प्राचीन ग्रीक में यह रोग श्लीपद (elephantiasis graecorum) के नाम से जाना जाता था। बाइबिल (मैथ्यू 11,5) के अनुसार कुष्ठरोग को अलौकिक साधनों और हाथों को या इससे विकसित अवशेषों को दफना देने की पद्धति के द्वारा कुष्ठरोग का उपचार किया जा सकता है। सेंट गाइल्स, सेंट मार्टिन, सेंट मैक्सिलियन और सेंट रोमन इस पद्धति से जुड़े हुए थे। अनेक शासक भी इस पद्धति से जुड़े हुए थे: इनमें इंग्लैंड के रॉबर्ट प्रथम, एलिज़ाबेथ प्रथम, हेनरी तृतीय और शार्लेमैग्ने (Charlemagne) शामिल थे। 

विभिन्न कालों में रक्त को एक पेय-पदार्थ या स्नान के रूप में एक उपचार माना जाता था। कुंवारी स्रियों या बच्चों के रक्त को विशेष रूप से प्रभावी समझा जाता था। ऐसा प्रतीत होता है कि इस पद्धति का उदगम प्राचीन मिस्र निवासियों से हुआ, लेकिन चीन में भी इसका पालन किये जाने की जानकारी मिली है, जहां लोगों के रक्त के लिये उनकी हत्या कर दी गई थी। यह पद्धति 1790 में "डी सेक्रेटिस नैचुरी (De Secretis Naturae)" में कुत्ते के रक्त के प्रयोग का उल्लेख किये जाने तक जारी थी। पैरासेल्सस (Paracelsus) ने मेमने के रक्त के प्रयोग की अनुशंसा की और मृत शरीरों के रक्त का प्रयोग भी किया जाता था। 

पलाइनी (Pliny), एरेशियस ऑफ कैपाडोसिया (Areteus of Capadocia) तथा थियोडोरस (Theodorus) के अनुसार सांपों का प्रयोग भी किया जाता था। गॉशर (Gaucher) ने कोबरा के ज़हर से उपचार करने की अनुशंसा की. 1913 में, बॉइनेट (Boinet) ने मधुमक्खियों के डंक की बढ़ती हुई मात्रा को बढ़ाते हुए (4000 तक) परीक्षण किया। सांपों के स्थान पर कभी-कभी बिच्छुओं और मेंढकों का प्रयोग किया जाता था। "एनाबास (Anabas) " (चढ़नेवाली मछली) के मल का भी परीक्षण किया गया।

वैकल्पिक उपचारों में आर्सेनिक और हेलेबोर (hellebore) सहित जलन उत्पन्न करने वाले अन्य तत्वों के प्रयोग के साथ या उनके बिना दागना शामिल था। मध्य-काल में का वंध्यकरण (Castration) का पालन भी किया जाता था।


चालमुगरा (Chaulmoogra) का तेल कुष्ठरोग का एक पूर्व-आधुनिक उपचार था। एक भारतीय दन्तकथा के अनुसार श्रीराम को कुष्ठरोग हो गया था और कलव ("हाइड्नोकार्पस (Hydnocarpus)" वंश की एक प्रजाति) वृक्ष के फल खिलाकर उनका उपचार किया गया। इसके बाद उसी फल से उन्होंने राजकुमारी पिया का उपचार किया और फिर इस जोड़े ने बनारस लौटकर अपनी इस खोज के बारे में दुनिया को बताया.

भारत में इस तेल का प्रयोग लंबे समय से कुष्ठरोग और त्वचा की विभिन्न अवस्थाओं के उपचार के लिये एक आयुर्वेदिक दवा के रूप में किया जाता रहा है। इसका प्रयोग चीन और बर्मा में भी होता रहा है और बंगाल मेडिकल कॉलेज के एक प्रोफेसर फ्रेडरिक जॉन मॉट (Frederic John Mouat) ने पश्चिमी विश्व को इससे परिचित करवाया. उन्होंने कुष्ठरोग के दो मामलों में एक मौखिक और स्थानिक एजेंट के रूप में इस तेल का प्रयोग करने का प्रयास किया और 1854 में एक शोध-पत्र में उल्लेखनीय सुधार की जानकारी दी.

