III).
3. Bạn tình và người nhà cần được tiêm vacxin nếu họ âm tính với các dấu ấn của HBV
4. Trẻ em sinh ra từ những người mẹ nhiễm HBV cần được tiêm HBIG và vacxin ngay lúc sinh và cần hoàn thành đủ liệu trình tiêm vacxin (I).
5. Những người vẫn còn nguy cơ nhiễm HBV như trẻ em sinh ra từ mẹ HBsAg (+), nhân viên y tế, bệnh nhân chạy thận, và bạn tình của người nhiễm cần được xét nghiệm đánh giá đáp ứng với tiêm chủng (III)
· Xét nghiệm sau tiêm chủng cần được tiến hành lúc 9 tháng và 15 tháng tuổi đối với trẻ em có mẹ nhiễm và 1-2 tháng sau liều cuối đối với những đối tượng khác (III).
· Xét nghiệm hàng năm đối với bệnh nhân chạy thận chu kỳ (III).
6. Cai hoặc hạn chế uống rượu (III)
7. Những người chỉ có anti HBc (+) sống ở vùng tỷ lệ nhiễm thấp và không có nguy cơ nhiễm HBV cần được tiêm đủ liệu trình vacxin (II-2).
Các kiểu gen của HBV
Có 8 kiểu gen của HBV đã được xác định và đặt tên từ A đến H (39, 40). Tỷ lệ các kiểu gen khác nhau tuỳ từng vùng địa lý. Ở Hoa Kỳ, mọi kiểu gen đều có mặt (35% A, 22% B, 31% C, 10% D và 2% E-G) (41).
Các dữ liệu gần đây cho thấy kiểu gen của HBV cũng đóng vai trò quan trọng trong tiến triển của bệnh gan do HBV và đáp ứng với interferon (39). Các nghiên cứu từ châu Á cho thấy HBV kiểu gen B thường có chuyển đảo huyết thanh HBeAg sớm hơn, thoái triển sau chuyển đảo huyết thanh bền vững hơn, phản ứng viêm hoại tử của gan ít hơn, tiến triển tới xơ gan chậm hơn và tỷ lệ ung thư gan thấp hơn so với kiểu gen C (42-47). Mối liên quan giữa các kiểu gen khác của HBV và tiến triển của bệnh gan hiện chưa rõ.
Một số nghiên cứu sử dụng IFN-a và một nghiên cứu sử dụng pegIFN-a đã cho kết quả kiểu gen A và B có tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg cao hơn so với kiểu gen C và D (48-51). Một nghiên cứu khác với pegIFN-a lại thấy rằng kiểu gen A (chứ không phải B) có tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg cao hơn (52). Các nghiên cứu với dẫn chất nucleotide/nucleoside (NA) không thấy có mối liên quan giữa kiểu gen và đáp ứng điều trị. Vì vậy, cần có thêm dữ liệu về mối liên quan giữa kiểu gen HBV và đáp ứng điều trị trước khi đưa ra khuyến cáo xét nghiệm kiểu gen trong thực hành lâm sàng.
Danh pháp và diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV
Định nghĩa thống nhất và tiêu chuẩn chẩn đoán các thể lâm sàng được hội nghị về Viêm gan B của NIH năm 2000 và 2006 đưa ra. Các định nghĩa đó được tổng kết trong Bảng 4 (3, 4).
Trong giai đoạn đầu của nhiễm HBV mạn tính, HBV DNA huyết thanh cao và HBeAg (+). Đa số người nhiễm sẽ mất HBeAg và có anti HBe (13, 53-56).
Trong số những người nhiễm HBV chu sinh, có một tỷ lệ rất lớn HBeAg (+), HBV DNA cao nhưng ALT bình thường (57, 58). Những người này được coi đang ở trong pha “dung nạp miễn dịch”. Rất nhiều trong số đó sau này sẽ tiến triển thành viêm gan B mạn tính HBeAg (+) và ALT cao (56, 59, 60). Ở vùng châu Phi hạ Sahara, Alaska và Địa Trung Hải, lây truyền HBV từ người sang người chủ yếu xảy ra trong thời kỳ thơ ấu (20, 61-63). Ở những quần thể đó, phần lớn trẻ em HBeAg (+) có ALT cao và chuyển đảo huyết thanh anti HBe thường xảy ra lúc dạy thì. Ở các nước phát triển, nhiễm HBV thường xảy ra lúc trưởng thành thông qua đường tình dục và tiêm chích (8, 9, 64). Có rất ít các dữ liệu theo dõi dọc, nhưng bệnh gan thường xuất hiện ở những người có HBV DNA cao.
Trong số những người mang virus có ALT tăng, tỷ lệ thải loại HBeAg trung bình 8-12% mỗi năm (53-56, 65) nhưng thấp hơn nhiều ở những người trong giai đoạn dung nạp miễn dịch (chủ yếu là trẻ em và người lớn trẻ tuổi ở châu Á và có ALT bình thường) (57, 58) và những người suy giảm miễn dịch (23, 66). Thải loại HBeAg có thể xảy ra sau một đợt bùng phát viêm gan thể hiện bằng ALT tăng (54, 56). Tuổi cao hơn, ALT cao hơn và kiểu gen B (so với C) là các yếu tố liên quan đến mức độ thải loại HBeAg cao hơn.
Sau khi chuyển đảo huyết thanh HBeAg, 67-80% số người nhiễm có HBV DNA thấp hoặc không định lượng được và ALT bình thường, không có hoặc có rất ít hiện tượng viêm hoại tử khi sinh thiết gan – chính là “tình trạng mang HBsAg không hoạt động” (13, 53-56, 62, 65, 67). Khoảng 4-20% số người mang virus không hoạt động sẽ có một hoặc nhiều lần đảo ngược từ HBeAg âm tính thành dương tính. Trong số những người vẫn giữ được anti HBe (+), 10-30% tiếp tục có ALT tăng và HBV DNA cao sau khi chuyển đảo huyết thanh, và khoảng 10-20% số người mang không hoạt động sẽ có HBV tái hoạt động và bùng phát viêm gan sau nhiều năm yên lặng (56, 60, 65, 67, 68). Vì thế, xét nghiệm liên tục là cần thiết để xác định liệu một người HBsAg (+), HBeAg (-) có thực sự là “người mang virus không hoạt động” và cần theo dõi cả đời để khẳng định duy trì được tình trạng đó. Thải loại được HBeAg, cho dù là tự nhiên hay sau điều trị, đều làm giảm nguy cơ bệnh gan mất bù (69-77).
Tình trạng tăng nhân bản HBV ở mức trung bình hoặc cao sau một thời gian im lặng sau khi chuyển đảo huyết thanh HBeAg dẫn tới viêm gan B mạn tính HBeAg (-), thể hiện ở HBV DNA > 20000 IU/ml và viêm hoại tử gan kéo dài (78). Phần lớn bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg (-) có các biến chủng ở vùng tiền lõi hoặc vùng hoạt hoá lõi (core promoter) (79-85). Bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg (-) thường có lượng HBV DNA thấp hơn so với bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg (+) (2000-20 triệu vs. 200000-2 tỷ bản sao/ml) và thường có diễn biến thất thường. Những bệnh nhân này cũng nhiều tuổi hơn và có bệnh gan nặng hơn do viêm gan B mạn tính HBeAg (-) là giai đoạn muộn trong tiến trình nhiễm HBV mạn tính (78, 83, 86).
Khoảng 0.5% người mang HBsAg sẽ thải loại được HBsAg mỗi năm; phần lớn sẽ có anti HBs (65, 87). Tuy nhiên, ở một nửa số bệnh nhân vẫn còn phát hiện được HBV DNA trong huyết thanh với mức thấp. Tiên lượng bệnh nhân thải loại được HBsAg tốt hơn nhưng vẫn có các ca HCC xuất hiện nhiều năm sau khi đã thải loại HBsAg, đặc biệt ở bệnh nhân cao tuổi hoặc đã chuyển sang xơ gan trước khi thải loại được HBsAg (65, 87-91).
Các yếu tố liên quan tới sự tiến triển của bệnh gan do HBV
Các yếu tố vật chủ và virus liên quan tới tỷ lệ xơ gan tăng lên là: tuổi cao (thời gian nhiễm dài), HBV genotype C, HBV DNA cao, thói quen uống rượu, đồng nhiễm HCV, HDV hay HIV (92, 93). Các yếu tố môi trường có liên quan tới nguy cơ xơ gan hoặc ung thư gan là nghiện rượu nặng, các chất gây ung thư như aflatoxin và thuốc lá.
