खेल की शुरूआत में, खिलाड़ी-पात्र जैक एक विमान का यात्री है, जो 1960 में, रैप्चर की समाजिक व्यवस्था के पतन के बाद, अटलांटिक महासागर में डूब जाता है। सतह पर पहुंचने पर, जैक पाता है कि केवल वह अकेला ही इस दुर्घटना में जीवित बचा है और वह तैरकर एक द्वीप पर स्थित निकटतम प्रकाश-स्तंभ टॉवर की ओर पहुंचता है, जहां उसे एक क्रोड़मण्डल मिलता है, जिसका प्रयोग करके वह महासागर की गहराई में जाकर रैप्चर शहर में प्रवेश करता है। ऐटलस नामक एक आइरिश व्यक्ति उस क्रोड़मण्डल में मिले सेवा रेडियो का प्रयोग करके जैक को सुरक्षित स्थान पर पहुंचने में सहायता करता है। इस बीच, जैक को सतह पर स्थित किसी देश का एजेंट मानकर रयान रैप्चर की स्वचालित प्रणालियों और उसके फेरोमोन-नियंत्रित स्प्लाइसरों का प्रयोग करके जैक की हत्या करने का प्रयास करता है। ऐटलस जैक को बताता है कि प्लास्मिडों द्वारा प्रदान की जाने वाली क्षमताओं का प्रयोग करना ही उसके बचने का एकमात्र उपाय है और लिटिल सिस्टर्स का ऐडम हासिल करने के लिये उसे उनकी हत्या करनी होगी। संयोगवश डॉ॰ टेनेनबॉम ऐटलस के शब्दों को सुन लेती हैं और लिटिल सिस्टर्स को मारने के बजाय उनकी रक्षा करने का निवेदन करते हुए उसे एक प्लास्मिड देती हैं, जो कि प्रत्येक सिस्टर में अंतःस्थापित समुद्री घोंघे को स्थानांतरित कर देगा। ऐटलस कहता है कि उसकी पत्नी और बच्चा एक पनडुब्बी में छिपे हुए हैं और जैक को उसकी ओर भेजता है। जैसे ही जैक और ऐटलस उस खाड़ी तक पहुंचते हैं, जहां यह खड़ी है, तभी रयान इसे नष्ट कर देता है; क्रुद्ध ऐटलस जैक से रयान की हत्या करने को कहता है।

एक कृत्रिम वन को नष्ट होने से बचाने और एक मूर्ति बनाने में बेसुध कलाकार की सहायता करने जैसे कार्यों को पूरा करने के बाद अंततः जैक रयान के कार्यालय में उसका सामना करता है, जो आराम से गोल्फ खेल रहा है। रयान उसे एक सच्चाई बताता है, जो कि उसने कई टुकड़ों को एक साथ जोड़कर बनाई है। वास्तव में जैक का जन्म केवल दो वर्ष पूर्व रैप्चर में ही हुआ था और उसे जेनेटिक रूप से परिवर्तित कर दिया गया, ताकि वह तेज़ी से परिपक्व हो जाए। वह रयान का अवैध पुत्र है, जिसका जन्म जैस्मिन जोलीन नामक एक नर्तकी के साथ प्रणय-संबंध के कारण हुआ है। जब जोलीन गर्भवती हो गई और जैक उसके गर्भ में था, तब धन की अत्यधिक आवश्यकता के चलते उसने शस्र-क्रिया के द्वारा अपना भ्रूण निकलवा कर सबसे ऊंची बोली लगाने वाले व्यक्ति को बेच दिया। उसे यह अहसास नहीं था कि उसके पुत्र को खरीदने वाला व्यक्ति फ्रैंक फॉन्टैन है, जिसके परिणामस्वरूप क्रोधित रयान ने उसकी हत्या कर दी। रयान आगे बताता है कि जैक के भ्रूण को खरीदने के बाद, फॉन्टैन ने उसकी रचना इस तरह की कि वह एक विशिष्ट वाक्यांश "क्या तुम कृपया..." के साथ शुरु होने वाले आदेशों का पालन करे। फिर युद्ध शुरु हो जाने पर रयान की पहुंच से जैक को बचाने के लिये उसे सतह पर भेज दिया गया। जब फॉन्टैन और रयान के बीच टकराव एक गतिरोध पर पहुंच गया, तो जैक को एक पैकेज के साथ एक विमान में सवार होने और विमान का अपहरण करके उसे प्रकाश-स्तंभ के समीप क्रैश करने के लिये पैकेज की सामग्री, एक पिस्तौल, का प्रयोग करने के निर्देश भेजे गये, ताकि वह लौटकर रैप्चर आ सके और फॉन्टैन एक हथियार के रूप में उसका प्रयोग करे। चूंकि जैक रयान का पुत्र था, इसीलिये वह मुक्त रूप से रैप्चर के क्रोड़मण्डल नेटवर्क का प्रयोग कर सका, जिसे रयान के "जेनेटिक दायरे" के भीतर के लोगों के अलावा अन्य सभी के लिये प्रतिबंधित कर दिया गया है। अंततः, अपनी स्वयं की शर्तों के अनुसार मरने की इच्छा करते हुए रयान जैक को उसकी हत्या करने देता है। रयान की मौत के बाद जैक को इस बात का अहसास होता है कि उसे नियंत्रित करने के लिये ऐटलस भी उस विशिष्ट वाक्यांश का प्रयोग करता रहा है, लेकिन तब तक बहुत देर हो चुकी होती है। जैक के समक्ष ऐटलस स्वयं को फॉन्टैन के रूप में उजागर करता है, जिसने रयान द्वारा पीछा किये जाने से बचने और शहर का नियंत्रण अपने हाथों में लेने के लिये अपनी मौत का नाटक किया था और वह जैक को पुनर्सक्रिय सुरक्षा प्रणालियों की कृपा के भरोसे छोड़ देता है। डॉ॰ टेनेनबॉम और उनकी लिटिल सिस्टर्स निकास सिस्टम से बचकर निकलने में जैक की सहायता करती हैं, जहां वह गिरकर बेहोश हो जाता है।

