16 जुलाई 1981 को 56 वर्ष की आयु में महाथिर ने प्रधानमंत्री के रूप में शपथ ली। उनके पहले कार्यों में से एक आंतरिक सुरक्षा अधिनियम के तहत बंदी बनाये गये 21 को रिहा करना था, जिसमें पत्रकार समद इस्माइल और हुसैन की सरकार के पूर्व मंत्री अब्दुल्ला अहमद शामिल थे, जिन पर भूमिगत कम्युनिस्ट होने का संदेह था। उन्होंने अपने करीबी सहयोगी मुसा हितम को अपना उप-प्रधानमंत्री नियुक्त किया।

आर्थिक मोर्चे पर, महाथिर को अपने पूर्ववर्तियों से नई आर्थिक नीति (एनईपी) विरासत में मिली, जिसे कॉर्पोरेट स्वामित्व और विश्वविद्यालय प्रवेश जैसे क्षेत्रों में लक्ष्य और सकारात्मक कार्रवाई के माध्यम से बूमिपुटेरा (मलेशिया के मलाया और मूलनिवासी लोगों) की आर्थिक स्थिति में सुधार के लिए रूप-रेखा बनाई गई थी। 1990 में मलेशियाई नई आर्थिक नीति (एनईपी) की समाप्ति से महाथिर को मलेशिया के लिए अपनी आर्थिक दृष्टि को रेखांकित करने का अवसर मिला। 1991 में, उन्होंने विजन 2020 की घोषणा की, जिसके तहत मलेशिया को 30 वर्षों के भीतर एक पूर्ण विकसित देश बनाने का लक्ष्य रखा गया। सरकार ने आर्थिक लहर पर सवार होकर 1995 के चुनाव में भी बहुमत हासिल किया।.

1997 में थाईलैंड से शुरू हुए एशियाई वित्तीय संकट, मलेशिया में भी अपनी दस्तक देने लगा। मुद्रा सट्टेबाज़ी के कारण रिंग्गित का मूल्य घट गया, विदेशी निवेशक भागने लगे, और मुख्य स्टॉक एक्सचेंज इंडेक्स 75% से अधिक टूट गया। अंतर्राष्ट्रीय मुद्रा कोष (आईएमएफ) के आग्रह पर, सरकार ने सरकारी खर्च में कटौती की और ब्याज दरों में वृद्धि की, जिसने केवल आर्थिक स्थिति को और खराब करने का काम किया। 1998 में, महाथिर ने अपने डिप्टी अनवर के सुझाव पर, आईएमएफ की नीति को उलट दिया। उन्होंने सरकारी खर्च में वृद्धि की और रिंग्गित को अमेरिकी डॉलर कि तुलना में एक तय राशि में स्थिर कर दिया। परिणाम ने उनके अंतरराष्ट्रीय आलोचकों और आईएमएफ को चौका दिया। मलेशिया अपने दक्षिणपूर्व एशियाई पड़ोसियों की तुलना में संकट से तेजी से उभर गया। घरेलू क्षेत्र में, यह एक राजनीतिक जीत थी। 1998 की आर्थिक घटनाओं के दौरान, महाथिर ने अनवर को वित्त मंत्री और उप-प्रधानमंत्री के रूप में बर्खास्त कर दिया, और अब वे अनवर की नीतियों के द्वार अर्थव्यवस्था को बचाने का दावा खुद के लिये कर सकते थे।

2002 में यूएमएनओ की आम सभा में, महाथिर ने घोषणा की कि वह प्रधानमंत्री के से इस्तीफा दे देंगे, और उन्होंने अक्टूबर 2003 में अपनी सेवानिवृत्ति की तारिख तय की, जिससे उन्हें अपने उत्तराधिकारी अब्दुल्ला बदावी को व्यवस्थित करने का समय मिल सके। कार्यालय में 22 साल से अधिक समय व्यतीत करने के बाद, महाथिर सेवानिवृत्त होने के बाद दुनिया का सबसे लंबे समय तक निर्वाचित नेता थे। वह मलेशिया के सबसे लंबे समय तक सेवा करने वाले प्रधानमंत्री हैं।

राजनीति में वापसी
प्रधानमंत्री के रूप में पहला कार्यकाल
प्रारंभिक राजनीतिक करियर
प्रारंभिक जीवन और चिकित्सक के रुप में