जनवरी 1992 में, मेगाडेथ ने सह-निर्माता मैक्स नॉर्मन के साथ कैलिफ़ोर्निया के बरबैंक स्थित एंटरप्राइज़ स्टूडियोज़ में प्रवेश किया। नॉर्मन, जिन्होंने "रस्ट इन पीस" में मिक्सिंग का काम किया था, वे मेगाडेथ के परिणामी संगीत परिवर्तन के लिए एक अनिवार्य शख्सियत के रूप में उभरे जिन्होंने छोटे परन्तु कम जटिल और अधिक रेडियो-अनुकूल गानों को प्रस्तुत किया। बैंड ने नॉर्मन के साथ स्टूडियो में चार महीने बिताए और "काउंटडाउन टु एक्सटिंक्शन" का लेखन और उसकी रिकॉर्डिंग की जो आगे चलकर मेगाडेथ का सर्वाधिक वाणिज्यिक सफल प्रयास बन गया। यह एक ऐसा पहला एल्बम था जिसमें बैंड के प्रत्येक सदस्य का लेखन योगदान शामिल था और इसका नामकरण भी ड्रमर निक मेंज़ा ने किया।

14 जुलाई 1992 को, कैपिटल रिकॉर्ड्स ने"काउंटडाउन टु एक्सटिंक्शन" को रिलीज़ किया। एल्बम को तुरंत सफलता प्राप्त हुई तथा US में बिलबोर्ड टॉप 200 एल्बमों के चार्ट पर इसने #2 पर और UK में #5 पर शुरुआत की. मेनस्ट्रीम रॉक के हिट गानों "सिम्फनी ऑफ़ डिस्ट्रक्शन" (#29), "फोरक्लोज़र ऑफ़ ए ड्रीम" (#30) और "स्वेटिंग बुलेट्स" (#27) के सहारे इस एल्बम को तुरंत US में दो-दो प्लैटिनम प्राप्त हुआ और सन् 1993 में बेस्ट मेटल परफ़ॉर्मेंस के लिए इसे एक ग्रेमी नामांकन प्राप्त हुआ।
एल्बम के शीर्षक गीत, "काउंटडाउन टु एक्सटिंक्शन" ने भी मेगाडेथ को "डोरिस डे म्यूज़िक अवार्ड" जीतने वाला अब तक का एकमात्र मेटल बैंड बनने का गौरव प्रदान किया और "प्रजातियों के विनाश और डिब्बाबंद शिकार के भयानक 'खेल' का पर्दाफाश" करने के लिए सन् 1993 में ह्यूमेन सोसाइटी ऑफ़ द युनाइटेड स्टेट्स की तरफ से बैंड को पुरस्कृत करवाया.

बैंड ने नवम्बर 1992 में अपने दूसरे होम वीडियो, "एक्सपोज़र ऑफ़ ए ड्रीम" को रिलीज़ किया जो "रस्टेड पीसेज़" के फैशन जैसा ही था और इस रिलीज़ के दौरान "काउंटडाउन" से रिलीज़ किए गए पिछले सभी संगीत वीडियो को भी विशेष रूप से प्रदर्शित किया गया। मेगाडेथ ने पैंटेरा और स्यूसाइडल टेंडेंसीज़ के साथ दिसंबर 1992 में "काउंटडाउन टु एक्सटिंक्शन" के समर्थन में अपने विश्व दौरे की शुरुआत की जिसके बाद उन्होंने स्टोन टेम्पल पायलट्स के साथ जनवरी 1993 में उत्तर अमेरिकी दौरे की शुरुआत की. लेकिन उत्तर अमेरिकी दौरे के केवल एक महीने के दौरान बैंड को जापान में निर्धारित कार्यक्रमों के साथ-साथ सभी शेष कार्यक्रमों को रद्द करने पर मजबूर होना पड़ा क्योंकि मुस्टेन फिर से नशीले पदार्थों के सेवन से ग्रस्त हो गया और उसे अस्पताल के आपातकालीन कक्ष में भर्ती कराया गया। पुनर्वास में सात सप्ताह का समय व्यतीत करने के बाद, मुस्टेन एक बार फिर से एक साफ़ सुथरी छवि में सामने आया और "ऐंग्री अगेन", () की रिकॉर्डिंग करने के लिए बैंड वापस स्टूडियो लौट गया। इस गाने को सन् 1993 की फ़िल्म, "लास्ट एक्शन हीरो" में प्रदर्शित किया गया और उसके बाद सन् 1994 में इसे ग्रेमी के लिए मनोनीत किया गया।

जून 1993 में मेगाडेथ ने मेटालिका के मिल्टन केयनेस बाउल फेस्टिवल में "विशेष अतिथि" के रूप में प्रस्तुत होकर मंच पर वापसी की और अपने दस वर्ष के पुराने बैंड के साथियों को पहली बार टक्कर दी जिन्होंने उसी मंच पर प्रस्तुति दी. इससे प्रोत्साहित होकर मुस्टेन ने मंच पर घोषणा की कि "दस सालों से मेटालिका और मेगाडेथ के बीच चली आ रही लड़ाई अब समाप्त हो गई है!" यद्यपि इन दोनों बैंडों की लम्बी समय से चली आ रही शत्रुता ने बाद में फिर से समस्या पैदा कर दी. जुलाई में, मेगाडेथ को एरोस्मिथ के "गेट ए ग्रिप US टूर" के आरंभिक कलाकार के रूप में शामिल किया गया लेकिन अनुबंध संबंधी विवादों और मंच पर मुस्टेन द्वारा एरोस्मिथ के "बढ़ती" आयु पर किए गए आक्षेपों के कारण मेगाडेथ को सिर्फ सात कार्यक्रमों के बाद दौरे से बाहर कर दिया गया।

अपने रद्द US दौरे के बाद, मेगाडेथ "99 वेज़ टु डाई", () की रिकॉर्डिंग करने के लिए स्टूडियो वापस लौट गए। यह गाना नवम्बर 1993 में रिलीज़ किए गए "[[द बीविस ऐंड बट-हेड]] एक्सपिरियंस", एक एल्बम संग्रह में दिखाई दिया जिसमें बीविस ऐंड बट-हेड द्वारा टीका-टिपण्णी युक्त इंटरकट गानों को भी दर्शाया गया। बाद में इस गाने को बेस्ट मेटल परफ़ॉर्मेंस के लिए सन् 1995 में ग्रेमी के लिए मनोनीत किया गया। उन्हीं सत्रों में, ब्लैक सैबॉथ के लिए एक श्रंद्धांजलि एल्बम के रूप में "पैरनॉइड" की रिकॉर्डिंग की गई। पैरनॉइड को अक्सर एक पुनरावृत्ति के रूप में प्रस्तुत किया जाता था।

"द सिस्टम हैज़ फेल्ड" (वर्ष 2004–2005)
"क्रिप्टिक राइटिंग्स" (वर्ष 1996–1998)
"काउंटडाउन टु एक्सटिंक्शन" (वर्ष 1992–1993)
"सो फ़ार, सो गुड सो ह्वाट! "(वर्ष 1987–1989)