जिन्ना का कांग्रेस से मतभेद उसी समय शुरु हो गये थे जब 1918 में भारतीय राजनीति में गान्धीजी का उदय हुआ। गान्धीजी ने राजनीति में अहिंसात्मक सविनय अवज्ञा और हिन्दू मूल्यों को बढ़ावा दिया। गान्धीजी के अनुसार, सत्य, अहिंसा और सविनय अवज्ञा से स्वतन्त्रता और स्वशासन पाया जा सकता है, जबकि जिन्ना का मत उनसे अलग था। जिन्ना का मानना था कि सिर्फ संवैधानिक संघर्ष से ही आजादी पाई जा सकती है।. कांग्रेस के दूसरे नेताओं से अलग, गान्धीजी विदेशी कपड़े नहीं पहनते थे, अंग्रेजी की जगह ज्यादा से ज्यादा हिन्दी का प्रयोग करते थे और सनातन हिन्दू चिन्तन का ही प्रयोग राजनीति में करते थे। यही कुछ कारण थे कि गान्धीजी को अपार लोकप्रियता मिली। गान्धी जी ने खिलाफत आंदोलन का समर्थन किया था जबकि जिन्ना ने इसका खुलकर विरोध किया। जिन्ना मानते थे कि इससे धार्मिक कट्टरता को बढ़ावा मिलेगा।

1920 में जिन्ना ने कांग्रेस के इस्तीफा दे दिया। इसके साथ ही, उन्होंने यह भी चेतावनी दी कि गान्धीजी के जनसंघर्ष का सिद्धांत हिन्दुओं और मुसलमानों के बीच विभाजन को बढ़ायेगा कम नहीं करेगा। उन्होंने यह भी कहा कि इससे दोनों समुदायों के अन्दर भी जबर्दश्त विभाजन पैदा होगा। मुस्लिम लीग का अध्यक्ष बनते ही जिन्ना ने कांग्रेस और ब्रिटिश समर्थकों के बीच विभाजन रेखा खींच दी थी।

1923 में जिन्ना मुंबई से सेण्ट्रल लेजिस्लेटिव असेम्बली के सदस्य चुने गये। एक कानून निर्माता के रूप में उन्होंने स्वराज पार्टी को मजबूती प्रदान की। 1925 में लॉर्ड रीडिग ने उन्हें नाइटहुड की उपाधि दी।

1927 में साइमन कमीशन के विरोध के समय उन्होंने संविधान के भावी स्वरूप पर हिन्दू और मुस्लिम नेताओं से बातचीत की। लीग के नेतां ने पृथक चुनाव क्षेत्र की माँग की, जबकि नेहरू रिपोर्ट में संयुक्त रूप से चुनाव लड़ने की बात कही गयी। बाद में दोनों में समझौता हो गया, जिसे जिन्ना के चौदह सूत्र के नाम से जाना जाता है। हालांकि इसे कांग्रेस और दूसरी राजनीतिक पार्टियों ने बाद में खारिज कर दिया।

राजनीतिक कार्यो में अतिव्यस्तता के चलते उनका निजी जीवन, विशेषकर उनका वैवाहिक जीवन प्रभावित हुआ। हालांकि उन्होंने अपने वैवाहिक जीवन को बचाने के लिए यूरोप की यात्रा भी की, लेकिन 1927 में पति और पत्नी अलग हो गये। 1929 में उनकी पत्नी की गम्भीर बीमारी के बाद मौत हो गयी, जिसके बाद जिन्ना बेहद दुखी रहने लगे।

उस दौरान वे ज्यादा यात्रायें करने की हालत में नहीं थे, लेकिन उन्हें भारतीय मुसलमानों के अधिकारों को लेकर काफी चिंतायें सता रहीं थीं। लन्दन में गोलमेज सम्मेलन के भंग होने का भी उन्हें दुख था। वे लन्दन में रुक गये। इस दौरान वे अल्लामा इकबाल से जुड़कर विभिन्न मुद्दों पर काम भी करते रहे। 1934 में वे भारत लौटे और मुस्लिम लीग का पुनर्गठन किया।
बाद के दिनों में, जिन्ना को अपनी बहन फातिमा जिन्ना का सहयोग और सलाह मिला। फातिमा ने ही जिन्ना की बेटी का पालन पोषण किया। जब जिन्ना की बेटी ने पारसी व्यवसायी नेविल वाडिया से विवाह करने का फैसला किया तो जिन्ना उससे अलग हो गये। लेकिन उनका निजी सम्बन्ध फिर भी बदस्तूर कायम रहा। डीना वाडिया अपने परिवार के साथ भारत में ही रह गयी जबकि जिन्ना पाकिस्तान चले गये।

राजनीतिक जीवन की शुरुआत
मुस्लिम लीग का नेतृत्व
जिन्ना के चौदह सूत्र
प्रारम्भिक जीवन