यूरोपीय अन्वेषण और उपनिवेश से हज़ारों साल पहले से मिसौरी में स्वदेशी लोग बसे थे।|यूरोपीय अन्वेषण और उपनिवेश से हज़ारों साल पहले से मिसौरी में स्वदेशी लोग बसे थे। नदियों के आसपास की पुरातत्विक खुदाई से 7,000 साल से भी अधिक समय तक यहां लगातार निवास का पता चला है। 1000 CE से पहले शुरू में वहां मिसिसिपियन संस्कृति का उत्थान हुआ जिसके लोगों ने वर्तमानकालीन सेंट लुई और वर्तमानकालीन कॉलिंसविल, इलिनॉयस के निकट काहोकिया में मिसिसिपी नदी के आसपास क्षेत्रीय राजनीतिक केंद्र स्थापित किए। उनके बड़े-बड़े शहरों में हज़ारों व्यक्तिगत निवास थे लेकिन वे मंच, उन्नतशीर्ष और शंकु के आकारों में धार्मिक, राजनीतिक और सामाजिक दृष्टि से निर्मित अपने मिट्टी की कलाकृतियों के बचे-खुचे विशाल टीले के लिए मशहूर हैं। काहोकिया एक क्षेत्रीय व्यापार नेटवर्क का केंद्र था जो ग्रेट लेक्स से मैक्सिको की खाड़ी तक पहुंच गया था। 1400 CE तक सभ्यता का पतन हो गया और अधिकांश वंशज यूरोपियों के आने से पहले क्षेत्र छोड़कर चले गए। शहरी विकास में खो जाने के बाद से अनगिनत बचे रह गए टीलों की वजह से सेंट लुई को कभी माउंड शहर के रूप में जाना जाता था। मिसिसिपियन संस्कृति ने इन टीलों को पूरे मध्य मिसिसिपी और ओहियो नदी की घाटियों में छोड़ दिया था जो दक्षिण-पूर्व के साथ-साथ ऊपरी नदी तक फैला हुआ था।

प्रथम यूरोपीय उपनिवेशक ज्यादातर फ़्रांसिसी कैनेडियन थे जो लगभग 1750 में नदी के पूर्व दिशा से वर्तमानकालीन स्ते. जेनेवियेव के क्षेत्र में आकर बस गए थे। यह मिसौरी में पहला यूरोपीय उपनिवेश था। वे इलिनॉयस देश की मिसिसिपी की पूर्व की ओर स्थित औपनिवेशिक गांवों से आए जहां मिट्टी का क्षय हो रहा था और जनसंख्या वृद्धि के लिए अपर्याप्त नदी तल भूमि थी। सेंट लुई भी फ़्रांसिसी-कैनेडियन उपनिवेशकों द्वारा स्थापित किया गया था। सेंट लुई एक क्षेत्रीय लोमचर्म व्यापार का केंद्र बन गया जिसका कई दशकों तक इसकी अर्थव्यवस्था पर प्रभुत्व था। स्ते. जेनेवियेव एक संपन्न कृषि केंद्र था, जो व्यापार के लिए लोअर लुइसियाना के लिए नदी-तल से कई टन अनाज के नौवहन के लिए अतिरिक्त गेहूं, अनाज और तम्बाकू का उत्पादन करता था। इलिनॉयस देश में अन्न उत्पादन लोअर लुइसियाना के अस्तित्व के लिए महत्वपूर्ण था।

संयुक्त राज्य अमेरिका द्वारा 1803 के लुइसियाना खरीद के भाग, मिसौरी को "पश्चिम का प्रवेश द्वार" उपनाम प्राप्त हुआ क्योंकि 19वीं शताब्दी में पश्चिम की तरफ अग्रसर होने वाले अभियानों और उपनिवेशकों के लिए यह एक प्रमुख प्रस्थान स्थल के रूप कार्य करता था। सेंट लुई क्षेत्र, लुईस और क्लार्क अभियान का आरम्भ स्थल और वापसी गंतव्य था जिसने प्रशांत महासागर के पश्चिमी राज्य क्षेत्रों का पता लगाया. राज्य क्षेत्र को मिसौरी समझौते के भाग के रूप में 1821 में एक दास राज्य के रूप में शामिल कर लिया गया। मिसिसिपी के आरपार होने वाले नदी यातायात और व्यापार, राज्य की अर्थव्यवस्था के अभिन्न अंग थे। कृषिभूमि और निम्नस्थ गांवों के नियमित बाढ़ आगमन को नियंत्रित करने के प्रयास में 1860 तक राज्य ने मिसिसिपी पर बांधों के का निर्माण कार्य पूरा कर लिया था।