इस शोध-पत्र ने थोड़ा भ्रम उत्पन्न कर दिया. मॉट (Mouat) ने सूचित किया कि यह तेल "चालमुगरा ओडोराटा (Chaulmoogra odorata)" वृक्ष का एक उत्पाद है, जिसका वर्णन 1815 में विलियम रॉक्सबर्ग (William Roxburgh), एक शल्य-चिकित्सक और प्रकृतिवादी, द्वारा किया गया था, जब वे कलकत्ता में ईस्ट इंडिया कम्पनी के बॉटनिकल गार्डन में वनस्पतियों का सूचीकरण कर रहे थे। इस वृक्ष को "गाइनोकार्डिया ओडोराटा (Gynocardia odorata)" नाम से जाना जाता है। 19वीं सदी के शेष भाग में इस वृक्ष को ही इस तेल का स्रोत माना जाता रहा. 1901 में सर डेविड प्रेन (Sir David Prain) ने कलकत्ता बाज़ार और पेरिस और लंदन के औषधिकारों के सच्चे चालमुगरा बीजों की पहचान "टारक्टोजीनस कुर्ज़ी (Taraktogenos kurzii)" से प्राप्त होने वाले बीजों के रूप में की, जो की बर्मा और उत्तरी भारत में पाया जाता है। आयुर्वेदिक ग्रंथों में जिस तेल का उल्लेख है वह "हाइड्नोकार्पस विगिताना (Hydnocarpus wightiana)" वृक्ष से प्राप्त होता है, जिसे संस्कृत में "तुवकार" और हिंदी व फारसी में "चालमुगरा" कहा जाता है।

पहला आन्त्रेतर प्रबंध मिस्र के चिकित्सक टॉर्टोलिस बे (Tortoulis Bey), सुल्तान हुसैन कामेल (Hussein Kamel) के व्यक्तिगत चिकित्सक, द्वारा दिया गया था। वे तपेदिक के लिये क्रियोसाइट के प्रत्युपयाजक इंजेक्शन का प्रयोग करते आ रहे थे और 1894 में उन्होंने मिस्र के एक 36-वर्षीय कॉप्ट, जो मौखिक उपचार को सह पाने में असमर्थ रहा था, में चालमुगरा के प्रत्युपयाजक इंजेक्शन का प्रबंध किया। 6 वर्षों और 584 इंजेक्शनों के बाद घोषित किया गया कि वह मरीज ठीक हो चुका था। 

इस तेल का एक प्रारंभिक वैज्ञानिक विश्लेषण 1904 में फ्रेडरिक बी. पॉवर (Frederick B. Power) द्वारा लंदन में किया गया। उन्होंने और उनके साथियों ने इन बीजों से एक नये असंतृप्त वसायुक्त-अम्ल को पृथक किया, जिसे उन्होंने ‘चालमुगरिक अम्ल (chaulmoogric acid)’ नाम दिया. उन्होंने दो निकट संबंद्ध प्रजातियों का भी परीक्षण किया: "हाइड्नोकार्पस एन्थेल्मिंटिका (Hydnocarpus anthelmintica)" और "हाइड्नोकार्पस विग्टियाना (Hydnocarpus wightiana)" . इन दो वृक्षों से उन्होंने चालमुगरिक अम्ल और एक निकट संबंद्ध यौगिक, हाइड्नोकार्पस अम्ल (hydnocarpus acid), दोनों को अलग किया। उन्होंने "गाइनोकार्डिया ओडोराटा (Gynocardia odorata)" का परीक्षण भी किया और पाया कि यह इनमें से कोई भी अम्ल उत्पन्न नहीं करता था। बाद में किये गये अनुसंधानों ने यह दर्शाया कि ‘टाराक्टोगेनॉस (taraktogenos)' ("हाइड्नोकार्पस कुर्ज़ी (Hydnocarpus kurzii)") भी चालमुगरिक अम्ल उत्पन्न करता था।

इस तेल के प्रयोग से जुड़ी एक अन्य समस्या इसके प्रबंध को लेकर है। मुंह से लिये जाने पर यह अत्यधिक मिचली उत्पन्न करता है। वस्ति से दिये जाने पर यह गुदा-द्वार के आस-पास छाले और दरारें उत्पन्न कर सकता है। इंजेक्शन के द्वारा दिये जाने पर इस दवा ने बुखार और अन्य स्थानीय प्रतिक्रियाएं उत्पन्न कीं. इन कठिनाइयों के बावजूद 1916 में राल्फ हॉपकिन्स (Ralph Hopkins), जो कि कारविल (Carville), लुइज़ियाना (Louisiana) स्थित लुइज़ियाना लेपर होम (Louisiana Leper Home) के उपस्थायी चिकित्सक थे, द्वारा 170 मरीजों की एक श्रृंखला का वर्णन किया गया। उन्होंने मरीजों को दो समूहों में विभाजित किया- 'आरंभिक' और 'विकसित'. विकसित मामलों में, अधिकतम एक चौथाई ने अपनी स्थिति में कोई सुधार या रोक प्रदर्शित की. आरंभिक मामलों में, उन्होंने 45% मरीजों में बीमारी की स्थिति में सुधार या स्थिरता की जानकारी दी; 4% की मृत्यु हो गई और 8% की मृत्यु हो गई। शेष मरीज होम से फरार हो गए जो कि संभवतः उन्नत स्थिति में थे। 

