इस प्रदेश पर इरोकोइस का कब्जा होने से पूर्व यहाँ न्यूट्रल नेशन का अधिकार था। बाद में, इरोकोइस संधि के सेनेकस ने न्यूट्रल को परास्त कर दिया. 1804 में हॉलैंड लैंड कंपनी के प्रधान प्रतिनिधि जोसेफ एलिकोट ने एक अर्द्धवृत्ताकार सड़क तथा साइकिल की ताड़ियों की तरह शहर के व्यावसायिक क्षेत्र से निकलने वाली ग्रिड प्रणाली की योजना तैयार की जो कि अमेरिका की कुछ ही अर्द्धवृत्ताकार सड़क योजनाओं में से एक है। 1812 के युद्ध के दौरान 30 दिसम्बर 1813, को ब्रिटिश सेनाओं द्वारा बफ़ेलो को जला दिया गया था। 4 नवम्बर 1825 को एरी नहर पूर्ण हो गई। बफ़ेलो सामरिक दृष्टि से इसके के पश्चिमी छोर पर स्थित था। उस समय इसकी जनसंख्या लगभग 2,400 थी। एरी नहर जनसंख्या तथा व्यापार में वृद्धि लाई जिसके कारण यह 1832 में 10,000 लोगों की आबादी वाला एक शहर के बन गया। 

लंबे समय से बफ़ेलो शहर अफ्रीकी मूल के अमेरिकियों का घर है। उदाहरण के रूप में 1828 की ग्राम निर्देशिका में 59 अश्वेत परिवार प्रमुखों के नाम सूचीबद्ध थे। 1845 में मैसेडोनिया बैप्टिस्ट चर्च (सामान्यतः जिसे "मिशिगन स्ट्रीट बैपटिस्ट चर्च" कहा जाता है) का निर्माण कार्य शुरू हुआ। यह अफ्रीकी-अमेरिकी चर्च उन्मूलनवाद आंदोलन के लिए बैठक की एक महत्वपूर्ण जगह थी। 12 फ़रवरी 1974 को चर्च का नाम ऐतिहासिक स्थानों के राष्ट्रीय रजिस्टर में जोड़ा गया। विलियम वेल्स ब्राउन जैसे उन्मूलनवादी नेताओं ने बफ़ेलो में अपना घर बनाया. बफ़ेलो भूमिगत रेलमार्गों का केन्द्र बिन्दु भी था जहाँ से बफ़ेलो से एरी फोर्ट, ओंटारियो जाने के लिए अनेक भगोड़े नियाग्रा नदी को पार करते थे। 

1840 के दशक के दौरान बफ़ेलो के बंदरगाह का विकास जारी रहा. यात्री और वाणिज्यिक दोनों प्रकार का यातायात बढा. बफ़ेलो के बंदरगाह से पश्चिम की ओर जाने वाले यात्रियों की संख्या लगभग 93,000 थी। अनाज और वाणिज्यिक माल के लदान के कारण बंदरगाह का कई बार विस्तार किया गया। 1843 में स्थानीय व्यापारी जोसेफ डार्ट जूनियर तथा इंजीनियर रॉबर्ट डनबर के द्वारा दुनिया की पहली भाप संचालित अनाज एलिवेटर का निर्माण किया गया। "डार्ट एलीवेटर्स" की सहायता से मालवाहक पोतों से माल की उतराई तथा थोक अनाज का पहले नहरी नावों में और फिर रेल कारों में पोतांतरण अधिक तेजी से होने लगा.

अब्राहम लिंकन ने संयुक्त राज्य अमेरिका का राष्ट्रपति पद स्वीकार करने पर अपनी यात्रा के दौरान 16 फ़रवरी 1861 को बफ़ेलो का दौरा किया। अपनी यात्रा के दौरान वे ईगल स्ट्रीट तथा कोर्ट स्ट्रीट के मध्य मेन स्ट्रीट पर स्थित अमेरिकन होटल में रुके थे। गृह युद्ध के वर्षों में बफ़ेलो की जनसंख्या 1865 तक 81,029 से बढ़ कर 94,210 हो गई। संघीय प्रयासों हेतु अनेक सैनिकों को भेजने के अलावा बफ़ेलो के निर्माताओं नें महत्वपूर्ण युद्धक सामग्री की आपूर्ति भी की. उदाहरण के लिए नियाग्रा स्टीम फोर्ज वर्क्स ने कवचयुक्त जहाज यूएसएस "मॉनीटर" की बुर्ज के हिस्सों का निर्माण किया।

ग्रोवर क्लीवलैंड 1871 से 1873 तक एरी काउंटी के शेरिफ रहे तथा 1882 में बफ़ेलो के मेयर बने. वे बाद में न्यूयॉर्क के गवर्नर (1883-1885) तथा संयुक्त राज्य अमेरिका के 22वें राष्ट्रपति (1885-1889) और 24वें राष्ट्रपति (1893-1897) बने. 

