मैग्वायर ने अपनी सफलता २००३ में पक्की कर ली जब उन्होंने समीक्षकों द्वारा सराही गई फ़िल्म "सिबिस्कुट" में जॉन एम. "रेड" की भूमिका निभाई जों एक मशहूर रेस के घोड़े सिबिस्कुट के बारे में थी। २००६ में मैग्वायर ने अपने पहले नकारात्मक किरदार कोर्पोरल पैट्रिक टुली की भूमिका अदा की और काटे बलांचे और जॉर्ज क्लूनी के साथ स्टीवन सोदार्बर्घ की फ़िल्म "द गुड जर्मन" में नज़र आए जों जोसफ केनोन की इसी नाम की पुस्तक पर आधारित थी।

उन्होंने बतौर निर्माता "२५थ आर" (२००२), "वाटेवर वि डू" (२००३) और "सिबिस्कुट" (२००३) भी कार्य किया।

नवंबर २००७ में वॉर्नर ब्रॉस. ने १९८० की एनिमी शृंखला "रोबोटेक" पर आधारित फ़िल्म बनाने की योजना बनाई है जिसे मैग्वायर निर्मित करेंगे और मुख्य भूमिका में नज़र आएँगे।

२००८ में मैग्वायर एक अतिथि किरदार के रूप में एक्शन कॉमेडी फ़िल्म "ट्रॉपिक थंडर" में एक १८वि शताब्दी के गे भिक्षुक के रूप में नज़र आए जिसकी नज़र फादर ओ'माले (किर्क लजारस, जिसे रॉबर्ट डॉनी जुनियर ने निभाया है) है, फ़िल्म के अन्त में यह दिखाया जाता है की मैग्वायर का किरदार सर्वश्रेष्ठ अभिनेता के अकादमी पुरस्कार के लिए नामांकित किया जाता है पर हार जाता है।

२००९ में उन्होंने जिम शेर्डियन द्वारा निर्देशित फ़िल्म "ब्रदर्स" में सैम काहिल, एक युद्ध बंधक सैनिक की भूमिका निभाई जों अफ़गानिस्तान से लौटने पर अपनी पत्नी को अपने भाई के साथ प्रेम करते हुए पाता है। इस फ़िल्म के लिए उन्हें गोल्डेन ग्लोब पुरस्कार के लिए नामांकन प्राप्त हुआ।

शुरूआती जीवन
निजी जीवन
बाद का करियर
स्पाइडर-मैन