राज्य 1812 के नए मैड्रिड भूकम्प के उप्रिकेंद्र का स्थल था जो शायद देश की स्थापना के बाद से संयुक्त राज्य अमेरिका का सबसे शक्तिशाली भूकम्प था। कम जनसंख्या के कारण हताहतों की संख्या भी कम थी।

मूल रूप से राज्य की पश्चिमी सीमा एक सीधी रेखा थी जिसे काव्समाउथ से होकर गुजरने वाले मध्याह्न के रूप परिभाषित किया जाता था जो वह स्थल था जहां कन्सास नदी मिसौरी नदी में प्रवेश करती है। इस पदनाम के बाद से नदी का स्थानांतरण हो गया है। इस रेखा को ओसेज सीमा के रूप में जाना जाता है। मूल जनजातियों से भूमि खरीद लेने के बाद 1835 में राज्य के उत्तर-पूर्व कोने में प्लैट खरीद को शामिल कर लिया गया और मिसौरी नदी कन्सास नदी की उत्तरी सीमा बन गया। इस संयोजन ने भूमि क्षेत्र में वृद्धि कर दी जो कि पहले से ही उस समय संघ का सबसे बड़ा राज्य था (वर्जीनिया के 65,000 वर्ग मील का लगभग था जिसमें फिर पश्चिमी वर्जीनिया शामिल हो गया)। 

जैसा कि पश्चिमी मिसौरी के अधिकांश प्रारंभिक अमेरिकी उपनिवेशक अपर दक्षिण से आए थे, इसलिए उन्होंने परिश्रम के लिए दास अफ़्रीकी अमेरिकियों और अपनी संस्कृति एवं दासत्व प्रथा को कायम रखने की अपनी इच्छा को भी अपने साथ लेते आए। उन्होंने मुख्य रूप से मिसौरी नदी के किनारे 17 देशों में सपाट भूमिओं के एक क्षेत्र में अपने उपनिवेश स्थापित किए जो वृक्षारोपण कृषि में सक्षम था और जिसे "लिटिल डिक्सी" के रूप में जाना गया। 1830 के दशक के आरम्भ में, उत्तरी राज्यों और कनाडा से आए मोर्मोन प्रवासियों ने इंडिपेंडेंस और उसके ठीक उत्तरी क्षेत्रों के पास आकर बसना शुरू कर दिया। 'पुराने उपनिवेशकों' (खास तौर पर दक्षिण से आए) और मोर्मोनों (खास तौर पर उत्तर और कनाडा से आए) के मध्य दासत्व और धर्म को लेकर विवाद छिड़ गया। 'मोर्मोन युद्ध' शुरू हो गया। 1839 तक उपनिवेशकों ने मोर्मोनों को मिसौरी से खदेड़ दिया।

दासत्व को लेकर छिड़े विवाद ने राज्यों और राज्य क्षेत्रों के बीच सीमा सम्बन्धी तनावों को भयंकर रूप प्रदान कर दिया। 1838-1839 में आयोवा के साथ तथाकथित हनी लैंड्स को लेकर छिड़े एक सीमा विवाद के परिणामस्वरूप दोनों राज्यों ने सीमा पर अपनी-अपनी सेना तैनात कर दी। आक्रमण के लिए कन्सास की पश्चिमी सीमा को पार करने की कई घटनाओं के बाद (जिसमें कन्सास शहर के ऐतिहासिक वेस्टपोर्ट क्षेत्र में आग लगाने की घटना भी शामिल थी), मिसौरी और कन्सास के बीच एक सीमा युद्ध छिड़ गया।