मई 1896 में एलीकोट स्क्वायर बिल्डिंग खुली. अगले सोलह साल तक यह दुनिया की सबसे बड़ी कार्यालय भवन की इमारत रही. इसका नाम सर्वेक्षक जोसेफ एलीकोट के नाम पर रखा गया था।

20वीं सदी के प्रारंभ में नियाग्रा नदी से उत्पन्न जल विद्युत का लाभ सबसे पहले स्थानीय कारखानों को मिला. व्यापक विद्युत प्रकाश व्यवस्था के कारण इस शहर को प्रकाश का शहर" ' (सिटी ऑफ लाइट) उपनाम मिला. संयुक्त राज्य अमेरिका की पहली विद्युतीय स्ट्रीट लाइट बफ़ेलो में 1881 में लगाई गई। यह मोटर वाहन क्रांति का हिस्सा भी था। पीतल युग के कार निर्माता पीयर्स एरो तथा सेवन लिटल बफ़ेलो ज यहीं के थे। बफ़ेलो की स्थानीय लेखिका लॉरेन बेलफर के 1901 में आरंभ हुए सिटी ऑफ लाइट"' (1899) शीर्षक वाले एतिहासिक उपन्यास में असली बनाम काल्पनिक व्यक्तियों तथा स्थानों का सूचीकरण किया गया था।

6 सितंबर 1901 को बफ़ेलो में एक पैन अमेरिकी प्रदर्शनी में राष्ट्रपति विलियम मैक्किनले को गोली मार दी गई और वे घातक रूप से घायल हो गये। इसी शहर में आठ दिन बाद उनकी मृत्यु हो गई और थिओडोर रूजवेल्ट को विलकॉक्स मेनशन में संयुक्त राज्य अमेरिका के 26 वें राष्ट्रपति के रूप में शपथ दिलाई गई।

बफ़ेलो और एरी फोर्ट, ओंटारियो को जोड़ने वाले तथा 'पीस ब्रिज' के नाम से जाने जाने वाले एक अंतरराष्ट्रीय पुल को 1927 में खोला गया। 1929 की वॉल स्ट्रीट दुर्घटना से कुछ सप्ताह पहले ही न्यूयॉर्क केन्द्रीय रेल के लिए वास्तुकारों फ़ेल्हीमर तथा वैगनर द्वारा डिजाइन किया हुआ आर्ट डेको शैली का एक 17 मंजिला स्टेशन बफ़ेलो केंद्रीय टर्मिनल आरम्भ हुआ था।

एक विनिर्माण केंद्र के रूप में अपनी स्थिति की वजह से द्वितीय विश्व युद्ध के दौरान बफ़ेलो ने सम्रृद्धि तथा कम बेरोजगारी की अवधि को देखा. रेल के डिब्बे बनाने वाली अमेरिकी कार और फाउंड्री कंपनी ने 1940 में युद्ध काल में युद्ध सामग्री बनाने के लिये अपने बफ़ेलो संयन्त्र को पुनः आरम्भ कर दिया.

1957 में शहर को मूल्यवान व्यापारिक मार्गों से काट कर अलग करने वाले सेंट लॉरेंस समुद्र मार्ग के उद्घाटन के साथ ही निरौद्यौगिकीकरण तथा राष्ट्रव्यापी उपनगरीकरण की प्रवृत्ति बढने से शहर की अर्थव्यवस्था बिगड़ने लगी. उद्योगों के बंद हो जाने तथा लोगों के शहर छोड़ कर उपनगरों या अन्य शहरों में चले जाने के कारण अमेरिका की निर्माण पट्टी की भांति बफ़ेलो जिसकी 1950 के दशक में जन्संख्या पांच लाख से ऊपर थी, ने जनसंख्या में लगभग 50 प्रतिशत की गिरावट देखी है।

निर्माण पट्टी के अन्य शहरों फ़्लिन्ट तथा मिशिगन की तरह बफ़ेलो ने अपनी जर्जर अर्थव्यवस्था तथा ध्वस्त बुनियादी ढांचे को पुनर्जीवित करने हेतु प्रयास किये हैं। 2000 के दशक में आर्थिक विकास खर्च में भारी वृद्धि करके इसकी सिकुड़ती समृद्धि को उलटी दिशा में मोड़ने का प्रयास किया गया है। पिछले दस वर्षों के औसत 50 मिलियन डॉलर की तुलना में 2007 में 4 बिलियन डॉलर खर्च किये गये हैं। विशेष रूप से शहर के महत्त्वपूर्ण व्यापारिक केन्द्र के लिये नवीनीकरण के अनेक नये प्रस्ताव हैं। 2008 में भी शहर के अधिकारियों के प्रयासों के बावजूद जनसंख्या में गिरावट जारी रही है। (जनसांख्यिकी अनुभाग देखें.) 

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