अमेरिकी सरकारी अधिकारियों ने इस अवधि के दौरान अनेक संधियाँ कीं, लेकिन बाद में विभिन्न कारणों से इनमें से अनेक का उल्लंघन किया। अन्य संधियों को "जीवित" दस्तावेज माना गया, जिनकी शर्तों में परिवर्तन किया जा सकता था। मिसीसिपी नदी के पूर्व में हुए मुख्य टकरावों में पेक्वेट युद्ध, क्रीक युद्ध और सेमिनोल युद्ध शामिल हैं। उल्लेखनीय रूप से, तेकुम्सेह (Tecumseh), एक शॉनी प्रमुख, के नेतृत्व में एक बहु-कबीलाई सेना ने सन 1811-12 की अवधि के दौरान अनेक लड़ाइयाँ लड़ीं, जिन्हें तेकुम्सेह का युद्ध के नाम से जाना जाता है। बाद के चरणों में, तेकुम्सेह के समूह ने सन 1812 के युद्ध में ब्रिटिश सेनाओं के साथ गठबंधन कर लिया और डेट्रॉइट की जीत में सहायक साबित हुए. सेंट क्लेयर की हार (1791) संयुक्त राज्य अमेरिका के इतिहास में अमेरिकी मूल-निवासियों के हाथों संयुक्त राज्य अमेरिका की सेना की सबसे बुरी पराजय थी।

मिसीसिपी के पश्चिम में अमेरिकी मूल-निवासियों के अनेक राष्ट्र थे और वे संयुक्त राज्य अमेरिका की सत्ता को स्वीकार करनेवालों में सबसे अंतिम थे। अमेरिकी सरकार और अमेरिकी मूल-निवासी समाजों के बीच छिड़े संघर्षों को सामान्यतः "इंडियन युद्धों" के नाम से जाना जाता है। लिटिल बिगहॉर्न की लड़ाई (1876) अमेरिकी मूल-निवासियों की सबसे बड़ी विजयों में से एक थी। पराजयों में सन 1862 का सियॉक्स विद्रोह, सैंड क्रीक नरसंहार (1864) और सन 1890 में वुंडेड नी शामिल हैं। ये संघर्ष प्रभावी अमेरिकी मूल-निवासी संस्कृति के ह्रास के लिए उत्प्रेरक साबित हुए. सन 1872 तक, संयुक्त राज्य अमेरिका की सेना ने सभी अमेरिकी मूल-निवासियों को जड़ से उखाड़ फेंकने की एक नीति अपनाई, यदि और जब तक कि वे आत्मसमर्पण कर देने और आरक्षित क्षेत्रों, "जहाँ उन्हें ईसाइयत व कृषि की शिक्षा दी जा सके", में रहने पर सहमत न हो जाएं.

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