मुस्टेन के इस नए संयम के प्राप्त होने के बाद, मेगाडेथ में एक नए मुख्य गिटारवादक की एक लम्बी तलाश शुरू कर दी. हीदन के ली अल्टस, ऑडिशन देने वाले लोगों में शामिल थे, जैसे डार्क एंजिल ख्याति के एरिक मेयेर थे। क्रिस पोलैंड के प्रस्थान के बाद मेयेर को बैंड में शामिल होने के लिए आमंत्रित किया गया था लेकिन डार्क एंजिल में बने रहने के उद्देश्य से उन्होंने मना कर दिया था।

तत्कालीन-अप्रसिद्ध पैंटेरा के डाइमबैग डैरल ऐबॉट ने भी ऑडिशन दिया और शुरू में उन्हें इस पद की पेशकश की गई। हालांकि, डैरल के अपने भाई, पैंटेरा के ड्रमर विनी पॉल ऐबॉट के बिना नहीं शामिल होने और निक मेंज़ा को पहले से ही काम पर रखे होने के कारण बैंड को डैरल को हटाने पर मजबूर होना पड़ा.

सन् 1987 में, एक 16 वर्षीय जेफ़ लूमिस (सैन्क्च्युअरि और बाद में नेवरमोर के) ने ऑडिशन दिया. उसके बाद, मुस्टेन ने लूमिस को उसके बेहतर प्रदर्शन के लिए बधाई दी, लेकिन उसकी उम्र के कारण उसे खारिज कर दिया. बाद में लूमिस ने कैकोफोनी के दौरे पर मार्टी फ्राइडमैन और जेसन बेकर को देखा और फ्राइडमैन को अपने अनुभव के बारे में बताया जिसने अभी-अभी अपने पहले एकाकी प्रयत्न के रूप में सन् 1988 में "ड्रैगन्स किस" को रिलीज़ किया था। फ्राइडमैन ने आखिरकार उस पद के लिए ऑडिशन दिया लेकिन रंग-बिरंगे बालों के कारण उन्हें शुरू में मुस्टेन द्वारा खारिज कर दिया गया। हालांकि, उस दौर से गुजरने के बाद जिसे मुस्टेन ने "रॉक स्कूल 101" कहा था, फ्राइडमैन आधिकारिक तौर पर फ़रवरी 1990 में मेगाडेथ में शामिल हो गए।

मेगाडेथ ने एक नई स्फूर्ति के साथ अपने उस नए एल्बम, "रस्ट इन पीस" पर काम शुरू करने के लिए सह-निर्माता माइक क्लिंक के साथ मार्च 1990 में रम्बो स्टूडियोज़ [Rumbo Studios] में प्रवेश किया जो उनका अब तक का समीक्षकों द्वारा सबसे अधिक प्रशंसित एल्बम बना. अपने कॅरियर में पहली बार बैंड ने स्टूडियो में संयमपूर्वक काम किया और अपने पिछले एल्बमों की रिकॉर्डिंग के समय सामना किए गए कई समस्याओं का उन्मूलन किया। क्लिंक भी पदस्थ हुए बगैर शुरू से अंत तक सफलतापूर्वक मेगाडेथ के एल्बम का निर्माण करने वाले पहले निर्माता बने.

"रस्ट इन पीस" को पूरे विश्व में 24 सितम्बर 1990 को रिलीज़ किया गया जो उसके प्रशंसकों के लिए एक हिट एल्बम बना और साथ ही यह आलोचकों द्वारा भी प्रशंसित हुआ और US में "बिलबोर्ड [Billboard]" टॉप 200 पर इसने #23 और UK में #8 पर शुरुआत की. इस एल्बम में अत्यधिक सख्त आवाज़ का प्रदर्शन किया गया जिसमें मुस्टेन ने अपनी लेखन शैली में एक लयबद्ध जटिल प्रगतिशील बढ़त हासिल की थी जिसने ऑलम्यूज़िक द्वारा "रस्ट इन पीस" को "मेगाडेथ के सबसे सशक्त संगीतीय प्रयास" के रूप में उद्धृत करने के लिए बाध्य किया। इस एल्बम में "होली वार्स...द पनिशमेंट ड्यू", () और "हैंगर 18" () एकलों को दर्शाया गया जिनमें से दोनों को संगीत वीडियो प्राप्त हुआ और लाइव स्टेपल बना हुआ है। US में "रस्ट इन पीस" की एक मिलियन से भी अधिक प्रतियों की बिक्री हुई और बेस्ट मेटल परफ़ॉर्मेंस के लिए सन् 1991 और सन् 1992 में इसे ग्रेमी नामांकन प्राप्त हुआ। अपनी 20वें वर्ष को मनाने के लिए वे लोग अभी 20वें वर्ष की सालगिरह का दौरा कर रहे हैं।

सितम्बर 1990 में, मेगाडेथ यूरोपीय "क्लैश ऑफ़ द टाइटन्स" दौरे के लिए स्लेयर, टेस्टामेंट और स्यूसाइडल टेंडेंसीज़ से जुड़ गया और अक्टूबर में उन्हें जुडास प्रीस्ट के "पेनकिलर" दौरे में आरंभिक बैंड के रूप में शामिल कर लिया गया और जनवरी 1991 में ब्राज़ील के रॉक इन रियो 2 समारोह में 140,000 लोगों के सामने प्रस्तुति देकर यह पराकाष्ठा पर पहुंच गया। यूरोपीय दौरे की कामयाबी के बाद, मई 1991 में एक "क्लैश ऑफ़ द टाइटन्स" US दौरे का शुरुआत हुआ जिसमें मेगाडेथ, स्लेयर, एंथ्रेक्स और सलामी कलाकार-समूह के रूप में ऐलिस इन चेन्स शामिल थे। जुलाई में, मेगाडेथ के "गो टु हेल" () को "बिल ऐंड टेड्स बोगस जर्नी" साउंडट्रैक में दर्शाया गया और उसके तुरंत बाद "ब्रेकपॉइंट" को "सुपर मारियो ब्रोस" साउंडट्रैक में दर्शाया गया। सन् 1991 में, मेगाडेथ ने अपने प्रथम होम वीडियो, "रस्टेड पीसेज़" को भी रिलीज़ किया जिसमें बैंड के एक वीडियो साक्षात्कार के साथ-साथ बैंड के छः संगीत वीडियो भी थे मौजूद थे।

विरासत
"सो फ़ार, सो गुड सो ह्वाट! "(वर्ष 1987–1989)
""किलिंग इज़ माई बिज़नेस ऐंड बिज़नेस इज़ गुड!"" "(वर्ष 1985–1986)
"रस्ट इन पीस" (वर्ष 1990–1991)