ग्रिफ़िथ का जन्म केंटकी (अमेरिका) के ओल्ढम काउंटी में हुआ था। ग्रिफ़िथ की मां का नाम मेरी पर्किन्स और पिता का नाम जेकब वार्क ग्रिफ़िथ था। ग्रिफ़िथ के पिता जेकब अमेरिकी गृहयुद्ध के समय परिसंघीय सेना में कर्नल थे। बाद में वो केंटकी विधानसभा के लिए विधायक भी चुने गए। ग्रिफ़िथ की शुरुआती शिक्षा-दीक्षा घर पर ही हुई, जहां उनकी बड़ी बहन ने उनके शिक्षक का दायित्व निभाया। लेकिन ग्रिफिथ जब मात्र 10 साल के थे तभी उनके पिता का देहान्त हो गया। इसके बाद ग्रिफि़थ के परिवार को दुर्दिन का सामना करना पड़ा।

ग्रिफ़िथ जब 14 साल के थे तब उनकी मां ओल्ढम काउंटी छोड़कर लूइसविले आ गईं और शहर में एक बोर्डिंग हाउस चलाना शुरू कर दिया। लोेकिन इस व्यवसाय में उन्हें सफलता नहीं मिली। इसके बाद ग्रिफ़िथ ने स्कूल की पढ़ाई छोड़ दी और परिवार की मदद के लिए एक स्टोर में नौकरी शुरू कर दी। बाद में ग्रिफ़िथ ने एक भ्रमणशील थिएटर नाटक मंडली में अभिनेता के रूप में काम करना शुरू कर दिया। इस बीच उन्होंने नाटकों की पटकथा लिखने पर भी हाथ आजमाया। लेकिन इसमें उन्हें कोई खास सफलता नहीं मिली। 
बाद में ग्रिफ़िथ ने अभिनेता बनने का निश्चय किया और कई फिल्मों में छोटी-मोटी भूमिकाएं कीं।. साथ ही ग्रिफ़िथ ने 1908 में छोटी फिल्मों का निर्माण भी शुरू कर दिया और 6 साल बाद उनकी पहली फीचर फिल्म “ज्यूडिथ ऑफ बेथुलिया” प्रदर्शित हुई। हालांकि इससे कुछ साल पहले नाटककार के रूप में अपने लिए जगह तलाश रहे ग्रिफ़िथ न्यूयार्क के एडिसन स्टूडियो के निर्माता एडविन पोर्टर से भी मिल चुके थे। पोर्टर ने उनकी पटकथा को नकार देने के बावजूद उन्हें अपनी फिल्म “रेस्क्यूड फ्रॉम एन ईगल्स नेस्ट” में भूमिका दी। यहीं से ग्रिफ़िथ के सिनेमाई करियर की शुरुआत हुई।

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