W126 या W140 की तुलना में W220 अधिक इंजन विकल्पों के साथ उपलब्ध था। यह श्रेणी शुरू हुई 3.2L V6 मोटर से, जिसके बाद आया S350 में एक बड़ा 3.7L V6. S430 एक 4.3L V8 द्वारा संचालित था और S500 एक 5.0L V8 द्वारा संचालित था। S55 AMG में एक सुपरचार्ज 5.4L V8 मोटर फिट थी, S55 AMG 2000/2001 में स्वाभाविक रूप से चूषित 5.4L V8 मोटर फिट थी। S600 में 5.5L V12 जुड़वां टर्बो इंजन फिट था, S600 2000/2001 में स्वाभाविक रूप से चूषित 5.8L V12 इंजन था।

2001 में एक महीने के लिए, AMG ने S63 AMG का उत्पादन किया, जिसे बहुत ही सीमित संख्या में बेचा गया। S63 को 6.3L V12 से संचालित किया गया था। एक अज्ञात संख्या के वाहनों को विशेष रूप से AMG के माध्यम से यूरोपीय और एशियाई बाजारों में बेचा गया। S65 AMG को 2006 में पेश किया गया। एक 6.0L V12 जुड़वां टर्बो मोटर द्वारा संचालित, S65 सबसे शक्तिशाली एस-क्लास था, साथ ही दुनिया का सबसे शक्तिशाली उत्पादन सीडैन था। S65 में 4.2 (रूढ़िवादी MB अनुमान) का 0- गुना था और 3.8 सेकण्ड का ओनर टेस्टेड टाइम था और यह 9.0 सेकंड में पहुंच सकती थी। इसके अलावा एक सरल सॉफ्टवेयर उन्नयन ने मोटर को स्तब्धकारी 740 अश्वशक्ति और 850 ft/lbs tq से ऊपर पहुंचा दिया। 

इंजन
"पोंटोन" (1954)
W126 (1979)
एस-क्लास मॉडल