1908 में, ग्रिफ़िथ ने अमेरिकन फिल्म निर्माण कंपनी और ‘बायोग्राफ’ में एक छोटी सी भूमिका निभाई और यहीं पर उनकी मुलाकात भविष्य के अपने पसंदीदा कैमरामैन जी. डब्ल्यू "बिली" बिट्जर से हुई। बायोग्राफ में भूमिका ने फिल्म उद्योग में ग्रिफ़िथ के करियर को हमेशा के लिए बदल दिया। 1908 में बायोग्राफ के मुख्य निर्देशक वालेस मैकक्यूच्यॉन बीमार हो गए। फलस्वरूप उनके बेटे वालेस मैकक्यूच्यॉन जूनियर ने उनकी जिम्मेदारी संभाली लेकिन मैकक्यूच्यॉन जूनियर स्टूडियो को वो सफलता नहीं दिला सके। नतीजतन बायोग्राफ सह-संस्थापक हेनरी "हैरी" मार्विन ने ग्रिफ़िथ को निर्देशक की जिम्मेदारी दी। इस नौजवान निर्देशक ने ने कंपनी के लिए “ द एडवेंचर्स ऑफ़ डूली” के रूप में अपनी पहली लघु फिल्म बनाई। ग्रिफ़िथ ने उस साल कंपनी के लिए 48 छोटी फिल्मों का निर्माण और निर्देशन किया।

1910 में बनी ग्रिफ़िथ की लघु फ़िल्म हॉलीवुड (कैलिफोर्निया) में शूट की गई पहली फिल्म थी। चार साल बाद उन्होंने अपनी पहली फीचर फिल्म जुडीथ ऑफ बेथुलिया (1914) का निर्माण किया। ये फिल्म अमेरिका में बनी शुरुआती फुल लेंथ फीचर फिल्मों में से एक है। हालांकि इस फिल्म के निर्माण के समय निर्माता कंपनी बायोग्राफ का मानना था कि इतनी लंबी फिल्में व्यावसायिक रूप से सफल नहीं होंगी। अभिनेत्री लिलियन गिस के अनुसार कंपनी का विचार था कि इतनी लंबी फिल्म दर्शकों को थकाने वाली साबित होंगी।

अपने लक्ष्य का प्राप्ति में अवरोध और फिल्म निर्माण में ऊंची लागत पर कंपनी के विरोध के चलते ग्रिफ़िथ ने बायोग्राफ को छोड़ दिया। वो अपने साथी कलाकारों को लेकर म्यूचुअल फ़िल्म कार्पोरेशन में शामिल हो गए। उन्होंने मैजेस्टिक स्टूडियो के मैनेजर हैरी एटकिन के साथ मिलकर रिलायंस-मैजेस्टिक स्टूडियो नाम से अपना खुद का स्टूडियो शुरू कर दिया। बाद में इस स्टूडियो का नाम फाइन आर्ट स्टूडियो रखा गया।

रिलायंस-मैजेस्टिक स्टूडियो के जरिए ग्रिफ़िथ ने ‘द क्लांसमैन’ नाम की फिल्म का निर्माण किया जिसे बाद में ‘द बर्थ ऑफ नेशन’ नाम से जाना गया। इस फिल्म को सिनेमा के इतिहास में पहली फुल लेंथ फ़िल्म माना जाता है। क्योंकि इससे पहले की अमेरिकी फ़िल्में एक घंटे से कम समय सीमा का होती थीं। यद्यपि ये फिल्म व्यावसायिक रूप से सफल रही लेकिन इसने एक बड़े विवाद को भी जन्म दे दिया। इसकी सबसे बड़ी वजह थी इस फिल्म में अमेरिकी गृहयुद्ध के दौरान दास-प्रथा, कु क्लुल्स क्लान और रंगभेद संबन्धी विषयों का विवादास्पद चित्रांकन।

अश्वेत अमेरिकी लोगों के संगठन ने इस फिल्म के प्रदर्शन का जमकर विरोध किया और कई शहरों में इस फिल्म पर प्रतिबंध लगवाने में भी सफल रहे। लेकिन बावजूद इसके ये फिल्म अपने समय की सबसे सफल और चर्चित फिल्म साबित हुई। इस फिल्म को सिनेमा के इतिहास में पहली “ब्लॉक बस्टर” फिल्म का दर्जा प्राप्त है। इस फिल्म के बारे में यहां तक कहा जाता है कि इस फिल्म ने बॉक्स आफिस पर इतनी कमाई की कि इसके निर्माता इस कमाई का रिकॉर्ड तक नहीं रख पाए। इस फिल्म से सबसे ज्यादा लाभ कमाने वाले लुई. बी मेयर जिन्होंने इस फिल्म के न्यू इंग्लैंड में वितरण का अधिकार हासिल कर रखा था। इसी फिल्म की कमाई से मेयर ने हॉलीवुड में अपने मशहूर स्टूडियो मेट्रो-गोल्डविन-मेयर की स्थापना की।

अपनी अगली फिल्म इंटालरेंस के जरिए ग्रिफिथ ने अपने ऊपर लगे रंगभेद के आरोप का जवाब देने की पुरजोर कोशिश की। लेकिन ये फिल्म व्यावसायिक रूप से सफल नहीं हो पाई। हालांकि इस फिल्म ने बॉक्स ऑफिस पर अच्छी कमाई की लेकिन इस फिल्म की लागत इतनी ज्यादा थी कि इसे वसूल कर पाना उन दिनों नामुमकिन था। इस फिल्म ने ग्रिफिथ की आर्थिक रूप से बेहद नुकसान पहुंचाया। जिसके बाद रिलायंस-मैजेस्टिक का गठजोड़ टूट गया और ग्रिफ़िथ ने इसके बाद ‘पैरामाउंट’ और ‘फर्स्ट नेशनल’ जैसी फिल्म निर्माण कंपनियों के साथ काम करना शुरू कर दिया। इन्हीं दिनों उन्होंने चार्ली चैप्लिन के साथ मिलकर ‘यूनाइटेड आर्टिस्ट’ नाम की नई कंपनी शुरू की। इस कंपनी के बैनर तले ग्रिफ़िथ ने फिल्म निर्माण का काम जारी रखा लेकिन उन्हें जीवन में वो सफलता दोबारा नहीं मिल पाई जो फिल्म द बर्थ ऑफ ए नेशन से मिली थी।

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