कवासाकी रोग के कारण अज्ञात रहते हैं, इसलिए बीमारी को अधिक सटीक रूप से कवासाकी सिंड्रोम कहा जाता है। आनुवांशिक और पर्यावरणीय कारकों की बातचीत को शामिल करने के लिए इसका कारण व्यापक रूप से अनुमानित है, संभवतः आनुवांशिक पूर्वाग्रह के साथ एक ऑटोम्यून्यून तंत्र के संयोजन में संक्रमण सहित। विशिष्ट कारण अज्ञात है, लेकिन वर्तमान सिद्धांतों का केंद्र मुख्य रूप से इम्यूनोलॉजिकल कारणों पर है। साक्ष्य एक संक्रामक कारण को तेजी से इंगित करता है, लेकिन बहस जारी है कि क्या कारण एक पारंपरिक एंटीजनिक ​​पदार्थ या सुपरंटिजन है। बोस्टन चिल्ड्रेन हॉस्पिटल के शोधकर्ताओं ने बताया, "कुछ अध्ययनों ने कावासाकी रोग की घटना और हाल ही में स्थिर पानी के शरीर के पास कालीन सफाई या निवास के संपर्क में पाया है, हालांकि, कारण और प्रभाव स्थापित नहीं किया गया है।“

अन्य डेटा कावासाकी रोग और उष्णकटिबंधीय पवन पैटर्न के बीच एक स्पष्ट सहसंबंध दिखाता है; मध्य एशिया से बहने वाली हवाएं जापान, हवाई और सैन डिएगो में कावासाकी रोग के मामलों से संबंधित हैं। ट्रोपोस्फेरिक हवाओं के साथ इस संबंध को एल निनो-दक्षिणी ऑसीलेशन घटना द्वारा मौसमी और अंतःविषय काल में मॉड्यूल किया गया है, आगे यह दर्शाता है कि बीमारी के लिए जिम्मेदार एजेंट एक हवा से उत्पन्न रोगजनक है। जापान के ऊपर ऊंचाई पर उड़ने वाले वायु-फ़िल्टर में संदिग्ध रोगजनक की पहचान करने के प्रयास चल रहे हैं।

आईटीपीकेसी जीन में एक एसएनपी के साथ एक एसोसिएशन की पहचान की गई है, जो एंजाइम को कोड करता है जो टी-सेल सक्रियण को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करता है। चाहे वे कहाँ रहते हैं, जापानी बच्चों को बीमारी को प्रकट करने के लिए अन्य बच्चों की तुलना में अधिक संभावना है, जो अनुवांशिक संवेदनशीलता का सुझाव देते हैं। एचएलए-बी 51 सीरोटाइप बीमारी के स्थानिक उदाहरणों से जुड़ा हुआ पाया गया है।

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