इस एजेंट की स्पष्ट उपयोगिता को देखते हुए, इसके उन्नत सूत्रीकरण की खोज शुरु हुई. विक्टर हेज़र (Victor Heiser), मनीला में कुष्ठरोगियों के लिये बने सैन लैज़ारो अस्पताल के व्यवस्थापक चिकित्सक मनीला और एलिडोरो मर्केडोथो के लिये मुख्य संगरोध अधिकारी और स्वास्थ्य निदेशक, ने चालमुगरा और रेसॉर्सिन के नुस्खे में कपूर को शामिल करने का निर्णय लिया, जो कि जर्मनी में मर्क एन्ड कम्पनी (Merck and Company) द्वारा विशिष्ट तौर पर मौखिक रूप से दिया जाता था, जिनसे हेज़र ने संपर्क किया था। उन्होंने पाया कि यह नया यौगिक किसी भी प्रकार की मिचली, जिससे पूर्व में तैयार दवाओं को लेने में समस्या उत्पन्न हो रही थी, के बिना तुरंत अवशोषित कर लिया जाता था।

इसके बाद 1913 में में हेज़र (Heiser) और मर्सेडो (Mercado) ने दो मरीजों, जो कि इस बीमारी से उबर चुके लगते थे, में इंजेक्शन के द्वारा इस तेल का निरीक्षण किया। चूंकि इस उपचार का परीक्षण अन्य पदार्थों के साथ किया गया था, अतः इसके परिणाम स्पष्ट नहीं थे। इसके बाद पुनः दो मरीजों का उपचार इसी तेल के साथ इंजेक्शन के द्वारा और किसी भी अन्य उपचार के बिना किया गया और पुनः ऐसा प्रतीत हुआ कि वे इस बीमारी से ठीक हो गए हैं। अगले वर्ष हेज़र (Heiser) ने और 12 मरीजों का निरीक्षण किया, लेकिन इसके मिश्रित परिणाम प्राप्त हुए. 

इस तेल के कम विषैले रूपों की खोज भी की गई जिन्हें इंजेक्शन के द्वारा शरीर में प्रविष्ट किया जा सके. इन तेलों के रासायनिक यौगिकों का वर्णन करने वाले शोध-पत्रों की एक श्रृंखला 1920 और 1922 के बीच प्रकाशित की गई। ये एलिस बॉल (Alice Ball) के कार्य पर आधारित रहे हो सकते हैं- इस बिंदु पर रिकॉर्ड स्पष्ट नहीं है और 1916 में ही सुश्री बॉल की मृत्यु हो गई। 1921 में इन रासायनिक यौगिकों के परीक्षण किये गये और वे उपयोगी परिणाम देने वाले प्रतीत हुए.

इन प्रयासों के पूर्व अन्य लोगों द्वारा भी प्रयास किये गये थे। मर्क ऑफ डार्म्सटाड (Merck of Darmstadt) ने 1891 में सोडियम लवणों का एक संस्करण उत्पन्न किया था। उन्होंने इस सोडियम का नाम गाइनोकार्डेट (gynocardate) रखा, जिसका कारण यह भ्रांत धारणा थी कि इस तेल का मूल-स्रोत "गाइनोकार्डिया ओडोराटा (Gynocardia odorata)" था। 1908 में बेयर ने ‘एंटिलेप्रोल (Antileprol)’ नाम से इन रासायनिक यौगिकों के एक वाणिज्यिक संस्करण का विपणन किया। 

इसकी आपूर्ति को सुनिश्चित करने के लिये एजेंट जोसेफ रॉक (Joseph Rock), कॉलेज ऑफ हवाई में सुव्यवस्थित वनस्पति-शास्र (Systematic Botany) के प्रोफेसर, ने बर्मा की यात्रा की. स्थानीय ग्रामीणों ने बीज में पेड़ों के एक झुरमुट की स्थापना की, जिसका प्रयोग करके उन्होंने 1921 और 1922 के बीच ओहाउ द्वीप, हवाई (Island of Oahu, Hawaii) में 2,980 वृक्ष लगाए.