Các yếu tố của vật chủ và của virus liên quan tới HCC là: giới tính nam, tiền sử gia đình có HCC, tuổi cao, tiền sử chuyển đảo ngược từ antiHBe sang HBeAg, xơ gan, HBV genotype C, đột biến tiền nhân và đồng nhiễm HCV (65, 69, 92, 93). Mặc dù xơ gan là một yếu tố nguy cơ cao dẫn tới HCC, 30-50% số HCC do HBV xảy ra khi không có xơ gan (11). Gần đây, một số nghiên cứu tiến cứu trên các nhóm thuần tập lớn người châu Á cho thấy sự hiện diện của HBeAg và lượng HBV DNA cao là các yếu tố nguy cơ độc lập dẫn tới xơ gan và HCC (47, 94-97). Do phần lớn những bệnh nhân trong các nghiên cứu này nhiễm HBV chu sinh và tuổi trung bình lúc tham gia nghiên cứu là 40, các kết quả đó cho thấy mức độ nhân bản cao của HBV kéo dài trong 4 thập kỷ khiến nguy cơ HCC tăng lên. Tuy nhiên, do diễn biến thất thường của nhiễm HBV mạn tính, một lần xét nghiệm HBV DNA cao không có nhiều ý nghĩa tiên lượng và nguy cơ HCC ở một người trẻ tuổi mang virus có HBeAg dương tính và một lần xét nghiệm HBV DNA cao có lẽ thấp hơn.
Đồng nhiễm HCV, HDV hay HIV
HCVTỷ lệ đồng nhiễm HCV được ước tính là khoảng 10-15% ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính và cao hơn ở người tiêm chích ma tuý (98). Nhiễm HBV và HCV cấp tính làm giảm thời gian HBsAg lưu hành trong máu và giảm nồng độ đỉnh của aminotransferase nếu so sánh với nhiễm HBV cấp tính đơn thuần (99, 100). Tuy nhiên, đồng nhiễm HBV và HCV cấp tính hoặc nhiễm HCV cấp tính trên nền HBV mạn tính cũng làm tăng nguy cơ viêm gan nặng và suy gan ác tính (101).
Bệnh nhân đồng nhiễm cả HBV và HCV có tỷ lệ xơ gan và ung thư cao hơn so với bệnh nhân chỉ nhiễm 1 loại virus (102, 103).
HDVHDV là một virus vệ tinh, nó phụ thuộc vào HBV để sản xuất các protein vỏ (104). Đồng nhiễm HBV/HDV thường gặp ở vùng Địa Trung Hải và một số vùng của Nam Mỹ. Tính sẵn có của vacxin viêm gan B và các chương trình giáo dục sức khoẻ cộng đồng nhằm giảm lây truyền HBV đã làm giảm đáng kể tỷ lệ nhiễm HDV trong thập kỷ vừa qua (105). Nhiễm HDV có thể xảy ra dưới 2 dạng. Dạng thứ nhất là đồng nhiễm HBV và HDV, thường gây viêm gan nạng và tỷ lệ tử vong cao hơn so với viêm gan B cấp đơn thuần (104, 106) nhưng ít khi diễn biến tới mạn tính. Dạng thứ hai là bội nhiễm HDV ở một người mang HBV và có thể biểu hiện dưới dạng viêm gan “cấp” nặng ở người vốn mang HBV không triệu chứng hoặc một đợt bùng phát của viêm gan B mạn tính. Khác với dạng đồng nhiễm, bội nhiễm HDV ở người nhiễm HBV gần như luôn tiến triển tới nhiễm mạn tính cả 2 loại virus. Tỷ lệ xơ gan, bệnh gan mất bù và ung thư gan là cao hơn ở những người đồng nhiễm nếu so sánh với những người nhiễm HBV đơn thuần (107, 108).
HIVCác nghiên cứu đã thấy rằng 6-13% số bệnh nhân nhiễm HIV cũng nhiễm HBV. Đồng nhiễm hay gặp hơn ở những vùng cả 2 loại virus lưu hành mạnh, ví dụ châu Phi hạ Sahara (9). Những người đồng nhiễm 2 loại virus thường có lượng HBV DNA cao hơn, tỷ lệ chuyển đảo HBeAg tự nhiên thấp hơn, bệnh gan nặng hơn và tỷ lệ tử vong do bệnh gan cao hơn (109-112). Ngoài ra, bùng phát viêm gan có thể xảy ra ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HBV có CD4 thấp khi có phục hồi miễn dịch do HAART (110). Tăng men gan ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HBV có thể do những yếu tố khác ngoài HBV như HAART và một số NTCH như CMV và MAC.
Bệnh nhân nhiễm HIV có thể có lượng HBV DNA cao và viêm hoại tử gan và antiHBc nhưng không có HBsAg, đây gọi là “nhiễm HBV ẩn” (110). Do đó cần xét nghiệm mọi bệnh nhân nhiễm HIV cả HBsAg lẫn antiHBc và nếu cả hai đều dương tính, xét nghiệm tiếp HBV DNA. Những người âm tính với mọi dấu ấn huyết thanh của HBV cần được tiêm phòng vacxin. Nếu được, cần tiêm vacxin khi CD4 > 200 do đáp ứng với vacxin sẽ kém nếu CD4 thấp dưới mức này. Bệnh nhân có CD4 dưới 200 cần được điều trị HAART sau đó tiêm vacxin HBV khi CD4 đạt trên 200 (110, 111).
Đánh giá và xử trí bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính
Đánh giá ban đầu
Đánh giá ban đầu phải bao gồm hỏi tiền sử, bệnh sử và khám lâm sàng kỹ lưỡng, chú ý tới các nguy cơ đồng nhiễm, uống rượu và tiền sử gia đình nhiễm HBV hay ung thư gan. Cần xét nghiệm bệnh lý của gan, dấu ấn nhân bản của HBV, xét nghiệm phát hiện đồng nhiễm HCV, HDV hay HIV ở những người có nguy cơ (Bảng 5). Tiêm vacxin viêm gan A cho những người nhiễm HBV theo khuyến cáo của CDC (113).
Các xét nghiệm đo HBV DNA
Phần lớn các xét nghiệm đo HBV DNA dùng trên lâm sàng đều dựa trên phản ứng PCR với ngưỡng phát hiện 50-200 IU/ml (250-1000 bản sao/ml) (114) và khoảng giới hạn tới 4-5 log
10IU/ml. Gần đây, các xét nghiệm HBV DNA dùng PCR thời gian thực đã có độ nhạy tăng lên (5-10 IU/ml) và khoảng giới hạn rộng hơn (8-9 log 10IU/ml) (115). Định lượng HBV DNA là một thành phần vô cùng quan trọng trong đánh giá bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính và đánh giá hiệu quả điều trị.
Vấn đề chính còn tranh cãi khi phiên giải kết quả HBV DNA là ở mức nào thì chỉ định điều trị và mức nào thì thể hiện có đáp ứng điều trị. Do HBV DNA vẫn tồn tại ở cả những người đã phục hồi về huyết thanh học sau nhiễm HBV cấp (116), HBV DNA lượng nhỏ không có nghĩa là bệnh gan đang tiến triển và loại bỏ hoàn toàn virus là một điểm kết không thực tế. Giá trị 20.000 IU/ml (> 10
5bản sao/ml) được chọn một cách tuỳ tiện là tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan B mạn tính tại hội thảo năm 2000 của NIH (3). Tuy nhiên, viêm gan, xơ gan và ung thư đã được phát hiện ở những bệnh nhân có lượng HBV DNA thấp. Ngoài ra, một số bệnh nhân viêm gan B mạn tính còn có lượng HBV DNA rất thất thường, thay đổi từ mức không định lượng được tói > 2 triệu IU/ml (117). Do đó, theo dõi HBV DNA nhiều lần quan trọng hơn là một giá trị HBV DNA khi tiên lượng và đánh giá liệu có cần điều trị hay không. Người ra đã thấy rằng lượng HBV DNA thấp (3-5 log 10IU/ml) có thể dẫn tới bệnh gan tiến triển và cần phải điều trị, đặc biệt là ở những người HBeAg âm tính hoặc đã có xơ gan.
Sinh thiết gan
