फ्रैंकफर्ट अंतर्राष्ट्रीय मोटर शो पर वर्ष 2005 के शरद ऋतु में नई W221 का अनावरण किया गया और अन्य बाज़ारों में निर्यात की शुरूआत 2006 में हुई। W221 एस-क्लास का उत्तर अमेरिकी प्रीमियर जनवरी 2006 में उत्तर अमेरिकी इंटरनेशनल ऑटो शो में हुआ। नवीनतम एस-क्लास अपने पूर्ववर्ती कारों की तुलना में सभी आयामों में थोड़ी बड़ी है और इसमें तीन नव विकसित इंजन की सुविधा है जो 26% तक शक्ति को बढ़ाने की सुविधा प्रदान करते है। अंदरूनी भाग पूरी तरह से नया है, सभी सामग्री को अद्यतन किया गया है और एक अधिक शानदार सवारी के लिए बनाया गया है और सेंटर ट्रांसमिशन गियर लीवर को एक कॉलम-माउंटेड शिफ्टर के साथ प्रतिस्थापित किया गया है। W221 में नई प्रौद्योगिकीय सुविधाओं में एक अवरक्त नाइट व्यू असिस्ट सुविधा और नवीनतम मर्सिडीज बेंज पूर्व टक्कर प्रणाली शामिल है। W221 में तेज बाहरी स्टाइलिंग (सबसे विशेष रूप से विस्तृत छाज आर्क्स) और तकनीकी सुधार सुविधाएं हैं। एस-क्लास की लगातार दूसरी पीढ़ी W221 है जिसका उत्पादन मूल रूप से सेडान शरीर शैली में किया गया।

उत्तरी अमेरिका में बेचा जाने वाला मॉडल S450 है (2008-, SWB और कनाडा केवल), S400 हाइब्रिड (2010 -), S550, S600, S63 AMG और S65 AMG, उत्तरी अमेरिका के बाहर बेचे जाने वाले मॉडल में S280, S350, S300, S420 CDI और S320 CDI शामिल हैं। उत्तरी अमेरिका और जापान में जारी W221 की पहली मॉडल S550 है (उत्तरी अमेरिका और जापान के बाहर S500 कहा जाता है) और आने वाले वसंत में S600 जारी हो रही थी। अमेरिका में W221 एस-क्लास का आधार मूल्य S550 के लिए $87,475, S600 के लिए $141,975, S63AMG के लिए $121,775 और S65 AMG के लिए 194,775 है। मर्सिडीज बेंज मेक्सिको भी एस-600, एस-600P के एक पुलिस कल्पना मॉडल का उत्पादन करती है। एस-600P, एस-600 मानक के साथ समान है, लेकिन S65 AMG के दोहरे टर्बो चार्ज्ड वी-12 इंजन से सुसज्जित है और पुलिस रोशनी, साइरेन, रन फ्लैट टायर, एक बंदूक माउंट, पुलिस नेटवर्क केसाथ एकीकृत एक लनिक्स कंप्यूटर, वैकल्पिक कैदी पिंजरे और संयम सीटें और स्तर B6/B7 आर्मोरिंग शामिल हैं। S-600P को केवल मेक्सिको में बनाया गया और केवल लंबे पहिया आधार संस्करण में आता है। मैक्सिकन सरकार मुख्य रूप से महत्वपूर्ण व्यक्तियों के लिए S-600P वाहनों का उपयोग करती है, लेकिन देश के धनी शहरों के कई पुलिस विभागों में इसका इस्तेमाल पेट्रोल वाहन के रूप में किया जाता है, जैसा कि एक सीमित संख्या में मैक्सिकन फेडरल पुलिस करते हैं। S-600P की एक छोटी संख्या महत्वपूर्ण सरकारी व्यक्तियों की सुरक्षा के लिए गुआंगज़ौ, चाइना के पुलिस विभाग द्वारा खरीदा गया था।
अमेरिका में 2010 के लिए, एस-क्लास का पूरी मॉडल श्रृंखला में रूप परिवर्तन किया गया। दिन के समय चलने वाली एलईडी रोशनी बाय-ज़ेनन लैम्प इकाइयों के बाहरी किनारों पर लगे थे। पीछे की दो टेल लाइट्स में एलईडी के कुल 52 विशिष्ट व्यवस्था के साथ रियर एंड पर जोर दिया गया था। टेल लैंप में ढांचे के रंग की धारियां समाप्त हो चुकी हैं। कार के सामने के भाग में अन्य उल्लेखनीय परिवर्तन में शामिल है अधिक स्पष्ट तीर-आकार में जंगला और लाइट-कैचिंग परिरेखा के साथ एक फ्रंट बम्पर और एक कूलिंग एअर इनटेक के नीचे क्रोम स्ट्रिप है। नया पतला पश्च दृश्य डोर विंडो को भी जोड़ा गया था। सभी एस-क्लास स्वरूपों के निकास-टेलपाइप रियर बम्पर के साथ एकीकृत थे जो दिखाई देते थे।

