2001 में विदरस्पून के कैरियर ने तब एक महत्वपूर्ण मोड़ लिया, जब उन्होंने फीचर फिल्म ""[[लीगली ब्लॉन्ड]]"" में काम किया। उन्होंने एक प्रमुख फैशन व्यापारी एल वुड्स का चरित्र निभाया, अपने पूर्व प्रेमी का पीछा करते हुए जो हार्वर्ड विश्वविद्यालय में कानून की छात्र बनने का फैसला करती है। 'वुड्स के चरित्र के बारे में बताते हुए, विदरस्पून ने कहा कि "जब मैंने "लीगली ब्लॉन्ड" पढ़ा, तब मुझे लगा जैसे कि, 'वह बेवर्ली हिल्स से है, वह अमीर है, वह सखी समाज में है। उसका एक बहुत ही अच्छा प्रेमी है। ओह, हां, वह छोड़ दी जाती है। किसे परवाह है? मैं अब भी उससे नफरत करती हूं.' तो हमें यह विश्वास करना होगा कि वह एक ऐसी शख्स है जिससे आप नफरत नहीं कर सकते." "लीगली ब्लॉन्ड" बॉक्स ऑफिस पर हिट रही, अमेरिका के घरेलू बाज़ार में इसने कुल 96 मिलियन डॉलर की कमाई की। समीक्षकों द्वारा विदरस्पून के अभिनय की प्रशंसा की गयी, प्रेस "द न्यू मेग रयान" के रूप में उनका उल्लेख करने लगा। रोजर एबर्ट ने टिप्पणी की, "विदरस्पून ने इस सामग्री को सूर्य की रोशनी की तरह प्रखर और तीक्ष्ण बुद्धि के साथ सहज भाव से अनुप्राणित किया", और "Salon.com" ने कहा कि "उन्होंने [विदरस्पून] एली के चरित्र को बड़ी खूबसूरती के साथ चित्रित किया।" इस बीच, सिएटल पोस्ट इंटेलिजेंसर ने कहा, "विदरस्पून एक प्रतिभाशाली कॉमेडियन हैं, जो किसी दृश्य को स्फूर्ति के साथ बखूबी निभा लेती हैं और उनमें इतना दम है इस आडम्बरहीन लघु कॉमेडी को लगभग अकेले ही कर सकती हैं।" उनके काम के लिए, विदरस्पून को बेहतरीन अदाकारा के लिए दूसरी बार गोल्डेन ग्लोब द्वारा मनोनीत किया गया और बेहतरीन हास्य अभिनय के लिए MTV मूवी अवार्ड दिया गया।

"लीगली ब्लॉन्ड" की सफलता के बाद विदरस्पून ने कई भूमिकाओं के लिए अभिनय किया। 2002 में, "द सिम्प्संस" की द बार्ट वान्ट्स व्हाट इट वान्ट्स कड़ी में विदरस्पून ने एनीमेटेड चरित्र ग्रेटा वुल्फकैसल को अपनी आवाज प्रदान की। इसी साल, ऑस्कर वाइल्ड के नाटक से प्रेरित कॉमेडी फिल्म "द इंपोटेंस ऑफ बीइंग अर्नेस्ट" में उन्होंने सिसली की भूमिका अदा की, इसमें उनके अभिनय के लिए उन्हें टीन चॉइस अवार्ड के लिए मनोनीत किया गया।
उनकी अगली फीचर फिल्म 2002 में एंडी टेनेंट द्वारा निर्देशित फिल्म "स्वीट होम अलबामा" थी। जोश लुकस और पैट्रिक डेम्पसे के साथ विदरस्पून ने एक युवा फैशन डिजाइनर मेनाली कार्मिचेल की भूमिका अदा की, जिसका इरादा न्यूयॉर्क के एक राजनीतिज्ञ के साथ ब्याह करने का था, लेकिन इसके लिए अपने बचपन के प्रेमी, जिससे सात सालों से उसका अलगाव था, से तलाक लेने के लिए उसे अलबामा वापस आना पड़ा. विदरस्पून ने इसे 'व्यक्तिगत भूमिका' के रूप में यह माना है, इस भूमिका से उन्हें उन दिनों के अनुभवों की याद ताजा हो गयी जब वे अपने गृह नगर नैशविले से लॉस एंजिल्स के लिए रवाना हो रही थीं। यह फिल्म तब तक की विदरस्पून की सबसे बड़ी बॉक्स ऑफिस हिट रही, इसने शुरू के सप्ताहांत में 35 मिलियन डॉलर कमाया और US में घरेलू तौर पर कुल मिलाकर 127 मिलियन डॉलर की कमाई की। व्यावसायिक सफलता के बावजूद, आलोचकों द्वारा "स्वीट होम अलबामा" की नकारात्मक समीक्षाएं की गयीं। इसे "द मियामी हेराल्ड" द्वारा "दुहराव, सुस्त और कयास लगा लेने लायक रूमानी कॉमेडी" कहा गया, और प्रेस व्यापक रूप से इस बात पर रजामंद था कि विदरस्पून ही अकेली ऐसी कारक थीं जिसने दर्शकों को फिल्म की ओर आ‍कर्षित किया। फिल्म में विदरस्पून की भूमिका का बयान करते हुए अंत में "द क्रिश्चियन साइंस मॉनिटर" कहता है, "वे फिल्म की प्रमुख आकर्षण नहीं थीं, बल्कि वे इसकी अकेली आकर्षण थीं।"