Mục đích của sinh thiết gan là đánh giá mức độ tổn thương gan và loại trừ các căn nguyên khác gây bệnh gan. Tuy nhiên cần lưu ý rằng mô học của gan có thể tiến triển tốt nếu bệnh nhân đáp ứng với thuốc kháng virus hoặc chuyển đổi huyết thanh HBeAg tự nhiên. Mô học của gan cũng có thể tồi đi rất nhanh nếu bệnh nhân có đợt bùng phát hoặc tái hoạt động của viêm gan.
Sinh thiết gan hữu ích nhất ở những người không có đủ tiêu chuẩn điều trị một cách rõ ràng như theo các khuyến cáo. Các nghiên cứu gần đây cho thấy giới hạn trên của bình thường cho ALT và AST nên hạ xuống còn 30 IU/l với nam và 19 IU/l với nữ (118). Bệnh nhân nhiễm HBV có ALT gần với giới hạn trên có thể đã mang bất thường về mô học và có nguy cơ mắc các bệnh gan, đặc biệt với những người trên 40 tuổi. Do đó, quyết định sinh thiết gan cần tính đến các yếu tố như tuổi, giới hạn bình thường của ALT, HBeAg, nồng độ HBV DNA, và các yếu tố lâm sàng khác gợi ý tới bệnh gan mạn tính hoặc tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
Khuyến cáo các đánh giá ban đầu ở người nhiễm HBV mạn tính:
8. Đánh giá ban đầu người mới được chẩn đoán nhiễm HBV mạn tính cần bao gồm hỏi bệnh sử, khám lâm sàng và xét nghiệm theo Bảng 5 (III).
9. Mọi bệnh nhân viêm gan B mạn tính mà chưa có miễn dịch với viêm gan A cần được tiêm 2 liều vacxin viêm gan A cách nhau 6 đến 18 tháng (II-3).
Theo dõi các bệnh nhân chưa phải điều trị
Các bệnh nhân này cần được theo dõi mỗi 3-6 tháng (Bảng 5, Hình 1). Cần theo dõi chặt hơn nếu ALT bắt đầu tăng (54, 56, 60, 119). Bệnh nhân duy trì HBeAg dương tính và HBV DNA cao trên 20.000 IU/ml sau một thời gian 3-6 tháng có ALT cao hơn gấp 2 lần mức giới hạn trên của bình thường cần phải được sinh thiết gan và điều trị (Hình 1). Sinh thiết và điều trị cũng cần được cân nhắc ở bệnh nhân có ALT luôn ở giá trị ngưỡng hoặc tăng nhẹ, đặc biệt khi bệnh nhân trên 40 tuổi. Nói chung không cần sinh thiết ở bệnh nhân trẻ (dưới 30 tuổi) có HBeAg dương tính và ALT luôn bình thường. Bệnh nhân HBeAg dương tính, HBV DNA cao nhưng ALT bình thường.
Các bệnh nhân này cần được làm xét nghiệm ALT mỗi 3 tháng trong năm đầu để đảm bảo họ thực sự là “người mang virus không hoạt động” và sau đó xét nghiệm mỗi 6-12 tháng (86, 117). Nếu ALT tăng lên, cần theo dõi thường xuyên hơn. Ngoài ra, cũng cần tìm căn nguyên gây tăng ALT, bao gồm xét nghiệm HBV DNA, nếu ALT duy trì mức tăng hoặc có nhiều đợt tăng (Bảng 5, Hình 1). Bệnh nhân HBeAg âm tính, anti HBe dương tính có ALT bình thường và HBV DNA < 2.000 IU/ml (người mang HBsAg không hoạt động).
Khuyến cáo cách theo dõi bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính (Hình 1):
10. Bệnh nhân HBeAg dương tính và HBeAg âm tính có đủ tiêu chuẩn viêm gan B mạn tính (Bảng 4) cần được đánh giá để điều trị (I).
11. Bệnh nhân HBeAg dương tính:
· Bệnh nhân HBeAg dương tính và ALT luôn bình thường cần được xét nghiệm ALT mỗi 3-6 tháng. Nếu ALT tăng lên cần xét nghiệm ALT và HBV DNA thường xuyên hơn. Tình trạng HBeAg cần được kiểm tra lại mỗi 6-12 tháng (III).
· Bệnh nhân vẫn có HBeAg dương tính và HBV DNA cao trên 20.000 IU/ml sau một thời gian 3-6 tháng có ALT cao từ 1-2 lần ULN, hoặc các bệnh nhân HBeAg dương tính và HBV DNA > 20.000 IU/ml và trên 40 tuổi cần được cân nhắc sinh thiết gan, và điều trị nếu sinh thiết phát hiện tình trạng viêm mức vừa/nặng hoặc xơ hoá rõ (III). Bệnh nhân vẫn có HBeAg dương tính và HBV DNA cao trên 20.000 IU/ml sau một thời gian 3-6 tháng có ALT cao > 2 lần ULN cần được điều trị (III).
12. Bệnh nhân HBeAg âm tính:
· Bệnh nhân HBeAg âm tính và ALT bình thường và HBV DNA < 2.000 IU/ml cần được xét nghiệm ALT mỗi 3 tháng trong năm đầu để đảm bảo họ thực sự là “người mang virus không hoạt động” và sau đó xét nghiệm mỗi 6-12 tháng (III).
· Cần xét nghiệm HBV DNA và giám sát chặt chẽ hơn nếu ALT hoặc AST tăng trên mức bình thường (III).
Sàng lọc HCC định kỳ
Gần đây AASLD đã phát hành một khuyến cáo về ung thư gan (HCC) (120). Trong 2 loại xét nghiệm sàng lọc HCC là AFP và siêu âm, độ nhạy, độ đặc hiệu và tính chính xác trong chẩn đoán của siêu âm là cao hơn so với AFP. Hướng dẫn của AASLD khuyến cáo sàng lọc bằng siêu âm 6-12 tháng một lần cho những người có nguy cơ cao mắc ung thư gan và bằng AFP đơn thuần nếu không có siêu âm hoặc siêu âm quá đắt (120). Do kết quả siêu âm phụ thuộc người đọc nên các bác sỹ có thể chọn sàng lọc bằng cả siêu âm và AFP.
: Khuyến cáo sàng lọc HCC
13. Những người mang HBV có nguy cơ cao mắc HCC như nam giới người châu Á trên 40 tuổi và phụ nữ châu Á trên 50 tuổi, người mắc xơ gan, người có tiền sử gia đình mắc ung thư gan, người Phi trên 20 tuổi và bất kể người nào mang virus trên 40 năm với ALT liên tục tăng hoặc tăng từng đợt và/hoặc HBV DNA > 2.000 IU/ml đều phải được siêu âm sàng lọc mỗi 6-12 tháng (II-2).
14. Đối với người mang HBV có nguy cơ cao mắc ung thư và sống ở những vùng không có siêu âm, có thể sàng lọc định kỳ bằng AFP (II-2).
Điều trị viêm gan B mạn tính
Mục đích của điều trị viêm gan B mạn tính là đạt được ức chế lâu dài sự nhân bản của HBV và thoái triển bệnh gan. Đích cuối cùng là phòng xơ gan, ung thư gan và suy gan. Các chỉ số đánh giá đáp ứng điều trị là ALT về bình thường, giảm HBV DNA huyết thanh, mất HBeAg có hoặc không kèm theo xuất hiện anti HBe và cải thiện mô học của gan. Tại các hội thảo của NIH năm 2000 và 2006 về Điều trị viêm gan B, người ta đưa ra cách phân chia các đáp ứng điều trị kháng virus thanh đáp ứng sinh hoá (BR), virus (VR) hay mô học (HR) và đáp ứng khi đang điều trị hoặc đáp ứng kéo dài sau khi đã ngừng điều trị (Bảng 6) (3, 4). Các định nghĩa chuẩn về không đáp ứng tiên phát, thất bại (breakthrough) và tái phát cũng đã được đưa ra. Hiện nay ở Hoa Kỳ đã có 6 thuốc được cấp phép điều trị cho người lớn mắc viêm gan B mạn tính.
Trong khi IFN được dùng trong khoảng thời gian xác định trước, các NA thường được sử dụng cho tới khi đạt được một điểm kết nào đó. Sự khác nhau nằm ở hiệu quả điều hoà md của IFN. Đối với các bệnh nhân HBeAg dương tính, ức chế virus có thể đạt được và duy trì ở 50-90% bệnh nhân nếu ngừng điều trị sau khi có chuyển đảo huyết thanh HBeAg. Đối với bệnh nhân HBeAg âm tính, tái phát là phổ biến thậm chí ngay cả khi HBV DNA đã được ức chế dưới ngưỡng phát hiện trong hơn 1 năm, do đó, điểm kết của điều trị vẫn còn chưa rõ.
Kháng thuốc
