दूसरा सीज़न रविवार, 25 सितम्बर 2005 को प्रसारित हुआ और 14 व 15 मई,2006 को, दोनों रातों को तीन घंटे तक अंतिम कड़ी दिखाने के बाद समाप्त हुआ। पहले सीज़न में शो के लिए ABC के मूल मध्यसीज़न ऑर्डर के अनुसार मूलतः 14 कड़ियाँ थीं। हालांकि, बाद में सीज़न को जल्द समाप्त करने का फैसला किया गया चूंकि ABC के अधिकारी चाहते थे कि शो का पहला सीज़न ABC के "डेस्परेट हाउसवाइव्स" के साथ ख़त्म हो (पहले दो सीज़न के लिए जिसका टाइम स्लॉट "ग्रे'ज़ एनाटॉमी" से पहले था)।

कहानी के उलझने या मुख्य कथानक के पटरी से उतरने से बचने के लिए, "ग्रे'ज़ एनाटॉमी" 
के निर्माताओं ने नौं कड़ियों के साथ पहले सीज़न को ख़त्म करने तथा बाकी की कड़ियों को अगले सीज़न के लिए बचाने का फैसला किया। इसके बाद 10-14 तक की कड़ियों को रोका गया तथा सीज़न 2 की पहली पांच कड़ियों के रूप में प्रसारित किया गया। इन पांच कड़ियों के आलावा ABC ने 22 कड़ियों का और ऑर्डर दिया जिस से दूसरे सीज़न के लिए कड़ियों की कुल संख्या 27 हो गयी। "ब्रिंग द पेन", जिसे 14वीं कड़ी के रूप में प्रसारित किया गया, को श्रृंखला निर्माता शोंडा राइम्स के ब्लॉग के अनुसार मूलतः पहले सीज़न की अंतिम कड़ी के रूप में बनाया गया था।

दूसरा सीज़न मुख्यतः मेरेडिथ और डेरेक के रिश्तों पर आधारित है जिसमे अकस्मात एक बाधा उत्पन्न हो जाती है जब यह खुलासा होता है कि कि डेरेक नवजात शिशुओं के सर्जन एडिसन मांटगोमेरी से विवाहित है। इज्जी और एलेक्स के साथ क्रिस्टीना यंग और प्रेस्टन बर्क का प्यार परवान चढ़ता है (यद्यपि इसमें रुकावट आती है जब इज्जी दिल के मरीज़ डैनी डुकेट के प्यार में पड़ जाती है)। बेली गर्भवती हो जाती है और उसके व्यक्तिगत जीवन के बारे में और अधिक पता चलता है।

15 मई 2006 को दूसरे सीज़न के समाप्त होने के बाद शो में दो पूर्व कलाकारों, सारा रामिरेज़ (कैली टोरेस) और एरिक डेन (मार्क स्लोन) की वापसी हुई, जो नियमित पात्रों में शामिल हुए. श्रृंखला की शुरूआती नामावली सूची को प्रारंभिक सीज़न के बाद केट वाल्श को शामिल करके बढ़ाया गया, यद्यपि इसे केवल 7,8,10 और 13 वीं कड़ी के लिए इस्तेमाल किया गया और बाद में इसके स्थान पर टाइटल कार्ड को प्रत्येक कड़ी के पहले दृश्य के बाद प्रदर्शित किया गया और दूसरे दृश्य की शुरुआत में नामावली को दिखाया गया।

सीज़न दो: 2005-2006
DVD रिलीज़
सीज़न
इसैया वॉशिंगटन