प्रदर्शन के सन्दर्भ में, S550 केवल 5.4 सेकंड में 00-60 मील प्रति घंटे पूरा किया है। कार का वजन लगभग 2250 किलोग्राम है, लेकिन S65 AMG अभी भी 4.2 सेकंड में 0-60 mph पूरा करती है, हालांकि 4.2 सेकंड में 0-60 मील प्रति घंटा को कभी दावा नहीं किया गया या परीक्षण नहीं किया गया है, हालांकि विभिन्न ऑटोमोबाइल पत्रिकाओं ने कहा कि S65 व्यावहारिक रूप से इसके निंदनीय और घृणित कर्षण की वजह से कभी भी 5 सेकंड के अंतर्गत 0-60 का समय प्राप्त नहीं कर पाएगा. एस 63 AMG और S600, 4.6 सेकंड में ही स्प्रिंट बनाता है। मर्सिडीज-एएमजी का दावा है कि S63 लगभग 3.9 सेकंड में 50 से 70 मील प्रति घंटे के आसपास से ऊपर आ जाएगी, जबकि S65, 3.6 सेकंड में 50 से 70 से मील प्रति घंटा बनाते हैं।
नए ब्रेक असिस्ट प्लस सिस्टम के साथ ब्रेक और उन्नत बनती गई जो एक आसन्न टकराव और आवश्यकतानुसार ब्रेकिंग प्रदान करती है, हालांकि डिस्ट्रोनिक प्लस रडार एक क्रूज नियंत्रण जारी करती है जो कार को पूर्ण स्थिर कर सकती है। यह प्रणाली बाहरी स्थितियों में काम करती है; क्रैश परीक्षण हॉल में मर्सिडीज बेंज द्वारा परीक्षण प्रदर्शन में कंपनी को उस वक्त परेशानी हुई जब एक नई एस-क्लास, एक स्थिर खड़ी W220 एस-क्लास के पीछे दुर्घटनाग्रस्त हो गई। बाद में रडार-रिफ्लेक्टिव (यानी राडार-भ्रम) स्टील परिक्षण बिल्डिंग के अन्दर रडार प्रणाली में खराबी को इस घटना के लिए जिम्मेदार ठहराया गया जहां इस घटना को फिल्माया गया था।

एक उच्च स्तरीय डिपार्टमेंट स्टोर साक्स फिफ्थ एवेन्यू ने अपने 2005 क्रिसमस सूची में S600 सेडान की 20 संस्करण की पेशकश की। सभी 20 कारों, प्रत्येक की कीमत यूएस $ 145,000 थी, को सात मिनट के भीतर नवम्बर 22, 2005 में बेचा गया। साक्स-संस्करण S600 सेडान को एक बादाम बीज इंटीरियर के साथ एक मोचा काले इंटीरियर में बनाया गया था और निजी मालिकों को बिक्री का ये प्रथम उदाहरण बने। S600 लगभग हर मानक विकल्प के साथ आए। 2007 में "ऑटोमोबाइल मैगजीन" ने लेक्सस और बीएमडब्ल्यू प्रतिद्वंदियों के बीच W221 के एक एस-क्लास को 2007 के एक "ऑल स्टार" के रूप में नामित किया और "कार एंड ड्राइवर" फ्लैगशिप लक्जरी सेडान के प्रमुख फाइव-वे तुलना परीक्षण में S550 को एक विजेता के रूप में चयनित किया, इसी तरह "मोटर ट्रेंड पत्रिका" ने जुलाई 2009 में थ्री वे तुलना परीक्षण में इसे विजेता घोषित किया जिसमें दो अन्य प्रतियोगी बीएमडब्ल्यू750Li और ऑडी A8L 4.2 क्वेट्रो भी थे। W221 एस-क्लास कई और मोटरिंग पुरस्कारों की भी प्राप्तकर्ता थी (नीचे पढ़े)
इंजन
W221 (2005)
W108 (1965)
W126 (1979)