23 अप्रैल 2009 को ABC ने 2009-2010 टेलीविज़न सीज़न के लिए "ग्रे'ज़ एनाटॉमी" का चुनाव किया। 24 सितंबर,2009, गुरुवार को 9:00 pm इस्टर्न टाइम/8:00 pm सेंट्रल टाइम पर छठे सीज़न की पहली कड़ी प्रसारित की गयी। टी.आर. नाइट इस सीज़न में नियमित रूप से नहीं दिखेंगे, जबकि पूर्व सदस्य जेसिका कैपशाव को श्रृंखला में नियमित कलाकार के रूप में पदोन्नत किया गया है। कैथरीन हाइल एक और सीज़न के लिए "ग्रे'ज़ एनाटॉमी" पर बनी रहेंगी. मार्था प्लिंपटन ने सीज़न के प्रीमियर के शुरुआत से कई कड़ियों में भूमिका निभायी है। शो में पहली बार अलग अलग चरित्रों पर केन्द्रित कड़ियों को दिखाया गया था। जबकि अधिकांश कड़ियों में पांच साल पहले के कलाकारों को ही दर्शाया गया है, कुछ कड़ियाँ विशेष रूप से एक ही पात्र पर केन्द्रित है जैसे डेरेक ("गिव पीस अ चांस"), एरिज़ोना ("इन्वेस्ट इन लव"), ओवेन ("सुसाइड इज़ पेनलेस") तथा एलेक्स ("सिम्पेथी फॉर द पेरेंट्स").

छठे सीज़न में सिएटल ग्रेस अस्पताल के मर्सी वेस्ट अस्पताल में विलय के कारण कई नए रेसिडेंट स्टाफ में शामिल हुए. इन रेसिडेंट्स में नोरा ज़हेटनर डॉ॰ रीड एडम्सन के रूप में, जेसी विलियम्स डॉ॰ जैक्सन एवरी के रूप में, रॉबर्ट बेकर डॉ॰ चार्ल्स पर्सी के रूप में और सारा ड्रयू डॉ॰ एप्रिल केप्नर के रूप में शामिल हैं, जिन्हें छठी कड़ी में निकाल दिया गया था और तेरहवीं कड़ी में फिर से ले लिया गया था।

12 नवम्बर को किम रावेर डॉ॰ टेडी आल्टमैन, एक कार्डियोथोरेसिक सर्जन और इराक युद्ध के वयोवृद्ध, जिन्होनें डॉ॰ ओवेन हंट के साथ काम किया था, के रूप में पात्रों में शामिल हुए. 4 जनवरी 2010, को घोषणा की गयी कि रावेर श्रृंखला के नियमित कलाकार बन गये हैं।

14 जनवरी 2010 को एक दूसरे से जुड़ी दूसरी "ग्रे'ज़ एनाटॉमी/प्राइवेट प्रेक्टिस" कड़ी का प्रसारण हुआ।

इज्ज़ी स्टीवंस, अब कभी सिएटल ग्रेस मर्सी वेस्ट अस्पताल में नहीं लौटेगी, क्योंकि कैथरीन हाइल का अनुबंध समाप्त कर दिया गया है।

29 मार्च 2010 को डेमी लोवेटो ने ट्वीट किया कि वह "इस सप्ताह ग्रे'ज़ एनाटॉमी का फिल्मांकन करेगी" और उनके लिए "यह एक सपने के सच होने के समान है!"

8 अप्रैल 2010 को यह घोषणा की गयी कि गायिका मैंडी मूर छठे सीज़न के समापन समारोह में अतिथि होंगी.

सीज़न छह: 2009-2010
सीज़न चार : 2007-2008
कैथरीन हाइल
प्राइवेट प्रैक्टिस