Một lo ngại chính của điều trị NA kéo dài là hiện tượng chọn lọc các đột biến kháng thuốc. Tốc độ chọn lọc các chủng kháng thuốc phụ thuộc vào lượng HBV DNA trước điều trị, ức chế virus nhanh hay chậm, thời gian điều trị và tiền sử tiếp xúc các NA (121). Tỷ lệ mới mắc các đột biến kháng thuốc cũng thay đổi tuỳ tường phương pháp xác định đột biến và quần thể bệnh nhân được xét nghiệm. Bảng 7 có các định nghĩa hay dùng trong mô tả kháng thuốc
Trong số các NA được cấp phép sử dụng điều trị viêm gan B, lamivudine là thuốc có tỷ lệ bị kháng cao nhất và entecavir là thuốc có tỷ lệ bị kháng thấp nhất ở các bệnh nhân chưa từng điều trị NA. Biểu hiện đầu tiên của kháng thuốc là hiện tượng virus “trốn thoát” (breakthrough), tức là tăng HBV DNA huyết thanh thêm > 1 log
10(10 lần) so với mức thấp nhất mặc dù vẫn đang điều trị ở một bệnh nhân trước đó đã có đáp ứng về virus (Hình 2). Tới 30% số virus “trốn thoát” xảy ra trong các nghiên cứu lâm sàng là do không tuân thủ, do đó trước khi xét nghiệm gen kháng thuốc, cần đảm bảo bệnh nhân tuân thủ điều trị. HBV DNA huyết thanh ban đầu có xu hướng thấp do phần lớn các đột biến kháng thuốc đều làm giảm khả năng nhân bản của virus so với HBV chủng hoang dại (122). Tuy nhiên, các đột biến bù trừ có thể làm phục hồi khả năng nhân bản cũng thường xuất hiện trong khi điều trị, và điều này dẫn tới tăng mạnh HBV DNA tới mức cao trên mức trước điều trị. Theo sau hiện tượng virus “trốn thoát” là thất bại về sinh hoá, tức là ALT tăng lên trong khi điều trị ở một bệnh nhân trước đó đã có đáp ứng. Sự xuất hiện các đột biến kháng thuốc có thể phá hỏng những đáp ứng tốt ban đầu, trong một số trường hợp có thể dẫn tới viêm gan bùng phát và mất bù. Các đột biến kháng thuốc có thể xuất hiện trước thất bại về sinh hoá tới hàng tháng hoặc hàng năm. Do đó, phát hiện sớm và can thiệp kịp thời có thể phòng được viêm gan bùng phát và mất bù, điều này đặc biệt quan trọng đối với bệnh nhân suy giảm miễn dịch và bệnh nhân có nền xơ gan. Một nguy cơ khác của đột biến kháng thuốc là kháng chéo với các NA khác, khiến không còn các chọn lựa điều trị trong tương lai. Gần đây đã có các báo cáo về những đột biến đa kháng ở bệnh nhân dung nhiều đợt đơn trị liệu kế tiếp nhau (123, 124).
Sử dụng đúng đắn các NA cho các bệnh nhân viêm gan B mạn tính là biện pháp dự phòng tốt nhất chống lại sự hình thanh các chủng HBV kháng thuốc. Do đó các bệnh nhân mang bệnh lý thể rất nhẹ và những bệnh nhân có nguy cơ không đạt được đáp ứng bền vững đều không nên được điều trị bằng NA, đặc biệt nếu họ còn trẻ tuổi (< 30). Nếu được thì dung loại NA mạnh nhất với tỷ lệ kháng thuốc thấp nhất và phải đảm bảo tuân thủ. Mặc dù phối hợp thuốc có tác dụng ngăn ngừa kháng thuốc ở bệnh nhân nhiễm HIV, điều này chưa được chứng minh ở bệnh nhân nhiễm HBV.
Khi các đột biến kháng thuốc đã xuất hiện, chúng sẽ được lưu giữ thậm chí cả khi đã ngừng điều trị và các chủng đột biến kháng lamivudine vẫn còn được phát hiện 4 năm sau khi ngừng lamivudine (124).
Interferon
Các IFN có tác dụng kháng virus, kháng tăng sinh và điều hoà miễn dịch. IFN-α có tác dụng ức chế HBV nhân bản và làm bệnh thoái triển. Tuy nhiên, hiệu quả này chỉ xuất hiện ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân.
Hiệu quả ở các nhóm bệnh nhân khác nhau
Viêm gan B mạn tính có HBeAg dương tínhvà các đặc điểm sau (Bảng 8):
a. ALT tăng liên tục hoặc ngắt quãng.Kiểu này khá thường gặp ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính. Phân tích meta các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng virus cao hơn hẳn ở nhóm điều trị so với nhóm không điều trị (125). Nồng độ ALT cao trước điều trị (trên 2 lần ULN) và lượng HBV DNA thấp là các yếu tố tiên lượng quan trọng nhất cho đáp ứng điều trị bằng IFN-α (126-128).
b. ALT bình thường.Kiểu này thường gặp ở trẻ em hoặc người trẻ tuổi nhiễm HBV chu sinh. Chuyển đảo huyết thanh HBeAg chỉ xảy ra ở < 10% số bệnh nhân đó (128-131).
c. Bệnh nhân người châu Á.Các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân châu Á viêm gan B mạn tính HBeAg dương tính cho thấy đáp ứng khi ALT bình thường là rất kém (131) nhưng đáp ứng của những bệnh nhân có ALT cao cũng tương tự như ở người da trắng (128).
d. Trẻ em.Hiệu quả của IFN-α ở trẻ em cũng tương tự như ở người lớn (132-135). Tuy nhiên phần lớn trẻ em, đặc biệt là trẻ nhiễm HBV chu sinh, có ALT bình thường và <10% số trẻ đó có thể loại bỏ HBeAg nhờ điều trị IFN-α (129, 130).
Viêm gan B mạn tính có HBeAg âm tính (Bảng 9)
Kết quả của 4 thử nghiệm lâm sàng có IFN-α cho thấy tỷ lệ đáp ứng lúc kết thúc điều trị là 38-90% ở nhóm điều trị so với 0-37% ở nhóm chứng (136-139). Tuy nhiên khoảng ½ số đáp ứng điều trị đã tái phát khi ngừng thuốc, và tái phát có thể xảy ra sau tới 5 năm (140). Thời gian điều trị dài hơn (24 tháng so với 6-12 tháng) có thể làm tăng tỷ lệ đáp ứng bền vững (136, 141).
Những bệnh nhân không đáp ứng với IFN-α
Phần lớn các nghiên cứu cho thấy tái điều trị những bệnh nhân này bằng IFN-α đơn thuần chỉ đem lại tỷ lệ đáp ứng rất thấp. Một số ít kết quả cho thấy 20-30% số bệnh nhân HBeAg âm tính tái phát hoặc không đáp ứng trong lần điều trị đầu tiên có thể đạt được đáp ứng bền vững sau lần điều trị thứ hai cũng bằng IFN-α (142).
Xơ gan mất bù
Khoảng 20-40% số bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg dương tính có hiện tượng tăng ALT trong khi điều trị IFN-α. Ở bệnh nhân xơ gan, những đợt tăng men gan này có thể là tiền đề cho hiện tượng mất bù của gan. Hai nghiên cứu về IFN-α ở bệnh nhân xơ gan độ Child B hoặc C cho thấy hiệu quả của thuốc là rất ít. Ngoài ra, các tác dụng phụ nặng do nhiễm khuẩn và bùng phát bệnh gan cũng xảy ra ngay cả khi liều IFN-α thấp (3 triệu đơn vị cách ngày) (143, 144). Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg dương tính bao gồm các bệnh nhân xơ gan còn bù (về lâm sàng và sinh hoá) đã cho kết quả là đáp ứng tương tự như bệnh nhân tìên xơ gan và dưới 1% số bệnh nhân phát bệnh gan mất bù (127, 128).