जब तक जैक को होश आए, उसके पूर्व ही डॉ॰ टेनेनबॉम उसकी कुछ अनुकूलित प्रतिक्रियाओं (स्वतः विशिष्ट वाक्यांश सहित) को निष्क्रिय कर चुकी होती हैं और शेष को तोड़ने में उसकी सहायता करती हैं, जिनमें से एक ने अंततः उसके दिल की धड़कन बंद कर दी होती। जब फॉन्टैन के सामने यह स्पष्ट हो जाता है कि वह जैक पर अपना नियंत्रण खोता जा रहा है, तो फॉन्टैन इस विचित्र तथ्य का उल्लेख करता है कि टेनेनबॉम एक अग्नि-काण्ड पीड़ित के रूप में द्वितीय विश्व-युद्ध और रैप्चर की लड़ाई दोनों से बच गई है और चालाकी भरा संकेत देता है कि उसका स्वयं का अपना एक एजेंडा है। लिटिल सिस्टर्स की सहायता से जैक फॉन्टैन को हराने में सफल हो जाता है। दरकिनार कर दिये जाने पर फॉन्टैन स्वयं के शरीर में ऐडम की एक बहुत बड़ी मात्रा का इंजेक्शन लगा लेता है और एक अमानवीय दानव बन जाता है। जैक फॉन्टैन के साथ युद्ध करता है और अंततः प्रबल हो जाता है, जिससे लिटिल सिस्टर्स को फॉन्टैन को अपने वश में करके उसके शरीर से ऐडम निकाल लेने का मौका मिलता है, जिससे उसकी मौत हो जाती है।

खिलाड़ी द्वारा लिटिल सिस्टर्स के साथ किये गये व्यवहार के आधार पर खेल के तीन अंत संभव हैं, जिनमें से तीनों ही डॉ॰ टेनेनबॉम द्वारा बताये गये हैं। यदि किसी खिलाड़ी किसी सिस्टर की हत्या नहीं की या केवल एक ही सिस्टर की हत्या की है (और इस प्रकार उनकी जान बचाई है), तो अंत में जैक के साथ सतह पर लौटती हुई पांच लिटिल सिस्टर्स दिखाई देती हैं, जो कि अपना पूरा जीवन उसकी देख-रेख में जीती हैं, जिसमें उनकी महाविद्यालयीन शिक्षा पूरी करना, शादी करना और संतान उत्पन्न करना शामिल है; यह दिल को छू लेने वाली एक धुन के साथ समाप्त होता है और हमें पांचों वयस्क लिटिल सिस्टर्स से घिरा हुआ जैक मृत्यु-शैय्या पर पड़ा दिखाई देता है।

यदि खिलाड़ी ने "सभी" या लगभग सभी लिटिल सिस्टर्स की कटाई की हो (और इस प्रकार उन्हें मार डाला हो), तो फॉन्टैन को हराने के बाद जैक उनकी ओर मुड़ता है और यह मानते हुए खेल समाप्त हो जाता है कि उसने उन सभी को मारकर उनका सारा ऐडम ले लिया है। टेनेनबॉम बताती हैं कि क्या हुआ है और गुस्से व अपमान से भरे स्वर में जैक की निंदा करती हैं। बाद में दूसरे अंत में, परमाणु मिसाइलें ले जा रही जॉर्ज वॉशिंगटन श्रेणी की एक पनडुब्बी विमान के मलबे के पास पहुंचती है और अचानक उसे क्रोड़मण्डलों द्वारा घेर लिया जाता है, जिसमें स्प्लाइसर सवार हैं। ये स्प्लाइसर पनडुब्बी में सवार सभी लोगों की हत्या कर देते हैं और इसका नियंत्रण अपने हाथों में ले लेते हैं।

यदि खिलाड़ी ने एक से अधिक लिटिल सिस्टर्स की हत्या की है, लेकिन वह पिछले अंत पर नहीं पहुंचा है, तो दृश्यात्मक रूप से अंत दूसरे अंत के समान होता है, हालांकि पिछली बार के क्रोधपूर्ण स्वर के बजाय इस बार टेनेनबॉम का स्वर दुःख भरा होता है और उनके संवादों मे थोड़ा अंतर भी है।

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