मेयर ने बड़े पैमाने पर सहयोग की दिशा में कदम बढ़ा दिए, अक्सर उन कलाकारों के साथ काम करने लगे जो उनकी शैली के नहीं थे। वे कॉमन के गाने "गो!" में दिखाई दिए. और कान्ये वेस्ट के "बिटरस्वीट पोएट्री" में दिखे. इन सहयोगिताओं के कारण मेयर रैप हेविवेंट्स जे-जेड तथा नेली की प्रशंसा के पात्र बने. जब हिप हॉप समुदाय में उनकी मौजूदगी के बारे में पूछा गया तब मेयर ने कहा, "अभी फिलहाल केवल संगीत ही नहीं है". यही कारण है कि मेरे लिए अभी हिप हॉप वहीं है जो कभी रॉक हुआ करता था।
यह वह वक्त था जब मेयर अपनी सांगीतिक अभिरुचि में बदलाव के संकेत देने लगे, इस घोषणा के साथ कि वे "ध्वनिक संवेदनशीलता की दुकान बंद कर रहे हैं।" सन 2005 में, उन्होंने ब्लूज़ के कई कलाकारों के साथ सहयोग के सिलसिले की शुरुआत कर दी, जिनमें बड्डी गाइ, बी.बी किंग, एरिक क्लैपटोन, यहां तक कि जैज कलाकार जॉन स्कौफिल्ड भी शामिल थे। वे ऐतहासिक महान जॉज पियानोवादक हर्बी हैनकॉक के साथ दौरे पर निकल पड़े, जिसमें टेनेस्सी मैनचेस्टर में आयोजित बोन्नास संगीत समारोह में एक शो भी शामिल था। इन सहयोगों से कई कलाकारों के साथ रिकॉर्डिंग भी संभव हुई जिनमें उल्लेखनीय नामों में क्लैप्टन ("बैक होम", क्रॉसवर्ड्स गिटार फेस्टिवल), गाइ ("ब्रिंग एम् इन"), "स्कोफिल्ड दैट्स व्हाट आइ से", और किंग ("80") शामिल हैं। हालांकि, मेयर ने अपनी संवेदनशील गायक-गीतकार की प्रतिष्ठा बरकरार राखी, साथ ही साथ ऊपर उल्लिखित कलाकारों साथ ही सतह जिमी हैंड्रिक्स, स्टीव रे वॉन, रॉबर्ट क्रे तथा फ्रेड्डी किंग जैसे कलाकारों से प्रभावित होकर कुशल गिटारवादक के रूप में भी अपनी पहचान बनायी.

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