16 साल की उम्र में, फ़ॉक्स ने वर्ष 2001 की फ़िल्म, "होलीडे इन द सन" में बिगड़ी उत्तराधिकारिणी ब्रायना वॉलेस और एलेक्स स्टीवर्ट (ऐशली ऑलसेन) के प्रतिद्वंद्वी के रूप में अपना पहला अभिनय प्रस्तुत किया। इस फ़िल्म को सीधे DVD में 20 नवम्बर 2001 को रिलीज़ किया गया। अगले वर्ष, फ़ॉक्स ने टीवी श्रृंखला, "ऑसियन ऐव" में आयोन स्टार के रूप में सबसे मुख्य भूमिका निभाना शुरू किया। यह श्रृंखला दो सत्रों, वर्ष 2002 से 2003 तक चली और एक घंटे वाले 122 एपिसोडों में फ़ॉक्स दिखाई दी. सन् 2002 में भी, "व्हाट आइ लाइक अबाउट यू" में उसने अतिथि-कलाकार की भूमिका निभाई और "लाइक ए वर्जिन (किंडा)" एपिसोड में दिखाई दी. सन् 2003 में "बैड बॉयज़ II" में वह एक अविख्यात अतिरिक्त कलाकार थी। सन् 2004 में, "टू ऐंड ए हाफ़ मेन" के "कैमेल फ़िल्टर्स ऐंड फेरोमोंस" एपिसोड में फ़ॉक्स ने अतिथि-कलाकार की भूमिका निभाई. उसी वर्ष, "कंफ़ेशंस ऑफ़ ए टीनेज ड्रामा क्वीन" में फ़ॉक्स ने अपना पहला फ़िल्मी अभिनय प्रस्तुत किया जिसमें उसने लोला (लिंडसे लोहान) के प्रतिद्वंद्वी, कार्ला सैंटी की सहायक भूमिका निभाते हुए लिंडसे लोहान के विपरीत सह-अभिनय किया। सन् 2004 में ही, फ़ॉक्स ने ABC सिटकॉम "होप ऐंड फ़ेथ" में नियमित भूमिका में अभिनय किया जिसमें निकोल पैगी की जगह, उसने सिडनी शानोस्की की भूमिका निभाई. फ़ॉक्स, सत्र 2 से 3 तक, सन् 2006 में कार्यक्रम के रद्द होने तक, 36 एपिसोडों में दिखाई दी.

सन् 2007 में, फ़ॉक्स ने खिलौने और कार्टून की कहानी के उसी नाम पर आधारित, "ट्रांसफ़ॉर्मर्स" नामक वर्ष 2007 की लाइव-एक्शन फ़िल्म में मिकाएला बेंस की मुख्य महिला कलाकार की भूमिका प्राप्त की. फ़ॉक्स ने शिया लाबेयोफ़ के पात्र, सैम विटविकी के माशूका की भूमिका निभाई. फ़ॉक्स को "ब्रेकथ्रू परफ़ॉर्मेंस" की श्रेणी में एक MTV मूवी अवार्ड के लिए नामांकित किया गया और उसे "चॉइस मूवी एक्ट्रेस: एक्शन एडवेंचर", "चॉइस मूवी: ब्रेकआउट फिमेल" और "चॉइस मूवी: लिपलॉक" की श्रेणी में तीन टीन चॉइस अवार्ड के लिए भी नामांकित किया गया। फ़ॉक्स ने "ट्रांसफ़ॉर्मर्स" की दो और अगली कड़ियों के लिए अनुबंध पर हस्ताक्षर किया है। जून 2007 में, फ़ॉक्स ने जेफ़ ब्रिज्स, साइमन पेग और किर्स्टन डंस्ट अभिनीत "हाउ टु लोस फ्रेंड्स & एलियनेट पीपल" में एक छोटी भूमिका निभाई. उसने सिडनी यंग (साइमन पेग) की माशूका, सोफी माएस की भूमिका निभाई. फ़िल्म का प्रीमियर 3 अक्टूबर 2008 को हुआ और इसे एक बॉक्स-ऑफ़िस विफलता माना गया। सन् 2008 में, फ़ॉक्स को रुमर विलिस के साथ "व्होर" में लॉस्ट पात्र के रूप में देखा गया। फ़िल्म, युवा आशावान किशोरियों के एक समूह के इर्द-गिर्द घूमती है जो अभिनय के क्षेत्र में अपना कॅरियर बनाने की आशा लेकर हॉलीवुड में आई हैं लेकिन पाती हैं कि उन्होंने इस व्यवसाय के बारे में जैसी कल्पना की थी, उससे कहीं अधिक कठिन है। फ़िल्म को 20 अक्टूबर 2008 को रिलीज़ किया गया।

