कुछ चिकित्सकीय परिस्थितियां क्रॉनिक फटीग का कारण बन सकती हैं और सीएफएस का उपचार दिए जाने से पहले इन्हें दूर किया जाना चाहिए। हाइपोथायरायडिज्म, एनीमिया, मधुमेह और कुछ मानसिक विकार कुछ ऐसी बीमारियां हैं जिनके समुचित लक्षण रोगियों में दिखाई देने पर उन्हें अवश्य दूर किया जाना चाहिए। 

फाइब्रोमायल्जिया (एफएम, या फाइब्रोमायल्जिया सिंड्रोम, एफएमएस) वाले लोगों को मांसपेशियों में दर्द और अनिद्रा की शिकायत रहती है। थकान और मांसपेशियों में दर्द अक्सर विभिन्न वंशानुगत पेशी विकारों के प्रारंभिक चरण में और कुछ ऑटोइम्यून, एंडोक्राइन और मेटाबोलिक सिंड्रोम की स्थिति में दिखाई देते हैं; और इन्हें स्पष्ट जैव-रासायनिक/चापापचायी अनियमितताओं और स्नायविक लक्षणों की अनुपस्थिति में अक्सर सीएफएस या फाइब्रोमायल्जिया के स्तर से देखा जाता है। विविध रासायनिक संवेदनशीलता, खाड़ी युद्ध सिंड्रोम और पोलियो-उपरांत सिंड्रोम में सीएफएस के सामान लक्षण होते हैं और सीएफएस में सैद्धांतिक रूप से एक जैसी पैथोफीजियोलोजी होने की बात बतायी जाती है।

हालांकि लाइम-उपरांत सिंड्रोम और सीएफएस में कई विशेषताएं/लक्षण एक जैसे होते हैं, एक अध्ययन में पाया गया कि लाइम-उपरांत सिंड्रोम के रोगी अधिक संज्ञानात्मक दुर्बलता का अनुभव करते हैं और सीएफएस के रोगी कहीं अधिक बुखार (फ़्लू) की तरह के लक्षण का अनुभव करते हैं।

2006 की एक समीक्षा में पाया गया कि सीएफएस से अभिन्न सोमैटोफॉर्म विकार की विभेदक वैधता को सुनिश्चित करने के लिए रचनाओं की कमी थी। लेखक ने कहा कि दीर्घकालिक थकान संलक्षण के समर्थकों के लिए यह जरूरी है कि इसे अभिन्न सोमैटोफॉर्म विकार से अलग किया जाए. लेखक ने यह भी उल्लेख किया कि विशेष रूप से शारीरिक और मानसिक नहीं के रूप में थकान के अनुभव को सोमैटोफॉर्म विकार की परिभाषा द्वारा समझा जा सकता है ना कि सीएफएस द्वारा. उन्माद संबंधी उपचार सिर्फ अपवर्जन के उपचार नहीं हैं बल्कि मानदंड का प्राथमिक और माध्यमिक दोनों के सकारात्मक आधारों पर पूरा होना आवश्यक है। सीएफएस में देखे जाने वाले अवसादग्रस्तता के लक्षणों का उपचार एनिडोनिया और ला बेले उदासीनता, अपराध बोध और शारीरिक लक्षणों जैसे कि गले में खराश, लिम्फ नोड्स की सूजन और परिश्रम-उपरांत बिगड़े हुए लक्षणों के साथ व्यायाम की असहनीयता की अनुपस्थिति के कारण प्राथमिक अवसाद से विभिन्न प्रकार से किया जा सकता है।

विभिन्न प्रकार के इलाज
सह-अस्वस्थता (को-मॉर्बिडिटी)
इतिहास
श्रेणीबद्ध व्यायाम चिकित्सा (ग्रेडेड एक्सरसाइज थिरेपी)