मैग्वायर का पहला किरदार १९८९ में बनी फ़िल्म "द विज़ार्ड" में था जिसमें उन्होंने लुकास बर्टन के एक साथी की भूमिका अदा की थी और एक भी शब्द नहीं बोला था। मैग्वायर ने शुरुआत में एक बाल कलाकार के रूप में १९९० के शुरुआत से काम करना शुरू किया। २००२ तक भी मैग्वायर युवा किरदार ही निभा रहे थे जबकि उनकी उम्र २० के आगे निकल चुकी थी। उन्होंने कई विज्ञापनों व टीवी और फ़िल्मों में भूमिका निभाई और कई बड़े अभिनेताओं के साथ काम किया जिनमे चक नोर्रिस ("वॉकर, टेक्सास रेंजर" में) रोसिआने बार्र ("रोसिआने" में) और ट्रेसी उल्लमैन ("ट्रेसी टेक्स ऑन..." में) शामिल है। आखिर कार मैग्वायर को फॉक्स टीवी की शृंखला "ग्रेट स्कॉट" में मुख्य भूमिका डी गई पर उसे पाँच हफ्तों बाद ही बंद कर दिया गया।

अपने कई ऑडिशनो के दौरान मैग्वायर ने खुद को एक अन्य उभरते अभिनेता लियोनार्डो डि कैप्रियो के साथ भूमिका के लिए ऑडिशन देते हुए पाया। दोनों में अच्छी दोस्ती हो गई और एक दूसरे को फ़िल्मों/टेलिविज़न में भूमिका मिलने में मदद का वादा किया। उदाहरण के तौर पर दोनों ने एक ही भूमिका के लिए १९९० की एक टीवी शृंखला के लिए ऑडिशन दिया। डिकैप्रियो को भूमिका मिल गई और मैग्वायर को एक अतिथि कलाकार के रूप में डिकैप्रियो के सुझाव के कारण ले लिया गया। यही किस्सा १९९३ में बनी फ़िल्म "धिस बॉयस लाइफ" (जिसमे रोबर्ट डी नीरो मुख्य भूमिका में थे) के दौरान घटाळ डिकैप्रियो को मुख्य युवा लड़के की भूमिका मिली और मैग्वायर को उसके एक दोस्त की।

१९९० के मध्य में मैग्वायर काम के साथ साथ पार्टी की जीवनशैली में घुलते चले गए। १९९५ में मैग्वायर ने निर्देशक एलन मोयल से आग्रह किया की उनकी फ़िल्म "इम्पायर रेकॉर्ड्स" में से उन्हें हटा दिया जाए। मोयल मान गए और उन्होंने मैग्वायर के सरे दृश्य काट दिए। इसके बाद मैग्वायर ने शराब की लत छुडाने के लिए अल्कोहोलिक अनोनिमस में दाखिला लिया और उसके बाद से अब तक उन्होंने शराब नहीं ली।

अपने इलाज के दौरान मैग्वायर ने अपने करियर की दिशा बदली जिससे वे और डिकैप्रियो एक ही भूमिका के लिए ना लड़े और इसके परिणाम स्वरूप उन्हें एंग ली की १९९७ में बनी फ़िल्म "द आइस स्टॉर्म" में पौल हूड की भूमिका मिल गई। इसके चलते उन्हें कई अन्य फ़िल्मों में मुख्य भूमिका मिली जिनमे "प्लिसेंटविली", "द सिडर हाउस रूल्स" और "वंडर बॉयज़" शामिल है।

१९९८ की फ़िल्म "फिअर एंड लोदिंग इन लास वेगास" में उन्होंने एक लिफ्ट मांगने वाले की भूमिका निभाई जों रौउल ड्यूक और डॉ, गोंज़ो से उनकी लास वेगास की यात्रा के दौरान मिलता है।

"राईड विथ द डेविल" (१९९९) में मौग्वायर ने ज्वेल किल्चर के विरुद्ध जेकब रोएडेल की भूमिका निभाई। २००१ में मैग्वायर ने "किट्स एंड डॉग्स" में एक कुत्ते के पिल्लै लोउ को आवाज़ दी।

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