क्रूज़ चर्च ऑफ़ साइन्टॉलोजी के मुखर प्रवक्ता है। 1990 में वे अपनी पहली पत्नी मिमी रोजर्स के द्वारा साइन्टॉलोजी से जुड़े. क्रूज़ ने सार्वजनिक तौर पर कहा है कि साइन्टॉलोजी ने, विशेष रूप से एल. रॉन हब्बार्ड स्टडी टेक, उनको अपने पठन-अक्षमता से उभरने में मदद की. लोगों को साइन्टॉलोजी से परिचित करने वाले विभिन्न प्रचार कार्यक्रमों के अलावा, क्रूज़ ने यूरोप में साइन्टॉलोजी को धर्म के रूप में संपूर्ण मान्यता दिलवाने के लिए अभियान चलाया। उन्होंने फ्रांस और जर्मनी में, जहां क़ानून व्यवस्था साइन्टॉलोजी को क्रमशः एक धर्म और व्यवसाय के रूप में मानती है, राजनयिकों पर समर्थन के लिए प्रभाव डाला. 2005 में पेरिस नगर परिषद् ने ख़ुलासा किया कि क्रूज़ ने निकोलस सारकोज़ी और जीन-क्लॉड गॉडिन जैसे अधिकारियों पर समर्थन के लिए प्रभाव डाला, उन्हें साइनटॉलोजी के प्रवक्ता और उग्रवादी के रूप में वर्णित किया और उनके साथ आगे के व्यवहार को प्रतिबंधित किया। क्रूज़ ने न्यूयॉर्क के 9/11 बचाव-कर्मचारियों के लिए एल. रॉन हब्बार्ड के कार्यों के आधार पर विषहरण चिकित्सा उपलब्ध कराने के लिए डाउन टाऊन मेडिकल की सह-स्थापना की और उसके लिए चंदा एकत्रित किया। इसकी चिकित्सा पेशे से जुड़े लोगों और अग्निशामकों ने भी आलोचना की. ऐसी और अन्य गतिविधियों के लिए 2004 में डेविड मिस्काविज ने क्रूज़ को साइनटॉलोजी के शौर्य स्वतांत्र्य-पदक से सम्मानित किया।

2005 में उनके द्वारा अभिनेत्री ब्रूक शील्ड्स की अवसादरोधी दवा पैक्सिल के उपयोग के लिए, जिसे शील्ड्स 2003 में अपनी पहली बेटी के जन्म के बाद प्रसवोत्तर अवसाद से स्वास्थ्य-लाभ का श्रेय देती हैं, खुले आम आलोचना करने की वजह से एक विवाद उभरा.क्रूज़ ने कहा कि रासायनिक असंतुलन जैसी कोई चीज़ होती ही नहीं है और यह भी कि मनोरोग-चिकित्सा कूट विज्ञान का एक रूप है। 24 जून 2005 को यह "द टुडे शो" पर मैट लाअर के साथ एक गरम बहस का कारण बना.
चिकित्सा प्राधिकारियों ने कहा कि क्रूज़ की टिप्पणी ने मानसिक बीमारी पर और भी कलंक लगाया, और शील्ड्स ने खुद उनको "सर्वत्र माताओं का अपकार" कहा. अगस्त 2006 के अंत में, क्रूज़ ने अपनी टिप्पणी के लिए शील्ड्स से व्यक्तिगत तौर पर माफ़ी मांगी; शील्ड्स ने कहा कि "मैं इसकी [माफ़ी] हार्दिकता से प्रभावित हूं... मुझे किसी भी समय यह नहीं लगा कि मुझे खुद के पक्ष में कुछ कहना चाहिए और ना ही मैंने महसूस किया कि उन्होंने अपनी बात पर गहरा अफ़सोस जताने के अलावा और कुछ समझाने की कोशिश की हो. और मैंने इसे स्वीकार किया". क्रूज़ के प्रवक्ता ने पुष्टि की कि क्रूज़ और शील्ड्स के बीच समझौता हो गया है, पर यह भी जोड़ा कि अवसादरोधियों के प्रति क्रूज़ के विचार नहीं बदले हैं। क्रूज़ और होम्स की शादी में शील्ड्स अतिथियों में शामिल थीं।

क्रूज़ ने "एंटरटेनमेंट वीकली" के साक्षात्कार में भी कहा कि मनोरोग चिकित्सा "एक नाज़ी विज्ञान" है और यह कि वास्तव में मूलतः मेथाडोन को एडॉल्फ़ हिटलर के नाम पर एडाल्फ़िन कहा जाता था, एक ऐसा क़िस्सा जो एक नागरिक कहावत के रूप में प्रसिद्ध है। "डेर स्पिगेल" पत्रिका के एक साक्षात्कार में क्रूज़ ने कहा कि "साइनटॉलोजी में, हमारे पास दुनिया का एकमात्र सफल औषधि पुनर्वास कार्यक्रम है। इसे नारकोनॉन कहा जाता है।.. यह सांख्यिकीय रूप से सिद्ध किया गया है कि दुनिया में वही एकमात्र सफल औषधि पुनर्वास कार्यक्रम है।" जहां नारकोनॉन द्वारा 70 प्रतिशत से अधिक सफलता दर का दावा किया जाता है, इन आंकड़ों की सटीकता व्यापक रूप से विवादित है। साइनटॉलोजी, मुख्यधारा की मनोरोग-चिकित्सा के प्रति अपने विरोध के लिए मुख्य रूप से जाना जाता है।

जनवरी 2008 में "डेली मेल" (UK) ने एंड्रयू मॉर्टन द्वारा लिखित क्रूज़ की प्रकाशित होने वाली जीवनी घोषित की, "" .क़िताब के दावों में यह भी कहा गया है कि क्रूज़ चर्च के "आधिपत्य में दूसरे स्थान पर हैं, बिना वास्तविक नियुक्ति के". यह पूर्व साइनटॉलोजी स्टॉफ़ सदस्य मार्क हेडले ने परिपुष्ट किया है।
क्रूज़ के वकील बर्ट फ़ील्ड्स ने कहा कि अनधिकृत जीवनी में पुराने "उबाऊ पुराने झूठ" या "बेकार चीज़ें" हैं।

साइन्टॉलोजी
1990 का दशक
निकोल किडमैन
अभिनय कैरियर