मनोवैज्ञानिक चिकित्सा के एक स्वरूप, संज्ञानात्मक व्यवहार चिकित्सा (सीबीटी) का इस्तेमाल अक्सर लंबे समय से बीमार मरीजों के इलाज के लिए किया जाता है, यह सीएफएस के लिए एक मामूली तौर पर प्रभावी उपचार है जो "कुछ सीएफएस रोगियों के इलाज में उपयोगी हो सकता है।" चूंकि सीएफएस के कारण अज्ञात हैं, सीबीटी रोगियों को उनके व्यक्तिगत लक्षणों और धारणाओं को समझाने में मदद करता है और दैनिक कार्यक्षमता में सुधार की रणनीतियां विकसित करता है।

1043 प्रतिभागियों में से 15 यादृच्छिक, नियंत्रित संज्ञानात्मक व्यवहार चिकित्सा परीक्षणों के एक "कोचरेन रिव्यू" मेटा-एनालिसिस ने यह निष्कर्ष निकाला कि सीबीटी थकान के लक्षण को कम करने के लिए एक प्रभावी उपचार था। चार समीक्षित अध्ययनों ने यह दिखाया कि "सामान्य देखभाल" के साथ इलाज किये गए 26% प्रतिभागियों की तुलना में 40% में सीबीटी का नतीजा नैदानिक प्रतिक्रिया के रूप में आया था। इसी तरह, तीन अध्ययनों में सीबीटी ने अन्य प्रकार की मनोवैज्ञानिक चिकित्सा की तुलना में बेहतर काम किया (48% बनाम 27%)। प्रभाव चिकित्सा की एक अवधि के पूरे होने के बाद कम हो सकते हैं; समीक्षक लिखते हैं कि "अनुवर्ती अध्ययनों का प्रामाणिक आधार एक छोटे समूह के अध्ययनों तक सीमित है जिसके नतीजे असंगत है" और आगे के अध्ययनों को प्रोत्साहित करते हैं। क्रॉनिक थकान और दीर्घकालिक थकान संलक्षण के 5 सीबीटी यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों के 2007 के एक मेटा एनालिसिस ने बताया कि 33-73% रोगियों में इस हद तक सुधार हुआ था कि वे अब चिकित्सकीय रूप से थकान के रोगी नहीं रह गए थे। परीक्षणों के एक 2010 के मेटा-एनालिसिस में जहां सीबीटी के पहले और बाद में शारीरिक गतिविधि को मापा गया था, यह देखा गया कि हालांकि सीबीटी ने थकान को प्रभावी ढंग से कम किया था, गतिविधि के स्तर सीबीटी से प्रभावित नहीं हुए थे और शारीरिक गतिविधि में बदलाव थकान में बदलाव से संबंधित नहीं थे। उन्होंने यह निष्कर्ष दिया कि थकान पर सीबीटी का असर शारीरिक गतिविधि में बदलाव के हस्तक्षेप द्वारा नहीं हुआ है।

रोगियों के संगठनों द्वारा सीबीटी की आलोचना की गई है क्योंकि उनके कुछ सदस्यों द्वारा नकारात्मक रिपोर्ट दी गयी थी जिसमें यह संकेत दिया गया था कि सीबीटी कभी-कभी लोगों को बदतर स्थिति में ला सकता है, जो कई रोगी सर्वेक्षणों का एक आम नतीजा था।

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