"द साइलेंस ऑफ द लैम्ब" में नरभक्षी क्रमिक हत्यारे हैनिबल लेक्टर के रूप में हॉपकिंस ने सबसे प्रसिद्ध भूमिका निभाई, जिसके लिए उन्होंने वर्ष 1992 में सर्वश्रेष्ठ अभिनेता के लिए अकादमी पुरस्कार जीता और उनके साथ काम किया था क्लॉरिस की भूमिका में जोडी फोस्टर ने, जिसके लिए उन्होंने सर्वश्रेष्ठ अभिनेत्री का पुरस्कार जीता। इस फिल्म ने सर्वश्रेष्ठ फिल्म, सर्वश्रेष्ठ निर्देशक और सर्वश्रेष्ठ रूपांतरित स्क्रीनप्ले जीता। यह मुख्य किरदार की उन चंद छोटी भूमिकाओं में से एक है जिसे ऑस्कर मिला, चूंकि हॉपकिंस पर्दे पर 24 मिनट से थोड़ा अधिक दिखाई देते हैं। हॉपकिंस को दो बार फिर से लेक्टर के रूप में भूमिका निभाने का मौका मिला (2001 में "हैनिबल", 2002 में "रेड ड्रैगन"). "द साइलेंस ऑफ लैम्ब" में इस चरित्र की मूल भूमिका के चित्रण को अमेरिका फिल्म संस्थान द्वारा नंबर एक खलनायक करार दिया गया। जिस समय उन्हें इस रोल के लिए प्रस्तावित किया गया था, हॉपकिंस लंदन के "एम. बटरफ्लाई" रंगमंच में वापसी की तैयारी कर रहे थे। हॉलीवुड में बहुत वर्ष बिताने के बाद वे ब्रिटेन में वापस आ गए थे, उनके पास सब कुछ था लेकिन उन्होंने वहां के अपने करियर को समाप्त कर दिया और कहा "मेरे जीवन का वह हिस्सा समाप्त हो चुका है, मैने इस अध्याय को बंद कर दिया है। मुझे लगता है कि मुझे एक अभिनेता के रूप में अब आराम करना चाहिए और मैं वेस्ट एंड के आस-पास रहुंगा और अपने बाकी जीवन में BBC के सम्मानजनक कार्यों को करुंगा."

थोमस हैरिस द्वारा पहले तीन लेक्टर उपन्यासों के रूपांतरण में हॉपकिंस ने दिग्गज खलनायक की भूमिका अदा की। मुख्य खलनायक के रूप में हॉपकिंस की भूमिका से लेखक बहुत खुश थे। हालांकि, हॉपकिन्स ने कहा कि "रेड ड्रैगन" में एक चरित्र के रूप में उनका आखिरी प्रदर्शन होगा और इस श्रृंखला की नवीनतम कड़ी "हैनिबल राइजिंग" में उनकी कोई भूमिका नहीं होगी, यहां तक कि वे पार्श्व-वर्णन की भूमिका भी नहीं करेंगे।

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