जहां तक मेगाडेथ के प्राथमिक प्रगीतकार का सवाल है, मुस्टेन अपने अक्सर विवादस्पद, राजनीतिक और फ़िलहाल व्यक्तिगत प्रगीत के लिए मशहूर हैं। युद्ध और आणविक युद्ध सामान्य विषय हैं जिनमें सैन्य-औद्योगिक परिसर ("आर्किटेक्चर ऑफ़ ऐग्रेशन", "हैंगर 18", "रिटर्न टु हैंगर", "टेक नो प्रिज़नर्स") और युद्ध के परिणाम ("डॉन पैट्रोल", "ऐशेज़ इन योर माउथ") शामिल होते हैं। "मेगाडेथ (Megadeth)" नाम, शब्द मेगाडेथ (megadeath) का एक जानबूझकर किया गया गलत वर्तनी प्रयोग है जिसकी शुरुआत सन् 1953 में RAND सैन्य रणनीतिकार हर्मन काह्न द्वारा एक मिलियन लोगों की मौत को वर्णित करने के लिए किया गया था जिसे उनकी वर्ष 1960 की पुस्तक "ऑन थर्मोन्युक्लियर वॉर" में लोकप्रियता हासिल हुई. राजनीति भी मेगाडेथ के कई गानों की विषय-वस्तु है जैसे टिपर गोर, PMRC के प्रति मुस्टेन का तीखा आकलन और "हूक इन माउथ" गाने में संगीत सेंसरशिप. मुस्टेन "काउंटडाउन टु एक्सटिंक्शन" और "डॉन पैट्रोल" में एक पर्यावरणविद् का उदाहरण प्रस्तुत करते हैं और "सिम्फनी ऑफ़ डिस्ट्रक्शन" जैसे गानों में तानाशाहों से दूर रहने की कोशिश करते हैं। युनाइटेड ऐबोमिनेशंस में UN की अप्रभाविता के लिए इसकी (UN) आलोचना की गई है। राजनीति के सम्बन्ध में मुस्टेन की सामान्य निराशावाद की झलकियां "पीस सेल्स", "द वर्ल्ड नीड्स ए हीरो" और "ब्लैकमेल द यूनिवर्स" जैसे ट्रैकों पर प्राप्त होती हैं।

विवादास्पद और गलत समझे गए प्रगीत भी बैंड की समस्या का कारण बने हैं जैसे कि "इन माई डार्केस्ट ऑवर" के संगीत वीडियो पर 1988 में MTV से प्रतिबन्ध लगा दिया गया था जब संगीत चैनल ने गाने को आत्महत्या का समर्थक समझा. "ए टाउट ले मोंडे" के संगीत वीडियो पर बाद में MTV द्वारा प्रतिबन्ध लगा दिया गया था क्योंकि एक बार फ़िर से इसे आत्महत्या का समर्थक समझने की भूल की गई थी जबकि वास्तव में इसे एक मरते हुए व्यक्ति के नज़रिए से लिखा गया था जो अपनी मौत के समय अपने प्रियजनों को अपने अंतिम शब्द कहता है।

नशे की लत भी इनकी कृतियों का एक सामान्य विषय-वस्तु हैं जिसे उन्होंने "यूज़ द मैन", "बर्न्ट आइस" और "एडिक्टेड टु कैओस" में प्रदर्शित किया है और जो नशीले पदार्थों का सेवन करने वालों के एक पूर्व परामर्शदाता के बारे में है जिसकी मौत दवा की अधिक मात्रा लेने के कारण हुई थी। हाल ही में, कुछ प्रगीतों का निर्माण धार्मिक विषय पर किया गया है, जैसे "नेवर वॉक अलोन...ए कॉल टु आर्म्स", जो संभवतः मुस्टेन के गॉड के साथ सम्बन्ध के बारे में हैं और "शैडो ऑफ़ डेथ", जिसके बोलों को प्रत्यक्ष रूप से किंग जेम्स बाइबल के साल्म 23 से लिया गया है। "माई किंगडम" और "ऑफ़ माइस ऐंड मेन" में भी ईसाई प्रगीतों को विशिष्ट रूप से प्रदर्शित किया गया है।

प्रगीतात्मक विषय-वस्तु
"रिस्क" (वर्ष 1999–2000)
ब्रेकअप (वर्ष 2002–2004)
लोकप्रिय संस्कृति