2000 में, "" को प्रदर्शन के लिए जारी करते हुए क्रूज़, "मिशन इम्पॉसिबल" फ़िल्मों की दूसरी किस्त में इथेन हंट के रूप में लौट आए. इस फ़िल्म को हांग कांग के निर्देशक जॉन वू ने निर्देशित किया तथा अपने गन फ़ू स्टाइल की छाप छोड़ी और इसने बॉक्स-ऑफिस पर श्रृंखला की भारी सफलता को जारी रखते हुए, विश्व भर के आंकडों को लगभग US$547 मिलियन तक पहुंचाते हुए, अपने पूर्ववर्ती की तरह ही, वर्ष की तीसरी सर्वाधिक मुनाफ़ा कमाने वाली फ़िल्म बन गई। 

अगले वर्ष क्रूज़ ने कैमेरॉन डायज़ और पेनेलोप क्रूज़ के साथ "अब्रे लॉस ओजोस" के पुनर्निर्माण "वैनिला स्काई" (2001) में अभिनय किया। फ़िल्म को समीक्षकों ने ख़ूब सराहा और यह एक और बॉक्स-ऑफिस सफलता साबित हुई. 2002 में, क्रूज़ ने सफल दुःस्थानक कल्पित विज्ञान पर आधारित रोमांचक फ़िल्म"माइनॉरिटी रिपोर्ट" में काम किया, जिसे स्टीवेन स्पीलबर्ग ने निर्देशित किया और जो फ़िलिप के. डिक की कल्पित वैज्ञानिक लघु-कथा पर आधारित थी। 2003 में उन्होंने एडवर्ड ज़्विक के सफल ऐतिहासिक ड्रामा "द लास्ट समुराई" में अभिनय किया।

2004 में माइकल मैन की क्राइम-थ्रिलर फ़िल्म "कोल्लाटरल" में क्रूज़ ने अपनी सामान्य अच्छे व्यक्ति की भूमिका से मुड़ते हुए, एक अलग शांत और स्वार्थी मनोरोगी क़ातिल की भूमिका निभाई. 2005 में, क्रूज़ ने दुबारा स्टीवेन स्पीलबर्ग के साथ "वार ऑफ़ द वर्ल्ड्स" में काम किया, जो विश्व भर में US$591.4 मिलियन कमाते हुए, चौथी सर्वाधिक मुनाफ़ा कमाने वाली फ़िल्म बनी.फ़िल्म की बॉक्स ऑफिस पर सफलता के बावजूद, क्रूज़ के लिए एक नामांकन सहित, तीन रैज़्ज़ी नामांकन प्राप्त किए.2006 में, उन्होंने "मिशन इम्पॉसिबल" फ़िल्म श्रृंखला की तीसरी किस्त "मिशन इम्पॉसिबल III" में एतान हंट के रूप में अपनी भूमिका दोहराई. उसके पूर्ववर्तियों की तुलना में आलोचकों ने इस फ़िल्म का अधिक सकारात्मक रूप से स्वागत किया और इसने बॉक्स-ऑफिस पर लगभग $400 मिलियन का मुनाफ़ा कमाया. उन्होंने 2007 के ड्रामा "लायन्स फॉर लैमब्स" में अभिनय किया, जो कि क्रूज़ के 21 वर्षों में दुनिया भर में प्रदर्शित अकेली ऐसी फ़िल्म है, जिसकी कमाई विश्व भर में $100 मिलियन को पार नहीं कर सकी. 

2008 में, क्रूज़ ने बेन स्टीलर और जैक ब्लैक के साथ सफल कॉमेडी "ट्रॉपिक थंडर" में काम किया। इस अभिनय ने क्रूज़ को गोल्डन ग्लोब नामांकन दिलवाया.क्रूज़ की नवीनतम भूमिका 25 दिसम्बर 2008 को प्रदर्शन के लिए जारी ऐतिहासिक थ्रिलर "वाल्कैरी" में है, जिसके लिए मिश्रित समीक्षाएं मिलीं.

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अभिनय कैरियर
2000 का दशक
निकोल किडमैन