तपेदिक मनुष्यों में प्राचीन काल से उपस्थित है। "एम.तपेदिक" की सबसे पुरानी और सुस्पष्ट पहचान लगभग 17,000 साल पुराने बायसन (भैंसे) के अवशेषों में हुई। हालांकि, यह अभी भी अस्पष्ट है कि तपेदिक बोवियन में उत्पन्न होकर मानवो में फैला या किसी आम पूर्वज से दोनो में फैला। मानवों में "एम.तपेदिक" समूह के जीन (एमटीबीसी) और पशुओं में एमटीबीसी की तुलना यह इशारा करती है कि मानवों ने पशुओं को पालतू बनाते समय एमटीबीसी को पशुओं से हासिल नहीं किया है, जैसा कि पहले विश्वास किया जाता था। टीबी बैक्टीरिया के दोनों उपभेद एक आम पूर्वज साझा करते हैं, जिसने मानवों को नवपाषाण क्रांति के काल में संक्रमित किया होगा। कंकालों के अवशेष दर्शाते है कि प्रागैतिहासिक मानवों (4000 ई.पू.) को टीबी था और शोधकर्ताओं को 3000-2400 ईसा पूर्व की मिस्र की ममियों में तपेदिकीय क्षय मिले हैं। "यक्ष्मा (Phthisis)", खपत के लिये एक ग्रीक शब्द है, फुफ्फुसीय तपेदिक के लिये उपयोग किया जाने वाला एक पुराना शब्द है, 460 ई.पू. के आसपास, हिप्पोक्रेट्स ने यक्ष्मा की पहचान उस समय के सबसे व्यापक रोग के रूप में की थी। इसमें बुखार और रक्त भरी खाँसी शामिल थी और ये लगभग हर बार घातक था। आनुवांशिक अध्ययन बताते हैं अमरीकियों में टीबी दूसरी शताब्दी (100 ईस्वी) से मौजूद थी।

औद्योगिक क्रांति से पहले, लोकगीतों में तपेदिक को अक्सर पिशाच के साथ जोड़ा जाता था। जब परिवार के एक सदस्य से मृत्यु हो जाती तो अन्य संक्रमित सदस्यों का स्वास्थ्य भी धीरे - धीरे खराब होता जाता। लोगों का मानना था कि परिवार के अन्य सदस्यों के जीवन पर आया खतरा, टीबी के कारण मूल रूप से मृत व्यक्ति के कारण था।

हालांकि तपेदिक के फुफ्फुसीय स्वरूप को पैथोलोजी के रूप में 1689 में डॉ॰रिचर्ड मॉर्टन द्वारा स्थापित किया गया था, लेकिन अपने लक्षणों की विविधता के कारण टीबी को एकल रोग के रूप में 1820 तक नहीं पहचाना गया था और इसको 1839 में जे.एल.शोलाइन द्वारा ट्यूबरकलोसिस (तपेदिक) नाम दिया गया था। 1838-1845 की अवधि के दौरान, मैमथ केव के मालिक डॉ॰ जॉन क्रॉघन, तपेदिक से पीड़ित कई लोगों को गुफा में इस आशा के साथ लाये थे कि वे लोग गुफा के सम तापमान और शुद्ध हवा से ठीक हो जायेंगे, लेकिन वे एक वर्ष के भीतर मर गये। हरमन ब्रेहमन ने 1859 में सोकोलोवोस्को, पोलैंड में पहला टीबी सेनेटोरिया खोला।

"माइकोबैक्टीरियम तपेदिक" बैसिलस रॉबर्ट कॉख द्वारा 24 मार्च 1882 को पहचाना और वर्णित किया गया था। उनकी इस खोज के लिये उनको 1905 में फिजियोलॉजी या चिकित्सा का नोबेल पुरस्कार दिया गया था। कॉख को बोवाइन (पशु) और मानव तपेदिक में समानता पर विश्वास नहीं था जिसने संक्रमित दूध को संक्रमण के स्रोत के रूप में मान्यता में विलम्ब कर दिया। बाद में, इस स्रोत से संचरण का जोखिम पास्चुरीकरण प्रक्रिया के आविष्कार के कारण नाटकीय रूप से कम हो गया था। कॉख ने 1890 में तपेदिक के एक "उपाय" के रूप ट्यूबरकल बेसिली के एक ग्लिसरीन निष्कर्षण की घोषणा की, जिसे 'ट्यूबरक्युलाइन' का नाम दिया। हालांकि यह प्रभावी नहीं था लेकिन बाद में इसे पूर्वलाक्षणिक तपेदिक की उपस्थिति की स्क्रीनिंग जांच के रूप में सफलतापूर्वक रूपांतरित कर दिया गया।

