1999 के अंत में, W220 को पेश किया गया। W220 एस-क्लास के रूप को पूरी तरह से नवीनता दी गई, जिसका ढांचा अपने पूर्ववर्ती से थोड़ा छोटा और हल्का था। अपने पूर्ववर्ती के विपरीत, W220 ऐसा पहला मॉडल नहीं था जिसमें कंपनी के नए डिजाइन थीम को मर्सिडीज-बेंज की अगली पीढ़ी के लिए शामिल किया गया था। इस सम्मान को ए-क्लास को दिया गया था जब इसे 1997 में लौंच किया गया। नए एस-क्लास में नए स्टाइल संकेतों को शामिल किया गया जिसे सबसे पहले Mk I A-Class पर पिछले वर्ष लागू किया गया था (उदाहरण के लिए, डैशबोर्ड में नए स्टाइल विवरण रखे गए जिसे पहली बार ए-क्लास में देखा गया था) और जहां खूबसूरती और स्टाइल पर एक नए सिरे से ध्यान दिया गया, जिसके तहत पूर्ववर्ती W140 की तुलना में अधिक गोलाकार शैली को पसंद किया गया। छोटे होने के बावजूद, W220 एस-क्लास ने W140 की अपेक्षा अधिक इंटीरियर स्थान प्रदान किया। W220 एस-क्लास का उत्पादन कुल 485000 इकाइयों का था, जो W140 के उत्पादन योग से थोड़ा अधिक था। W220 का उत्पादन केवल सीडैन संस्करण में किया गया था।

जैसा कि प्रत्येक नई एस-क्लास के मामले में था, W220 ने अपने साथ नए नवाचारों को पेश किया जैसे एयरमेटिक एयर सस्पेंशन और सक्रिय हवादार सीट (जो हवा को छिद्रण के माध्यम से गतिमान करने के लिए छोटे पंखों का इस्तेमाल करती है). एक नेविगेशन प्रणाली जिसके तहत केंद्र में कंसोल पर लगा स्क्रीन प्रदर्शन पेश किया गया और साथ में COMAND इनपुट नियंत्रण प्रणाली भी. अन्य विकल्प में शामिल हैं बिना चाबी प्रविष्टि और इग्निशन, एक राडार नियंत्रित डिस्ट्रोनिक क्रूज नियंत्रण प्रणाली और एक सिलेंडर शट-ऑफ़ प्रणाली जिसे एक्टिव सिलेंडर कंट्रोल कहा जाता है। 4MATIC ऑल-व्हील ड्राइव सिस्टम को 2003 के लिए उत्तरी अमेरिका के एस-क्लास बाजार में पेश किया गया था, जिसने परंपरागत रियर-व्हील ड्राइव विन्यास के पूरक का काम किया।
"कंज्यूमर रिपोर्ट" ने W220 मॉडल की विश्वसनीयता को "कमज़ोर" के रूप में दर्ज़ा दिया जो उसकी सबसे निम्न रेटिंग थी और उसे "सबसे कम विश्वसनीय लक्जरी कार" घोषित किया। निर्माण की गुणवत्ता को, हालांकि आम तौर पर अच्छा माना गया। उदाहरण के लिए, "फोर्ब्स" ने W220 S500 को "उल्लेखनीय रूप से बढ़िया निर्मित" के रूप में वर्णित किया। प्रारंभिक W220 को ट्रंक स्प्रिंग और हाइड्रोलिक फुएल लाइन की समस्याओं के कारण वापस ले लिया गया; 2005 या 2006 मॉडल वर्ष के लिए कोई वापसी नहीं हुई।

2002 में मर्सिडीज बेंज ने दुनिया की पहली रिक्तिपूर्व सुरक्षा प्रणाली को W220 पर पेश किया जब इसके प्री-सेफ का दोहराव हुआ। 2003 में, W220 एस-क्लास को सामने से बदला गया जिसके तहत अग्र प्रावरणी को अद्यतन किया गया। जंगला कोण को थोड़ा अधिक सीधे की स्थिति में समायोजित किया गया और ज़ेनन-डिस्चार्ज हेडलैम्प्स को एक नया पारदर्शी आवरण दिया गया, जिसने पहले के अपारदर्शी संस्करण की जगह ली। सामने के बम्पर के निचले वायु ग्राह्यता को भी बदला गया। 2005 में, एस-क्लास प्रथम वाहन था जिसे पर्यावरण अनुकूल घटकों के लिए जर्मन तकनीकी अनुपालन आयोग से TÜV संस्थान का पर्यावरण प्रमाण पत्र प्राप्त हुआ।

एस-क्लास मॉडल
W108 (1965)
W220 (1999)
W126 (1979)