2003 में, "लीगली ब्लॉन्ड" की सफलता के बाद विदरस्पून ने इसकी अगली कड़ी में अभिनय किया।"" उनका चरित्र, एल वुड्स का है जो हावर्ड-शिक्षित वकील बन जाती है और जिसने प्रसाधन उद्योग के विज्ञान परीक्षण से जानवरों को सुरक्षा देने का निर्णय लिया है। अगली कड़ी आर्थिक रूप से पहली फिल्म की तरह सफल नहीं रही और इसकी ज्यादातर कड़ी समालोचना की गयी। "USA टूडे" ने इस फिल्म को नीरस, बेमजा और चापलूसी योग्य माना, लेकिन यह भी कहा गया कि "रीज विदरस्पून ने सुनहरे बालोंवाली प्यारी-सी बुद्धिमत्ता लड़की की भूमिका में बहुत अच्छा अभिनय किया, लेकिन ठीक समय पर उनका बेहतरीन कॉमिक हास्य रहित संवाद के कारण बेकार हो गया।" इस बीच, "Salon.com" ने निष्कर्ष निकाला कि पहली फिल्म में वह सब कुछ जो मनोरंजक था, उसे अगली कड़ी ने कठिन बना दिया। समीक्षकों द्वारा कड़ी समालोचना के बावजूद इसने US बॉक्स ऑफिस चार्ट के पहले पांच दिनों में 30 मिलियन डॉलर कमाया और US में कुल मिलाकर इसकी कमाई 90 मिलियन डॉलर तक पहुंची. इस भूमिका के लिए विदरस्पून को 15 मिलियन डॉलर का चेक मिला – 2002 में यहां से शुरू करके हॉलीवुड में वे लगातार सबसे अधिक भुगतान प्राप्त करनेवाली अभिनेत्री रहीं। 

2004 में विदरस्पून ने 19 वीं सदी के क्लासिक उपन्यास "वैनिटी फेयर" पर आधारित मीरा नायर द्वारा निर्देशित फिल्म "वैनिटी फेयर" में अभिनय किया। विदरस्पपून का चरित्र – बेकी शार्प – एक ऐसी महिला हैं जो – जिसके बचपन की गरीबी ने उसे एक ऐसे महत्वाकांक्षी शख्स के रूप में बदल दिया है जो समाज में अपने आपको स्थापित करने के लिए क्रूरतम निर्णय ले सकती है। इस फिल्म के निर्माण के दौरान वे गर्भवती हो गयीं और इसीलिए वे अपने गर्भ को छिपाने के लिए उन्होंने बड़ी सावधानी से पहनावे का चुनाव किया। यह गर्भावस्था उनके काम में बाधा नहीं बनी जैसा कि विदरस्पून का मानना है कि शार्प के चरित्र में उनके गर्भावस्था ने बल्कि मदद ही की: ‘गर्मावस्था जो चमक लेकर आयी, वह मुझे अच्छा लगा, स्थूल मुझे भायी, भरा हुआ वक्ष मुझे अच्छा लगा – इसने मुझमें एक बढि़या एहसास दिया," उन्होंने कहा. फिल्म और विदरस्पून के शार्प चरित्र की समीक्षकों ने सराहना की, जैसा कि "हॉलीवुड रिर्पोटर" ने लिखा, नायर का चुनाव शानदार है। अपनी रसदार भूमिका को शरारती बनाने के बजाए हल्का-फुल्का बना कर विदरस्पून ने इसके साथ न्याय किया। वहीं उनके अभिनय के लिए "चारलोट ऑब्जर्वर" कहता है बेहतरीन अभिनय एक सीमा तक मुलायम रहा और "लॉस एंजेल्स टाइम्स" कहता है कि बेकी वह चरित्र है जिसे निभाने के लिए ही विदरस्पून का जन्म हुआ।

अभिनय कैरियर
वॉक द लाइन और इसके आगे (2005–वर्तमान)
विश्वव्यापी मान्यता (2001-2004)
अलगाव और तलाक