1830 के दशक से लेकर 1860 के दशक तक मिसौरी की जनसंख्या हर दशक में लगभग दोगुनी हो जाती थी। नवांगतुकों में से अधिकांश अमेरिकी थे लेकिन 1840 के दशक के अंत में और 1850 के दशक में कई आयरिश और जर्मन आप्रवासियों का आगमन हुआ। अकालग्रस्त, दमन और क्रन्तिकारी परिवर्तनों का आघात झेलने की वजह से इनमें दासत्व के प्रति सहानुभूति नहीं थी।

मिसौरी के अधिकांश किसान जीवन निर्वाह के लिए खेती करते थे। जिनके पास दास थे ऐसे लोगों का बहुमत प्रति 5 व्यक्तियों से भी कम था। बागान मालिकों, जिनके पास इतिहासकारों के अनुसार 20 या उससे अधिक दास थे, का ध्यान उन देशों की ओर गया जसे "लिटिल डिक्सी" के रूप में जाना जाता था जो मिसौरी नदी के किनारे राज्य के मध्य भाग में स्थित था। दासत्व की चिंता मुख्य रूप से राज्य और राष्ट्र के भविष्य से सम्बन्धित था। 1860 में दास बनाए गए अफ़्रीकी अमेरिकियों की संख्या राज्य की जनसंख्या 1,182,012 की 10% थी।

1861 में दक्षिणी राज्यों का अलगाव शुरू होने के बाद, मिसौरी विधायिका ने अलगाव पर एक विशेष सम्मलेन का आह्वान किया। सम्मेलन ने निर्णायक रूप से संघ के भीतर बने रहने के पक्ष में अपना मत दिया। पूर्व-दक्षिणी राज्यपाल क्लेबोर्न एफ. जैक्सन ने राज्य सेना के सैकड़ों सदस्यों को जुटाने का आदेश दिया जो प्रशिक्षण के लिए सेंट लुई के एक शिविर में एकत्र हुए थे। इस कार्रवाई की सूचना मिलते ही यूनियन जनरल नथानिएल लायोन ने पहले प्रहार किया और शिविर की घेराबंदी कर दी और राज्य सैन्य टुकड़ियों को आत्मसमर्पण करने के लिए बाध्य कर दिया। लायोन ने उसके बाद अपने सैनिकों, जिसमें से ज्यादातर गैर-अंग्रेज़ी बोलने वाले जर्मन आप्रवासी थे, को कैदियों को गलियों से होकर ले जाने के लिए कहा और उन्होंने नागरिकों की अधिकांश विरोधी भीड़ पर गोली चलाई जो उनके चारो तरफ एकत्रित हुए थे। सैनिकों ने इस घटना में निहत्थे कैदियों के साथ सेंट लुई के पुरुष, महिलाओं और बच्चों को मार डाला जिसे "सेंट लुई नरसंहार" के नाम से जाना गया।

इन घटनाओं ने राज्य के भीतर संघि समर्थन को और बढ़ा दिया। राज्यपाल जैक्सन ने स्टर्लिंग प्राइस, अलगाव पर सम्मलेन का अध्यक्ष, को नए मिसौरी राज्य रक्षक के प्रमुख के रूप में नियुक्त किया। राज्य में जनरल लायोन की तीव्र उन्नति के सामने, जैक्सन और प्राइस को 14 जून 1861 को जेफ़रसन शहर की राजधानी भागने पर बाध्य होना पड़ा. मिसौरी के नियोशो शहर में जैक्सन ने सत्र में राज्य विधायिका को बुलावा भेजा. उन्होंने एक अलगाव अध्यादेश लागू किया। हालांकि, पूर्व-संघ राज्य सम्मलेन को ऐसा करने की एकमात्र शक्ति प्रदान की गई थी और राज्य पूर्व-संधि की अपेक्षा अधिक पूर्व-संघ था, इसलिए इस अध्यादेश पर आम तौर पर बहुत कम बल दिया गया है। फिर भी, अध्यादेश को 30 अक्टूबर 1861 को महासंघ द्वारा मान्यता दे दी गई।

