शिकागो के हृदय रोग विशेषज्ञ और औषधी प्रोफेसर जेम्स बी. हैरिक (1861–1954) द्वारा 1910 में सिकल सेल के स्पष्टीकरण तक नैदानिक निष्कर्षों का यह संकलन अज्ञात था, जिनके प्रशिक्षु अर्नेस्ट एडवर्ड आइरन्स (1877–1959) ने वॉल्टर क्लेमेंट नोएल, के रक्त में अजीब लंबाई और सिकल-आकार की कोशिकाओं को पाया जो कि ग्रेनाडा से 20 साल का एक दंत छात्र था, उसके बाद नोएल के रक्ताल्पता से पीड़ित होने के बाद 20 दिसम्बर को शिकागो प्रेस्बिटेरियन अस्पताल में भर्ती कराया गया था।

नोएल को अगले तीन सालों में "पुट्ठे का गठिया" और "पित्तदोष आक्रमण" के लिए कई बार फिर से भर्ती कराया गया. नोएल ने अपनी पढ़ाई पूरी की और दंत चिकित्सा का अभ्यास करने के लिए ग्रेनेडा की राजधानी (सेंट जॉर्ज) को लौटे. 1916 में निमोनिया से उसकी मृत्यु हो गई है और ग्रेनेडा के उत्तर सौटियर्स के कैथोलिक कब्रिस्तान में उसे दफनाया गया.

1922 में वर्नोन मेसोन द्वारा इस रोग को "सिकल सेल अनामिया" नामित किया गया. हालांकि, बीमारी के कुछ तत्वों को पहले ही पहचान लिया गया था: 1846 में "साउदर्न जर्नल ऑफ मेडिकल फार्माकोलॉजी़" नामक एक लेख में एक भगोड़े दास के शव परीक्षण में प्लीहा की अनुपस्थिति का वर्णन किया गया था। जब यह स्थानीय "ओगबेन्जेस" ("वे बच्चे जो आते और जाते हैं") के रूप में ज्ञात हुआ तब अफ्रीकी चिकित्सा साहित्य ने 1870 के दशक में स्थानीय हालत की रिपोर्ट की, क्योंकि इस हालात के कारण शिशु मृत्यु दर काफी बढ़ गई थी। इस प्रकार के हालत का इतिहास कुछ और पीछे जाती है और 1670 में एक घाना परिवार का हवाला देती है। इसके अलावा, अश्वेत समुदायों में सिकल सेल घावों के दाग-धब्बों को छुपाने के लिए तार साबुन के इस्तेमाल का अभ्यास काफी प्रचलित था। 

लिनस पावलिंग और सहकर्मियों ने सबसे पहले 1949 में यह प्रमाणित किया कि हीमोग्लोबिन अणु में एक विषमता के परिणाम के रूप में सिकल सेल रोग होता है। यह पहली बार था कि एक आनुवंशिक रोग एक विशिष्ट प्रोटीन के उत्परिवर्तन से जुड़ा था, जो कि आणविक जीव विज्ञान के इतिहास में मील का पत्थर था और यह उनके लेख "सिकल सेल अनेमिया, ए मोलक्युलर डिजीज" में प्रकाशित हुआ था।

उत्परिवर्तन की उत्पत्ति जिसने सिकल सेल जीन को प्रेरित किया उसे आरम्भ में अरबियन पेनिनसुला में समझा गया, जो एशिया और अफ्रीका में फैला. अब इसे गुणसूत्र संरचनाओं के मूल्यांकन से जाना जाता है, जो कि वहां कम से कम चार स्वतंत्र उत्परिवर्तनीय घटनाएं हैं, जिसमें से तीन अफ्रीका में और चौथा सऊदी अरब या मध्य भारत में है। यह स्वतंत्र घटनाएं 3,000 और 6,000 के बीच पीढ़ियों से पहले होता है अर्थात लगभग 70,000-150,000 वर्ष पहले.

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