Thời gian duy trì đáp ứng và kết cục lâu dài của các bệnh nhân điều trị IFN-α.Hiện tượng mất HBeAg do IFN-α đã được thông báo là duy trì tới 4-8 năm ở 80-90% số bệnh nhân (70, 74-76, 145-148). Tuy nhiên, HBV DNA vẫn còn trong huyết thanh của những bệnh nhân đó khi xét nghiệm bằng PCR. Các nghiên cứu ở châu Âu và Hoa Kỳ báo cáo sự chậm thải loại HBsAg xảy ra ở 12-65% số bệnh nhân trong vòng 5 năm sau khi mất HBeAg, nhưng hiện tượng chậm thải loại HBsAg này không gặp ở các nghiên cứu của Trung Quốc (70, 74-76, 145-148). Chỉ có đúng 1 nghiên cứu so sánh kết cục của những bệnh nhân được điều trị và nhóm chứng. Khi theo dõi 101 bệnh nhân nam trong 8 năm khi họ tham gia vào một thử nghiệm lâm sàng về điều trị IFN-α ở Đài Loan, người ta thấy những bệnh nhân được điều trị có tỷ lệ ung thư thấp hơn (1.5% vs. 12%, p=0.04) và tỷ lệ sống sót cao hơn (98% vs. 57%, p=0.02) (75). Tuy nhiên, hiệu quả lâu dài của IFN-α chưa được chứng minh ở một nghiên cứu khác trên người châu Á (149) và tỷ lệ mắc ung thư gan ở các bệnh nhân châu Âu và Bắc Mỹ không hề giảm (74, 76). Các nghiên cứu so sánh những người có đáp ứng và những người không đáp ứng điều trị cho thấy bệnh nhân thải loại được HBeAg có tỷ lệ sống sót cao hơn và tỷ lệ sống sót không có bệnh gan mất bù cao hơn; hiệu quả rõ nhất ở nhóm bệnh nhân xơ gan (70, 74, 76, 150).
Ngược lại với bệnh nhân HBeAg dương tính, tái phát sau khi ngừng IFN ở bệnh nhân HBeAg âm tính là rất thường xuyên và tỷ lệ đáp ứng bền vững chỉ 15-30%. Trong những người đạt đáp ứng lâu dài, khoảng 20% thải loại HBsAg sau 5 năm theo dõi và nguy cơ tiến triển thành xơ gan, ung thư gan và tử vong do bệnh gan đã giảm (86, 140-142).
Liều dùng.IFN-α được tiêm dưới da. Liều khuyến cáo cho người lớn là 5 MU/ngày hoặc 10 MU tuần 3 lần và cho trẻ em là 6 MU/m 2tuần 3 lần và cao nhất là 10 MU. Thời gian điều trị được khuyến cáo cho bệnh nhân HBeAg dương tính là 16-24 tuần. Các số liệu hiện thời cho thấy bệnh nhân HBeAg âm tính cần được điều trị ít nhất 12 tháng và một nghiên cứu cho thấy điều trị 24 tháng có thể làm tăng tỷ lệ đáp ứng bền vững (141).
Pegylated Interferon alfa (pegIFN-α)
PegIFN có lợi thế là cách dùng thuận tiện hơn và ức chế virus bền vững hơn. Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy hiệu quả của PegIFN tương tự hoặc tốt hơn chút ít so với IFN-α tiêu chuẩn.
Hiệu quả trên các nhóm bệnh nhân
Bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg dương tính (Bảng 8)– Trong một thử nghiệm pha II (151), tỷ lệ bệnh nhân chuyển đảo huyết thanh HBeAg cao hơn ở nhóm điều trị PegIFN so với nhóm điều trị IFN truyền thống. Trong một thử nghiệm pha II sau đó, 814 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thanh 3 nhóm: nhóm điều trị PegIFN-α2a 180 mcg/tuần, nhóm điều trị PegIFN-α2a 180 mcg/tuần + lamivudine 100 mg/ngày, nhóm điều trị lamivudine 100 mg/ngày trong 48 tuần (52). Tại thời điểm cuối của liệu trình, ức chế virus thành công nhất là ở nhóm điều trị phối hợp. Mặc dù có những khác biệt về ức chế virus, tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh lại tương tự ở cả 3 nhóm: 27%, 24% và 20%. Tuy vậy tỷ lệ này nếu tính ở thời điểm 24 tuần sau khi ngừng điều trị thì 2 nhóm điều trị PegIFN cao hơn: 32% và 27% so với 19%. Kết quả này cho thấy nếu tính về chuyển đảo huyết thanh HBeAg, PegIFN-α2a là tốt hơn so với lamivudine đơn trị và tương đương với phác đồ phối hợp PegIFN-α2a + lamivudine.
Hai thử nghiệm khác sử dụng PegIFN-α2b cũng có kết quả tương tự. Sau khi ngừng điều trị 24 tuần, một nghiên cứu thông báo tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg đều là 29% ở nhóm bệnh nhân điều trị PegIFN-α2b có hoặc không điều trị kèm lamivudine (51), trong khi nghiên cứu còn lại cho kết quả tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg cao hơn rõ rệt ở nhóm điều trị phối hợp PegIFN-α2b + lamivudine so với nhóm lamivudine đơn thuần (36% so với 14%) (152).
Viêm gan B mạn tính có HBeAg âm tính (Bảng 9)
Trong báo cáo duy nhất được công bố cho tới nay về tác dụng của PEG IFN-α ở bệnh nhân HBeAg âm tính, 522 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành 3 nhóm điều trị trong 48 tuần với hoặc PegIFN-α2a 180 mcg/tuần, hoặc PegIFN-α2a 180 mcg/tuần + lamivudine 100 mg/ngày, hoặc lamivudine 100 mg/ngày (153). Ức chế virus đạt được cao nhất ở nhóm điều trị phối hợp. Tuy nhiên đáp ứng bền vững (HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện bằng PCR và ALT về bình thường ở tuần 72) là tương đương giữa nhóm PegIFN-α2a đơn thuần và nhóm phối hợp, và cao hơn hẳn so với nhóm lamivudine đơn thuần: tương ứng 15%, 16% và 6%.
Liều dùng.PegIFN-α2a là loại PegInterferon duy nhất ở Mỹ được cấp phép điều trị viêm gan B mạn tính. Liều khuyến cáo là 180 mcg mỗi tuần trong 48 tuần. Tuy nhiên, do kết quả đáp ứng là tương tự nhau giữa liều 180 mcg và liều 90 mcg trong thử nghiệm pha II, và tương tự giữa liệu trình 24 tuần và 48 tuần trong các thử nghiệm pha II và III (52, 151), liều thấp hơn và/hoặc liệu trình ngắn hơn có thể là đủ đối với bệnh nhân HBeAg dương tính. Còn chưa rõ liệu thời gian điều trị dài hơn (>48 tuần) có đạt được tỷ lệ đáp ứng duy trì cao hơn cho bệnh nhân HBeAg âm tính hay không.
Các yếu tố dự báo đáp ứng với interferon tiêu chuẩn và PegIFN-α.Đối với bệnh nhân HBeAg dương tính, yếu tố dự báo mạnh nhất cho chuyển đảo huyết thanh khi điều trị PegIFN-α là nồng độ ALT trước điều trị. Các yếu tố khác bao gồm chỉ số hoạt độgn mô học cao, HBV DNA thấp và một số nghiên cứu gần đây cho thấy bệnh nhân nhiễm genotype A và B đáp ứng tốt hơn so với genotype C và D (51, 127, 128). Không có yếu tố nào giúp dự báo đáp ứng duy trì ở bệnh nhân HBeAg âm tính.
Tác dụng phụ.IFN-α tiêu chuẩn và PegIFN-α có tác dụng phụ giống nhau. Tác dụng phụ hay gặp nhất là biểu hiện giống cúm: sốt, rét run, đau đầu, đau cơ và mệt mỏi. Các tác dụng phụ khác bao gồm mệt lả, chán ăn, và tăng rụng tóc. IFN-α tiêu chuẩn có tác dụng ức chế tủy xương nhưng biểu hiện giảm bạch cầu nặng (< 1000 mm
3) hay giảm tiểu cầu nặng (< 50000/mm 3) là hiếm ngoại trừ ở những bệnh nhân đã có giảm các dòng đó từ trước điều trị. Điều trị IFN-α dẫn tới tăng đột biến ALT ở 30-40% số bệnh nhân. Hiện tượng tăng ALT này có thể coi là một yếu tố chỉ điểm đáp ứng tốt, nhưng có thể dẫn đến suy gan mất bù ở những bệnh nhân xơ gan sẵn. Tác dụng phụ đáng ngại nhất của IFN-α là những biến đổi về cảm xúc: lo âu, bồn chồn, trầm cảm và thậm chí là tự sát. IFN-α còn kích thích sinh ra các tự kháng thể. Trong đa số các trường hợp, hiện tượng này không gây ra bệnh lý lâm sàng. Tuy nhiên, các suy giáp lẫn cường giáp đều đã được báo cáo. Các biến đổi của võng mạc và nhìn mờ tuy rất hiếm những cũng đã có thông báo.
## Bookmarks