फ़ॉक्स ने "ट्रांसफ़ॉर्मर" की अगली कड़ी, "" में मिकाएला बेंस के रूप में अपनी भूमिका दोहराई."" "ट्रांसफ़ॉर्मर्स" की अगली कड़ी के फिल्मांकन के समय फ़ॉक्स की प्रस्तुति को लेकर कुछ विवाद उठ खड़े हुए जब फ़िल्म के निर्देशक, माइकल बे ने अभिनेत्री को 10 पाउंड प्राप्त करने का आदेश दिया. "ट्रांसफ़ॉर्मर्स: रिवेंज ऑफ़ द फ़ॉलेन" का प्रीमियर, 8 जून 2009 को टोक्यो, जापान में हुआ। दुनिया भर में इस फ़िल्म को 24 जून 2009 को रिलीज़ किया गया। फ़ॉक्स ने "जेनीफ़र'स बॉडी" में शीर्षक पात्र के रूप में अपनी पहली मुख्य भूमिका निभाई जिसे अकेडमी अवार्ड जीतने वाले पटकथा-लेखक डियाब्लो कोडी ने लिखा था। उसने एक राक्षस के कब्ज़े में रहने वाली जेनीफ़र चेक नामक एक नीच-लड़की प्रोत्साहन-अग्रणी की भूमिका निभाई जो मिनेसोटा के एक कृषिगत शहर में लड़कों को खाने लगती है। अमांडा सेयफ़्रिएड और ऐडम ब्रोडी द्वारा सह-अभिनीत इस फ़िल्म को 18 सितम्बर 2009 को रिलीज किया गया।

अप्रैल 2009 में, फ़ॉक्स ने जोनाह हेक्स का फिल्मांकन शुरू किया जिसमें वह लीला, बंदूक चलाने वाली एक सुंदरी और "जोनाह हेक्स" (जोश ब्रोलिन) की माशूका की भूमिका निभाएगी. फ़िल्म अभी निर्माणाधीन है और इसे 18 जून 2010 को रिलीज़ किए जाने के लिए नियत किया गया है। इस फ़िल्म के सितारे, जोश ब्रोलिन और विल अर्नेट हैं और फ़ॉक्स ने फ़िल्म में एक कैमियो की भूमिका निभाई. वर्ष 2009 के अप्रैल महीने के शुरू में, फ़ॉक्स ने आने वाली वर्ष 2011 की फ़िल्म, "द क्रॉसिंग" में मुख्य महिला कलाकार के रूप में अभिनय करने के लिए हस्ताक्षर किया। यह फ़िल्म एक युवा युगल के बारे में हैं जो मेक्सिको में अपनी छुट्टियों के दौरान नशीले पदार्थों की तस्करी वाली एक योजना में फंस जाते हैं। मार्च 2009 में, "वेराइटी" ने ख़बर दी कि "फ़ैदम" नामक हास्य पुस्तकों के फ़िल्म रूपांतरण में ऐस्पेन मैथ्यू की मुख्य भूमिका में अभिनय करने के लिए फ़ॉक्स को निर्धारित किया गया जिसे वह ब्रायन ऑस्टिन ग्रीन के साथ सह-निर्मित भी करेगी. "फ़ैदम" अभी निर्माणाधीन है।

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