हेपतुल्ला ने मुंबई प्रदेश कांग्रेस कमेटी की महासचिव से अपना राजनीतिक जीवन शुरू किया, तत्पश्चात उन्होंने उपाध्यक्ष का उत्तरदायित्व भी निभाया। वे 1980 से राज्यसभा की सदस्य हैं।
1985 से 1986 तथा 1988 से जुलाई 2007 तक वे राज्यसभा की उपसभापति रहीं। इस दौरान उन्होंने सदन की कार्यवाही का कुशल संचालन किया और सत्तापक्ष तथा विपक्ष में भी लोकप्रिय बनी रहीं। लेकिन श्रीमती सोनिया गाँधी से उनके रिश्तों में आई खटास के बाद वह भाजपा में शामिल हो गई। डॉ॰ हेपतुल्ला भारतीय सांस्कृतिक संबंध परिषद की अध्यक्ष भी रहीं हैं। सन 2004 के लोकसभा चुनाव में उन्होंने भाजपा का दामन पकड़ लिया। वे जुलाई 2004 में दोबारा राज्यसभा के लिए भाजपा के टिकट पर चुनी गईं। वे भाजपा की राष्ट्रीय कार्यकारिणी की सदस्य भी बनाई गईं। वर्ष 2007 में वह उपराष्ट्रपति के चुनाव में हामिद अंसारी से 233 वोटों से हार गई थीं।

उन्होंने 26 मई 2014 को नरेंद्र मोदी मंत्रिमंडल में केंद्रीय मंत्री के रूप में शपथ ली।

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