Connection: keep-alive, close

Pragma: private

Cache-Control: private

Set-Cookie: vbseo_loggedin=deleted; expires=Thu, 01-Jan-1970 00:00:01 GMT; Max-Age=0; path=/


markdown:
Login
or
Register
Chào mừng bạn đến Ban Công Xanh.
Categories
Trang chủ
Giới thiệu
Blog làm vườn
Chia sẻ kinh nghiệm
Dụng cụ làm vườn
Đất, phân, chất dinh dưỡng
Tiết kiệm năng lượng
Hạt giống rau, hoa
Khuyến mãi
Combo dụng cụ làm vườn cao cấp
Video
Liên hệ
Trang chủ
Giới thiệu
Blog làm vườn
Chia sẻ kinh nghiệm
Dụng cụ làm vườn
Đất, phân, chất dinh dưỡng
Tiết kiệm năng lượng
Hạt giống rau, hoa
Khuyến mãi
Combo dụng cụ làm vườn cao cấp
Video
Liên hệ
Kiểm Tra Đơn Hàng
Hotline 028 3784 0622
Login
or
Register
My Cart -
0
₫
0
There are
0 item(s)
in your cart
Subtotal:
0
₫
View Cart
Check Out
All Category
Combo dụng cụ làm vườn cao cấp
Hàng mới về
Khuyến mãi
Hệ thống thuỷ canh
SP Tiết kiệm năng lượng
Đèn năng lượng mặt trời
Phim cách nhiệt chống nóng
ASWF USA
Johnson USA
Hanita Israel
Dụng cụ làm vườn
Dụng cụ cắt tỉa
Dụng cụ làm đất
Dụng cụ khác
Chậu kệ trồng cây
Khung giàn trồng cây
Chậu gỗ
Chậu gỗ Gagaco
Chậu gỗ tràm
Chậu gỗ Famifarm
Chậu nhựa - Composite
Chậu tôn
Chậu xi măng, sành, sứ
Thiết bị tưới
Bình tưới
Cút nối, phụ kiện tưới
phụ kiện tưới DIG
Cút nối, phụ kiện tưới Cellfast
Ống tưới vườn
Ống tưới vườn Cellfast
Tưới nhỏ giọt
Đầu tưới nhỏ giọt
Ống tưới nhỏ giọt
Phụ kiện tưới nhỏ giọt
Tưới phun mưa, phun sương
Tưới phun mua cục bộ
Tưới phun sương
Bộ kit, trọn bộ thiết bị tưới
Bộ kit, trọn bộ thiết bị tưới Cellfast
Bộ kít, trọn bộ thiết bị tưới Gardena
Bộ Kit tưới cảnh quan DIG
Đầu tưới
Đầu tưới Cellfast
Đầu tưới hunter
Hẹn giờ tưới
Hẹn giờ tưới Galcon-Israel
Hẹn giờ tưới GreenIQ
Hẹn giờ tưới Cellfast
Hẹn giờ tưới DIG
Cây xanh cảnh quản
Cây cao từ 1m-2m
Cây cao từ 2m-3m
Cây cao trên 3m
Cây cao dưới 1m
Phân bón, dưỡng chất
Phân bón cho cây
Dưỡng chất cho cây
Vật trang trí ngoại cảnh
Hạt giống rau & hoa
Hạt giống hoa
Hạt giống thảo dược
Hạt giống rau hữu cơ
Hạt giống giống rau
Đất & giá thể trồng cây
Vườn tường cao cấp
DANH MỤC SẢN PHẨM
Categories
HÀNG MỚI VỀ
KHUYẾN MÃI
Thiết bị tưới
Bộ kit, trọn bộ thiết bị tưới
Bộ kít Cellfast (Poland)
Bộ kít DIG (USA)
Bộ kít Gardena (Germany)
Đầu tưới
Đầu tưới Cellfast
Đầu tưới hunter
Ống tưới vườn
Ống tưới vườn Cellfast
Cút nối, phụ kiện tưới
Hãng Cellfast
Hãng DIG
Hẹn giờ tưới
Hẹn giờ tưới Galcon-Israel
Hẹn giờ tưới DIG
Hẹn giờ tưới GreenIQ
Hẹn giờ tưới Cellfast
Bình tưới
Tưới nhỏ giọt
Đầu tưới nhỏ giọt
Ống tưới nhỏ giọt
Phụ kiện tưới nhỏ giọt
Tưới phun mưa & phun sương
Dụng cụ làm vườn
Dụng cụ làm đất
Dụng cụ cắt tỉa
Dụng cụ khác
Chậu kệ trồng cây
Khung giàn trồng cây
Chậu gỗ
Chậu gỗ Famifarm
Chậu gỗ Gagaco
Chậu gỗ tràm
Chậu nhựa – Composite
Chậu xi măng, sành, sứ
Chậu tôn
Vườn tường cao cấp
Hệ thống thuỷ canh
Hạt giống rau & hoa
Hạt giống thảo dược
Hạt giống rau hữu cơ
Hạt giống hoa
Đất & giá thể trồng cây
Phân bón, dưỡng chất
Phân bón cho cây
Dưỡng chất cho cây
SP Tiết kiệm năng lượng
Phim cách nhiệt chống nóng
ASWF USA
Hanita Israel
Johnson USA
Đèn năng lượng mặt trời
HÀNG MỚI VỀ
KHUYẾN MÃI
Thiết bị tưới
Bộ kit, trọn bộ thiết bị tưới
Bộ kít Cellfast (Poland)
Bộ kít DIG (USA)
Bộ kít Gardena (Germany)
Đầu tưới
Đầu tưới Cellfast
Đầu tưới hunter
Ống tưới vườn
Ống tưới vườn Cellfast
Cút nối, phụ kiện tưới
Hãng Cellfast
Hãng DIG
Hẹn giờ tưới
Hẹn giờ tưới Galcon-Israel
Hẹn giờ tưới DIG
Hẹn giờ tưới GreenIQ
Hẹn giờ tưới Cellfast
Bình tưới
Tưới nhỏ giọt
Đầu tưới nhỏ giọt
Ống tưới nhỏ giọt
Phụ kiện tưới nhỏ giọt
Tưới phun mưa & phun sương
Dụng cụ làm vườn
Dụng cụ làm đất
Dụng cụ cắt tỉa
Dụng cụ khác
Chậu kệ trồng cây
Khung giàn trồng cây
Chậu gỗ
Chậu gỗ Famifarm
Chậu gỗ Gagaco
Chậu gỗ tràm
Chậu nhựa – Composite
Chậu xi măng, sành, sứ
Chậu tôn
Vườn tường cao cấp
Hệ thống thuỷ canh
Hạt giống rau & hoa
Hạt giống thảo dược
Hạt giống rau hữu cơ
Hạt giống hoa
Đất & giá thể trồng cây
Phân bón, dưỡng chất
Phân bón cho cây
Dưỡng chất cho cây
SP Tiết kiệm năng lượng
Phim cách nhiệt chống nóng
ASWF USA
Hanita Israel
Johnson USA
Đèn năng lượng mặt trời
My Cart -
0
₫
0
There are
0 item(s)
in your cart
Subtotal:
0
₫
View Cart
Check Out
All Category
Combo dụng cụ làm vườn cao cấp
Hàng mới về
Khuyến mãi
Hệ thống thuỷ canh
SP Tiết kiệm năng lượng
Đèn năng lượng mặt trời
Phim cách nhiệt chống nóng
ASWF USA
Johnson USA
Hanita Israel
Dụng cụ làm vườn
Dụng cụ cắt tỉa
Dụng cụ làm đất
Dụng cụ khác
Chậu kệ trồng cây
Khung giàn trồng cây
Chậu gỗ
Chậu gỗ Gagaco
Chậu gỗ tràm
Chậu gỗ Famifarm
Chậu nhựa - Composite
Chậu tôn
Chậu xi măng, sành, sứ
Thiết bị tưới
Bình tưới
Cút nối, phụ kiện tưới
phụ kiện tưới DIG
Cút nối, phụ kiện tưới Cellfast
Ống tưới vườn
Ống tưới vườn Cellfast
Tưới nhỏ giọt
Đầu tưới nhỏ giọt
Ống tưới nhỏ giọt
Phụ kiện tưới nhỏ giọt
Tưới phun mưa, phun sương
Tưới phun mua cục bộ
Tưới phun sương
Bộ kit, trọn bộ thiết bị tưới
Bộ kit, trọn bộ thiết bị tưới Cellfast
Bộ kít, trọn bộ thiết bị tưới Gardena
Bộ Kit tưới cảnh quan DIG
Đầu tưới
Đầu tưới Cellfast
Đầu tưới hunter
Hẹn giờ tưới
Hẹn giờ tưới Galcon-Israel
Hẹn giờ tưới GreenIQ
Hẹn giờ tưới Cellfast
Hẹn giờ tưới DIG
Cây xanh cảnh quản
Cây cao từ 1m-2m
Cây cao từ 2m-3m
Cây cao trên 3m
Cây cao dưới 1m
Phân bón, dưỡng chất
Phân bón cho cây
Dưỡng chất cho cây
Vật trang trí ngoại cảnh
Hạt giống rau & hoa
Hạt giống hoa
Hạt giống thảo dược
Hạt giống rau hữu cơ
Hạt giống giống rau
Đất & giá thể trồng cây
Vườn tường cao cấp
Home
bộ ống tưới ecolight
bộ ống tưới ecolight
Grid view
List view
Quick View
Thêm vào giỏ
Trọn bộ ống tưới,vòi tưới cây đa năng Cellfast Ecolight 1/2″dài 20m (10-190)
246,000
₫
Chất lượng cao do Ba Lan sản xuất Trọn bộ đầy đủ ống tưới, vòi tưới, cút nối thông minh…
Grid view
List view
Tưới nông nghiệp
;
Tưới phun mưa
;
Tưới nông nghiệp fanpage
;
Tưới cảnh quan fanpage
;
tưới tự động video
;
Tưới tự động
;
Tài liệu tưới tự động
;
Theme Settings
Navbar Options
Menu Type
Dropdown Menu
Mega Menu
Product Options
Typography
SAVE
RESET
Close
Sign in Or Register
Forgot your password?
NEW HERE?
Registration is free and easy!
Faster checkout
Save multiple shipping addresses
View and track orders and more
Create an account
X