निर्वाचित गवर्नर के अपनी राजधानी से अनुपस्थित होने और विधायकों के अधिकतर छिन्न-भिन्न होने के फलस्वरूप संग बलों ने एक अनिर्वाचित पूर्व-संघ अल्पकालीन सरकार की स्थापना की और हैमिल्टन गैम्बल को अल्पकालीन राज्यपाल नियुक्त किया। राष्ट्रपति लिंकन के प्रशासन ने तुरंत गैम्बल की सरकार को कानूनी सरकार की मान्यता दे दी। इस निर्णय के तहत राज्य में सेवा के लिए पूर्व-संघ सेना बलों और संघ सेना के लिए स्वयंसेवक टुकड़ियों की व्यवस्था की गई।

संघ बलों और जनरल प्राइस के मिसौरी राज्य रक्षक और जनरल बेन मक कुलोच के अधीन अरकन्सास एवं टेक्सास की संधि सैन्य टुकड़ियों की एक संयुक्त सेना के बीच लड़ाई छिड़ गई। विल्सन्स क्रीक की लड़ाई में जीत हासिल करने और मिसौरी के लेक्सिंगटन की घेराबंदी और हर तरफ हानि उठाने के बाद संधि बलों के पास एक अति सशक्त संघ सेना के सामने पहले अरकन्सास और फिर बाद में टेक्सास के मार्शल की तरफ पीछे हटने के अलावा कोई विकल्प नहीं बचा था।

यद्यपि नियमित संधि सैन्य टुकड़ियों ने मिसौरी में कुछ बड़े पैमाने पर हमले किए, लेकिन अगल तीन वर्षों तक राज्य में चली इस लड़ाई में मुख्य रूप से छापामार युद्ध शामिल थी। "नागरिक सैनिकों" जैसे कर्नल विलियम क्वांट्रिल, फ्रैंक और जेसी जेम्स, यंगर भ्राताओं और विलियम टी. एंडरसन ने तुरंत, छोटी-इकाई वाली रणनीति का प्रयोग किया। मिसौरी पक्षपाती रेंजरों की अगुवाई में गृह युद्ध के दौरान कब्ज़ा किए गए महासंघ के अन्य भागों में कुछ विद्रोहों का भी जन्म हुआ। हाल ही में इतिहासकारों ने जेम्स भ्राताओं के निर्वासन काल को आधिकारिक युद्ध समाप्त होने के बाद जारी छापामार युद्ध के रूप में मूल्यांकित किया है। युद्ध के समापन की एक लम्बी अवधि के पश्चात् 1880 के दशक में दक्षिण-मध्यवर्ती मिसौरी के 'बाल्ड नॉबर्स' की गतिविधियों को एक अनधिकृत निरंतर चलने वाली लड़ाइयों के रूप में भी देखा गया।

1930 में, स्प्रिंगफील्ड के आसपास के क्षेत्रों में डिप्थीरिया महामारी का प्रकोप हुआ जिसने लगभग 100 लोगों की जान ले ली। क्षेत्र में तुरंत सीरम की व्यवस्था की गई और महामारी को रोक दिया गया।

1950 के दशक के मध्य और 1960 के दशक के दौरान, अन्य प्रमुख औद्योगिक शहरों की तरह सेंट लुई को भी रेलमार्गों और विनिर्माण के क्षेत्र में अनौद्योगीकरण और रोजगार में कमी का सामना करना पड़ा. उसी वक़्त राजमार्ग के निर्माण ने मध्य-वर्गीय निवासियों के लिए उपनगरों में नए आवासन के लिए शहर को छोड़ने का मार्ग आसान कर दिया। सेंट लुई को एक अलग अर्थव्यवस्था का विकास करने के लिए पुनः समायोजन के कई दशकों से गुजरना पड़ा है। उपनगरीय क्षेत्रों में ज्ञान उद्योगों और सेवाओं दोनों क्षेत्रों में अलग-अलग रोजगार बाज़ारों जैसे प्रमुख खुदरा मॉलों का विकास हुआ है। 1956 में सेंट चार्ल्स प्रथम अंतरराज्यीय राजमार्ग परियोजना का स्थल था।

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