किसी भी व्यक्ति के लिंग की भी स्वप्रतिरक्षकता के विकास में कुछ भूमिका होती है, जिसके अनुसार अधिकांश स्वप्रतिरक्षी रोगों को "लिंग-संबंधी रोगों" के रूप में वर्गीकृत किया जाता है। स्वप्रतिरक्षी रोगों से ग्रस्त 23.5 मिलियन से अधिक अमरीकियों का 75 प्रतिशत स्त्रियां हैं, हालांकि यह कम लोगों को पता है कि लाखों पुरूष भी इन रोगों से ग्रस्त हैं। अमेरिकन आटोइम्यून रिलेटेड डिसीज़ेज़ एसोसियेशन (एएआरडीए (AARDA)) के अनुसार पुरूषों में होने वाले स्वप्रतिरक्षी रोग अधिक तीव्र होते हैं। ऐसे कुछ स्वप्रतिरक्षी रोगों, जिनके पुरूषों में होने की स्त्रियों के बराबर या अधिक संभावना होती है, में शामिल हैं –अचलताकारक कशेरूकाशोथ, प्रकार 1 मधुमेह, वेजेनर की ग्रेनुलोमेटोसिस, क्रान का रोग और अपरस. 

स्वप्रतिरक्षकता में लिंग की भूमिका के कारण अस्पष्ट हैं। स्त्रियों में सामान्यतया प्रतिरक्षी तंत्रों के प्रोत्साहित होने पर पुरूषों की अपेक्षा अधिक बड़ी शोथजनक प्रतिक्रियाएं उत्पन्न होती प्रतीत होती हैं। सेक्स स्टीरायडों के लिप्त होने के संकेत इस बात से मिलते हैं कि कई स्वप्रतिरक्षी रोगों में हारमोन परिवर्तनों के साथ-साथ उतार-चढ़ाव होते हैं, जैसे, गर्भावस्था में, मासिक चक्र के समय, या मौखिक गर्भनिरोधकों का प्रयोग करने पर. गर्भधारण का इतिहास भी स्वप्रतिरक्षी रोग के सतत अधिक जोखम छोड़ता प्रतीत होता है। यह सुझाव दिया गया है कि गर्भावस्था में माताओं और उनके बच्चों के बीच जरा सा भी कोशिकाओं का विनिमय स्वप्रतिरक्षकता उत्पन्न कर सकता है। उससे लिंग-संतुलन मादा की दिशा में झुक जाता है।

एक अन्य सिद्धांत के अनुसार मादा को स्वप्रतिरक्षकता से ग्रस्त होने की अधिक संभावना एक असंतुलित एक्स क्रोमोसोम की निष्क्रियता के कारण होती है। प्रिंसटन युनिवर्सिटी के जेफ स्टीवर्ट द्वारा प्रस्तुत एक्स-निष्क्रियता के तिरछे सिद्धांत की हाल ही में स्क्लेरोडर्मा और स्वप्रतिरक्षी अवटुशोथ में प्रायोगिक रूप से पुष्टि की गई है। अन्य जटिल एक्स-संबंधित जननिक संवेदनशीलता प्रक्रियाएं प्रस्तुत की गई हैं और अध्ययनाधीन हैं।

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