WARC-Type: response

Content-Type: application/http; msgtype=response

WARC-Identified-Payload-Type: text/html

Server: nginx-rc

X-Content-Type-Options: nosniff

Connection: close

X-Frame-Options: SAMEORIGIN

Vary: Accept-Encoding

X-XSS-Protection: 1; mode=block

Content-Type: text/html; charset=UTF-8


markdown:
anh ơi, em đến muộn quá
mail em đây, anh gửi giúp em nha :’(
[minht[email protected]](/cdn-cgi/l/email-protection#375a5e595f435f56595f0200060e0e0277505a565e5b1954585a)
#
[Body Mechanic Rigs - Bộ rig cho maya để tập diễn hoạt](/t/body-mechanic-rigs-bo-rig-cho-maya-de-tap-dien-hoat/2065)
[(Minhthanh Hoang) #21](/u/minhthanh571995) **minhthanh571995**
anh ơi, em đến muộn quá
[(Paper Man) #22](/u/Paper_Man) **Paper_Man**
Mình gửi Message rồi nhé. Message trên diễn đàn này chứ ko phải mail đâu
[(Nguyễn Minh Khánh) #23](/u/KhanhNguyen) **KhanhNguyen**
Bạn ơi cho mình xin link down với !!!
[(Paper Man) #24](/u/Paper_Man) **Paper_Man**
Bạn kiểm tra mess nhé, mình vừa gửi đó
[(Tuan Hoang) #25](/u/Tuan_Hoang) **Tuan_Hoang**
Ad Cho em xin với mục đích học tập cảm ơn nhiều
[(Paper Man) #26](/u/Paper_Man) **Paper_Man**
Đã gửi, ban ktra mess nhé
[(Nguyễn Minh Khánh) #27](/u/KhanhNguyen) **KhanhNguyen**
Mình nhật đc rồi, cám ơn bạn nhìu nha !!!
[(Đức) #28](/u/duc.register) **duc.register**
share minh nữa nhé
[[email protected]](/cdn-cgi/l/email-protection#4f3f222e21612e2126222e3b2620210f28222e2623612c2022) [(Paper Man) #29](/u/Paper_Man) **Paper_Man**
Mình gửi mess rồi nhé
[(The Diablo Mac) #30](/u/TheDiablo_Mac) **TheDiablo_Mac**
có thể share mình với dc k ạ, tks bạn
[(Paper Man) #31](/u/Paper_Man) **Paper_Man**
Mình gửi rồi nhé
[(Son Bui) #32](/u/soap810) **soap810**
Cho em xin link down luônnnnnnnnnn , Thankssss
[(Paper Man) #33](/u/Paper_Man) **Paper_Man**
Mình gửi link rồi nhé
[(Đặng Phương Anh) #34](/u/D_ng_Ph_ng_Anh) **D_ng_Ph_ng_Anh**
Quá tuyệt, cảm ơn bạn đã chia sẻ, nhắn cho mình link down với nhé
[(Paper Man) #35](/u/Paper_Man) **Paper_Man**
Mình đã gửi link nhé
[(Tuan_bebu) #36](/u/Tuan_Tranthanh) **Tuan_Tranthanh**
Chan thanh Cảm ơn cho sự nhiệt tình ,cùng vì sự phát chung cho cộng đồng hoạt hình viet của bạn dang share bộ RIg nay .thank you very much
[(Gltb Gltb ) #37](/u/GLTB_GLTB) **GLTB_GLTB**
bác chủ cho e xin cái link down ạ…
[[email protected]](/cdn-cgi/l/email-protection#5937303e312d3f2c2b2069616968193e34383035773a3634)
cám ơn bác
[(Võ Dũng) #38](/u/Vo_Dung) **Vo_Dung**
cho mình xin link download được không?
[(Paper Man) #39](/u/Paper_Man) **Paper_Man**
Mình gửi link rồi nhé
[(Lehieu) #40](/u/hieukiengkieng) **hieukiengkieng**
Cho em xin links dow về luyện cơ với ạ
EM cảm ơn ^^

WARC-Truncated: length

Server: cloudflare

Referrer-Policy: no-referrer-when-downgrade

Content-Type: text/html; charset=utf-8

Cache-Control: no-store, must-revalidate, no-cache, private

X-Discourse-Route: topics/show


markdown:
## Specimen Details
-
### Taxon Name
-
### Author and date of publication
Breyn
-
### Number Of Specimens
1
-
### Category
-
### Scientific Group
-
### Discipline
-
### Collecting Areas
-
### Type of Item
### Taxonomy
-
### Kingdom
-
### Phylum
-
### Subphylum
-
### Class
-
### Family
-
### Genus
-
### Species Name
*conicus*
### Geospatial Information
-
### Continent
-
### Country
-
### State
-
### District
-
### Nearest Named Place
-
### Era
Mesozoic
-
### Period
Cretaceous
-
### Epoch
Late
-
### Geological group
Chalk Group
-
### Geological formation
White Chalk Subgroup