इसके आम दुष्प्रभावों के बावजूद यह तेल 1940 के दशक में सल्फोन (sulfone) के आगमत तक लोकप्रिय बना रहा. इसकी प्रभावोत्पादकता के बारे में बहस तब तक जारी रही, जब तक कि इसका प्रयोग बंद नहीं कर दिया गया।
प्रोमिन (Promin) को पहली बार 1908 में फ्रीलबर्ग इम ब्रिस्गाउ (Freiburg im Breisgau), जर्मनी स्थित एल्बर्ट-लुडविग यूनिवर्सिटी (Albert-Ludwig University) में रसायन-शास्र के प्रोफेसर एमिल फ्रोम (Emil Fromm) द्वारा संश्लेषित किया गया। उसकी स्ट्रेप्टोकॉल-विरोधी गतिविधि की पड़ताल ग्लैडस्टोन बटल (Gladstone Buttle) द्वारा बोरो वेलकम (Burroughs Wellcome) में और अर्नेस्ट फॉर्नियु (Ernest Fourneau) द्वारा इंस्टीट्युट पास्टियुर (Institut Pasteur) में की गई थी। 

1940 के दशक में प्रोमिन (promin) का विकास होने तक, कुष्ठरोग के लिये कोई प्रभावी उपचार उपलब्ध नहीं था। प्रोमिन की प्रभावोत्पादकता की खोज सबसे पहले गाय हेनरी फैगेट (Guy Henry Faget) और उनके सह-कर्मियों द्वारा 1943 में कारविल, लुइज़ियाना में की गई। 1950 के दशक में, डॉ॰ आर. जी. कॉकार्न ने कारविल में डैप्सोन (dapsone) को प्रस्तुत किया। यह "एम. लेप्री (M. leprae)" के विरुद्ध जीवाणुओं की वृद्धि को सीमित करके संक्रमण को रोक पाने में कमजोर है और मरीजों के लिये अनिश्चित काल तक इस दवा का सेवन करते रहना आवश्यक माना गया। जब केवल डैप्सोन (dapsone) का प्रयोग किया जाता था, तो "एम. लेप्री (M. leprae)" की जनसंख्या ने बहुत जल्दी ही इस एंटीबायोटिक प्रतिरोध विकसित कर लिया; 1960 के दशक तक, विश्व की एक मात्र ज्ञात कुष्ठरोग-विरोधी दवा वास्तव में अनुपयोगी हो चुकी थी।

कुष्ठरोग-विरोधी अधिक प्रभावी दवाओं की खोज के परिणामस्वरूप 1960 के दशक और और 1970 के दशक में क्लोफैज़िमाइन (clofazimine) और राइफैम्पिसिन (rifampicinin) का प्रयोग शुरु हुआ। इसके बाद, भारतीय वैज्ञानिक शांताराम यावलकर (Shantaram Yawalkar) और उनके सहयोगियों ने राइफैम्पिसिन (rifampicin) और डैप्सोन (dapsone) का प्रयोग करके एक संयुक्त उपचार का सूत्रण किया, जिसका लक्ष्य जीवाण्विक प्रतिरोध को घटाना था। इस संयुक्त उपचार के प्रारंभिक परीक्षण 1970 के दशक में माल्टा में किये गये। 

1981 में डब्ल्यूएचओ (WHO) की विशेषज्ञ समिति द्वारा पहली बार इन तीनों दवाओं के संयोजन से निर्मित बहु-औषधि उपचार (मल्टीड्रग थेरपी) (एमडीटी) (MDT) की अनुशंसा की गई। इन तीन कुष्ठरोग-विरोधी दवाओं का प्रयोग आज भी मानक (एमडीटी) (MDT) पथ्यों में किया जाता है। प्रतिरोध विकसित हो जाने के जोखिम के कारण इनमें से किसी को भी अकेले प्रयोग नहीं किया जाता.

यह उपचार काफी महंगा था और अधिकांश स्थानिक देशों में इसे शीघ्र नहीं अपनाया गया। 1985 में, कुष्ठरोग को अभी भी 122 देशों में एक सार्वजनिक स्वास्थ्य समस्या माना जाता था। 1991 में जेनेवा (Geneva) में आयोजित 44वीं विश्व स्वास्थ्य सभा (वर्ल्ड हेल्थ असेम्बली) (डब्ल्यूएचए) (WHA) ने वर्ष 2000 तक एक सार्वजनिक-स्वास्थ्य समस्या के रूप में कुष्ठरोग को मिटाने का एक प्रस्ताव पारित किया-जिसे इस बीमारी के वैश्विक प्रसार को 1 मामला प्रति 10,000 से भी कम मात्रा तक घटाने के रूप में परिभाषित किया गया था। इस सभा में, इसके सदस्य राज्यों द्वारा विश्व स्वास्थ्य संगठन (वर्ल्ड हेल्थ ऑर्गनाइज़ेशन) (डब्ल्यूएचओ) (WHO) को एक निर्मूलन रणनीति विकसित करने का जनादेश दिया गया, जो कि एमडीटी (MDT) की भौगोलिक कार्यक्षेत्र-व्याप्ति बढ़ाने और मरीजों तक उपचार की अभिगम्यता को बढ़ाने पर आधारित था।

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