कमजोर बोवाइन-विकृति तपेदिक का उपयोग करते हुये अल्बर्ट काल्मेट और कैमिल गुएरिन 1906 में तपेदिक के खिलाफ प्रतिरक्षण में पहली असली सफलता हासिल की थी। इसे काल्मेट और गुएरिन का बैसिलस (बीसीजी) कहा गया था। बीसीजी वैक्सीन सबसे पहले 1921 में फ्रांस में मनुष्यों पर इस्तेमाल किया गया था, लेकिन केवल अमरीका, ग्रेट ब्रिटेन और जर्मनी में द्वितीय विश्व युद्ध के बाद व्यापक रूप से स्वीकृति प्राप्त कर पाया। 

19 वीं और 20 वीं शताब्दी में तपेदिक शहरी गरीबों के स्थानिक रोग के रूप में सबसे व्यापक सार्वजनिक चिंता का कारण बना था। 1815 में, इंग्लैंड में चार में से एक मृत्यु "यक्ष्मा" के कारण हुई थी। 1918 तक, फ्रांस में छह में एक मृत्यु टीबी की वजह से हो रही थी। 1880 के दशक में रोग का निर्धारण संक्रामक रोग के रूप में करने के बाद, टीबी को ब्रिटेन में महत्वपूर्ण रोगों की सूची में रखा गया था, सार्वजनिक स्थलों पर थूकने से लोगों को रोकने के लिये अभियान शुरु किये गये थे और संक्रमित गरीब लोगों को सेनेटोरिया में जाने के लिये "प्रोत्साहित" किया गया था जो देखने में जेल जैसे लगते थे (मध्यम तथा उच्च वर्गों के लोगों के लिये बने सेनेटोरिया में अच्छी देखभाल और सतत चिकित्सा ध्यान प्रदान किया जाता था)। सेनेटोरिया में "ताजी हवा" और श्रम के जो भी (कथित) लाभ, सर्वश्रेष्ठ परिस्थितियों में भी रहे हों, भर्ती लोगों में से 50% की मृत्यु पांच वर्षों के अंदर हो जाती थी ("सिरका" 1916)।

1600 की शुरुआत में यूरोप में, तपेदिक की दरों में बढ़त शुरु हो गयी और 1800 में अधिकतम स्तर तक पहुंच गयी, जिस समय में सभी मौतों के 25% का कारण यह ही था। 1950 के दशक में मृत्यु दर लगभग 90% की कमी हुई। सार्वजनिक स्वास्थ्य में सुधार के कारण स्ट्रेप्टोमाइसिन और अन्य एंटीबायोटिक दवाओं के आने से पहले ही तपेदिक की दरों में कमी आने लगी थी, हलांकि रोग सार्वजनिक स्वास्थ्य के लिये इतना महत्वपूर्ण खतरा बना रहा कि जब 1913 में ब्रिटेन में चिकित्सा अनुसंधान परिषद का गठन किया गया, तो इसका प्रारंभिक ध्यान तपेदिक अनुसंधान पर था। 

1946 में, एंटीबायोटिक स्ट्रेप्टोमाइसिन के विकास ने टीबी के प्रभावी उपचार और स्वस्थ करने को वास्तविकता प्रदान की। इस दवा की शुरूआत से पहले एकमात्र उपचार (सेनेटोरिया को छोड़कर) शल्य चिकित्सा थी, "न्यूमोथोरैक्स तकनीक" जिसमें संक्रमित फेफड़े का निपात करके उसे "आराम" दे कर तपेदिकीय घावों को ठीक होने दिया जाता था। एमडीआर टीबी के उद्भव ने टीबी संक्रमण के उपचार में देखभाल के आम तौर पर स्वीकार किये जाने वाले मानकों के भीतर शल्यक्रिया को फिर से एक विकल्प के रूप में प्रस्तुत किया है। वर्तमान शल्य हस्तक्षेपों में फेफड़ों में रोगात्मक छाती कोटरों (कैविटीज़) ("ब्लाए") को निकालना शामिल होता है जिससे कि जीवाणुओं की संख्या को कम और शेष जीवाणुओं को रक्त के प्रवाह में शामिल दवाओं के प्रति अनावरण में वृद्धि की जा सके, जिससे कि कुल जीवाणु भार को कम किया जाता है और प्रणालीगत एंटीबायोटिक चिकित्सा की प्रभावशीलता को बढ़ाया जाता है। 1980 में दवा-प्रतिरोधी विकृतियों में वृद्धि के बाद टीबी को (चेचक "की तरह") पूरी तरह से समाप्त करने की उम्मीद घराशायी हो गयी थी। तपेदिक के परिणामी पुनरुत्थान के कारण 1993 में विश्व स्वास्थ्य संगठन द्वारा वैश्विक स्वास्थ्य आपात स्थिति की घोषणा की गयी।

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