Content-Type: text/html

Vary: Accept


markdown:
Bạn không có sản phẩm nào trong giỏ hàng của bạn.
**Tổng giá tiền:**0 Đ **Đệm lò xo Royal Premier** là dòng sản phẩm đệm lò xo cao cấp của Dunlopillo, được thiết kế 2 tầng theo phong cách và tiêu chuẩn châu Âu mang đến vẻ đẹp lịch lãm, sang trọng.
Đệm được cấu tạo bởi nhiều lớp tiện ích, bao gồm: lớp cao su, lớp lò xo, lớp gel giúp nâng đỡ cột sống và điều hòa thân nhiệt, các lớp nỉ cao cấp, các lớp mút bao quanh dày 14cm, các lớp mút cao cấp và các lớp chần gòn.
– Hệ thống lò xo túi độc lập 3 vùng cao 17cm được thiết kế theo dạng tổ ong và song song với nhau, nâng đỡ hoàn hảo đường cong cơ thể nhờ tối ưu hóa đối với những vùng khác nhau trên cơ thể mang lại sự thoải mái và hỗ trợ tốt nhất cho người nằm. Những cuộn lò xo tồn tại độc lập có tác dụng hạn chế sự truyền động, không gây ra tiếng ồn khi sử dụng, không làm ảnh hưởng đến giấc ngủ.
– Lớp cao su tự nhiên Dunlopillo Talalay (Anh Quốc) làm giảm áp lực cơ thể, taọ sự êm ái, tăng sự thoải mái và độ bền vượt trội.
– Đệm lò xo Dunlopillo có lớp vải cao cấp làm theo công nghệ Ouslast giúp điều hòa thân nhiệt, bề mặt trên có cấu tạo đặc biệt giúp định vị cơ thể.
– Vỏ bọc được tích hợp nano Bạc với tính năng chống khuẩn và chống nấm tự nhiên được kết hợp với công nghệ Dunlopillo Talasilver giúp giấc ngủ an toàn, khỏe mạnh.
Lớp cao su tự nhiên Talayla cao cấp
– Thiết kế Pillow Top và các thanh Fam tạo sự êm ái và sang trọng.
– Chức năng lưu thông khí thông minh kết hợp với hypo chống gây dị ứng của đệm Dunlopillo đảm bảo một giấc ngủ sâu và thoáng mát.
|Loại||Kích thước||Giá niêm yết (VNĐ)||Giá khuyến mãi|
|SINGLE||100 x 200 x 31 cm||31.218.000||
|
Liên hệ hotline
1800 1051
để được tư vấn miễn phí
|S / SINGLE||120 x 200 x 31 cm||36.727.000|
|S / SINGLE||140 x 200 x 31 cm||41.267.000|
|QUEEN||160 x 200 x 31 cm||46.894.000|
|KING||180 x 200 x 31cm||50.046.000|
|S / KING||200 x 200 x 31 cm||55.403.000|
|S / KING||220 x 200 x 31 cm||62.476.000|
|S / KING||220 x 220 x 31 cm||69.348.000|
***Giá bán theo bảng giá trên là giá niêm yết của nhà sản xuất Dunlopillo, chưa trừ % giảm giá khi Đệm Xinh có chương trình khuyến mại riêng cho
[Đệm lò xo Dunlopillo](/san-pham/dem-lo-xo-dunlopillo.html).
Với những sản phẩm có kích thước khác kích thước được báo giá bên trên, khách hàng vui lòng liên hệ với Đệm Xinh để đặt hàng.

Server: Nginx-VPSSIM

Pragma: no-cache

P3P: CP="NOI ADM DEV PSAi COM NAV OUR OTRo STP IND DEM"

Cache-Control: no-store, no-cache, must-revalidate, post-check=0, pre-check=0

Set-Cookie: cip_vvisitcounter=NTQuMjI3LjQ4LjE0Nw%3D%3D; expires=Tue, 20-Feb-2018 03:38:26 GMT; Max-Age=900


markdown:
[Gốc](/)> [Trung học phổ thông](/category/trung-hoc-pho-thong-8362890.html)> [Toán học](/category/toan-hoc-8362894.html)> [Toán 11](/category/toan-11-1183.html)> [ĐS-GT 11](/category/ds-gt-11-2613.html)>
##
bt chuong 1 l11
(
*Tài liệu chưa được thẩm định*) **Nguồn:** **Người gửi:** [Phan Thi Huiong](/user/show/id/4999383) **Ngày gửi:**17h:07' 11-08-2017 **Dung lượng:**42.5 KB **Số lượt tải:**86 **Số lượt thích:**0 người
BÀI 4
CÂU 1: Chọn biểu thức ở cột A với một biểu thức ở cột B để có đẳng thức đúng
Cột A
Cột B
1/ 2x - 1 - x2
a) x2 - 9
2/ (x - 3)(x + 3)
b) (x -1)(x2 + x + 1)
3/ x3 - 1
c) x3 - 3x2 + 3x - 1
4/ (x - 1)3
d) -(x - 1)2
3/ x3 + 1
e) (x + 1)(x2 - x + 1)
CÂU 2: Bạn Sơn viết : x2 -2x +1 = ( x –1)2
Bạn Hằng viết : x2 – 2x +1 = ( 1 –x )2 . Em có nhận xét gì về bài giải của 2 bạn?
CÂU 3 :Điền vào chỗ (…..) trong câu sau :
( x + 2 )2 = x2 +………..+4.
CÂU 4. Gia trị của biểu thức : x2 – 6x + 9 . tại x = 2 là :
A. - 1 B. 1 C. - 2 D. 2 .
CÂU 5. Gia trị của biểu thức x(x-y) , tại x= -1 và y= 1 là :
A. 1 B. -2 C. 2 D. -1
CÂU 6: Đánh dấu vào ô thích hợp :
Câu
Nội dung
Đ
S
1
( a –b ) ( a + b ) = ( a + b )2
2
( x – 3 )( x + 3 ) = x2 - 9
3
x2 – 2x +1 = ( x - 1 )2
4
( x – 3)2 = ( 3 – x )2
5
( x – 3)3 = ( 3 – x )3
6
( x 3 - 1) = ( x – 1)(x2 - x + 1)
7
( x 3 + 8) = ( x 2 – 2x + 4 )(x +2)
CÂU 7 : Kết quả của phép nhân x2(5x3 – x + 1) là :
A. 5x6 – x2 + x B. 5x5 + x3 + x2 C. 5x5 - x3 + x2 D. cả a, b, c đều sai
CÂU 8 : Chọn câu đúng trong các câu sau :
A. x2 + 2xy + y2 = (x - y)2 B. x3 + y3 = (x + y)(x2 + xy + y2)
C. x2 - y2 = (x + y)(x - y) D. (x - y)3 = x3 + 3x2y + 3xy2 + y
Câu 9 : Biểu thức rút gọn của P = (x + y)2 + (x - y)2 + 2(x - y)(x + y) là :
A. 0 B. 2x2 C. 4y2 D. 4x2
Câu 10 : Rút gọn biểu thức ( a + b)2 – (a – b)2 ta được kết quả là :
A/ 0 B/ 4ab C/ 4a2b2 D/ 2b2
BÀI LÀM
............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................
CÂU 1: Chọn biểu thức ở cột A với một biểu thức ở cột B để có đẳng thức đúng
Cột A
Cột B
1/ 2x - 1 - x2
a) x2 - 9
2/ (x - 3)(x + 3)
b) (x -1)(x2 + x + 1)
3/ x3 - 1
c) x3 - 3x2 + 3x - 1
4/ (x - 1)3
d) -(x - 1)2
3/ x3 + 1
e) (x + 1)(x2 - x + 1)
CÂU 2: Bạn Sơn viết : x2 -2x +1 = ( x –1)2
Bạn Hằng viết : x2 – 2x +1 = ( 1 –x )2 . Em có nhận xét gì về bài giải của 2 bạn?
CÂU 3 :Điền vào chỗ (…..) trong câu sau :
( x + 2 )2 = x2 +………..+4.
CÂU 4. Gia trị của biểu thức : x2 – 6x + 9 . tại x = 2 là :
A. - 1 B. 1 C. - 2 D. 2 .
CÂU 5. Gia trị của biểu thức x(x-y) , tại x= -1 và y= 1 là :
A. 1 B. -2 C. 2 D. -1
CÂU 6: Đánh dấu vào ô thích hợp :
Câu
Nội dung
Đ
S
1
( a –b ) ( a + b ) = ( a + b )2
2
( x – 3 )( x + 3 ) = x2 - 9
3
x2 – 2x +1 = ( x - 1 )2
4
( x – 3)2 = ( 3 – x )2
5
( x – 3)3 = ( 3 – x )3
6
( x 3 - 1) = ( x – 1)(x2 - x + 1)
7
( x 3 + 8) = ( x 2 – 2x + 4 )(x +2)
CÂU 7 : Kết quả của phép nhân x2(5x3 – x + 1) là :
A. 5x6 – x2 + x B. 5x5 + x3 + x2 C. 5x5 - x3 + x2 D. cả a, b, c đều sai
CÂU 8 : Chọn câu đúng trong các câu sau :
A. x2 + 2xy + y2 = (x - y)2 B. x3 + y3 = (x + y)(x2 + xy + y2)
C. x2 - y2 = (x + y)(x - y) D. (x - y)3 = x3 + 3x2y + 3xy2 + y
Câu 9 : Biểu thức rút gọn của P = (x + y)2 + (x - y)2 + 2(x - y)(x + y) là :
A. 0 B. 2x2 C. 4y2 D. 4x2
Câu 10 : Rút gọn biểu thức ( a + b)2 – (a – b)2 ta được kết quả là :
A/ 0 B/ 4ab C/ 4a2b2 D/ 2b2
BÀI LÀM
............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

## Các ý kiến mới nhất

WARC-Identified-Payload-Type: application/xhtml+xml

Server: Apache/2.2.3 (CentOS)