चित्रकार मारिया गुस्टीनेल्ली और एक ट्रक कंपनी के मालिक लुइगी बेलुची की बेटी, मोनिका बेलुची का जन्म सिट्टा डि कास्तेलो, उम्ब्रिया, इटली में हुआ था। बेलुची ने 16 वर्ष की उम्र में मॉडलिंग शुरू की, जब वह लीसो क्लैसिको में पढ़ रही थीं। शुरूआत में एक वकील के रूप में कॅरियर बनाते हुए, बेलुची ने पेरुगिया विश्वविद्यालय में अपने ट्यूशन के भुगतान के लिए मॉडलिंग शुरू की, लेकिन जीवन-शैली ने उन्हें क़ानून के अध्ययन से दूर कर दिया। वे इतालवी, फ्रांसीसी और अंग्रेजी धारा-प्रवाह बोलती हैं, स्पेनिश अर्द्ध-धाराप्रवाह और इन सभी भाषाओं में बोलते हुए अभिनय करने के अलावा, उन्होंने "द पैशन ऑफ़ द क्राइस्ट" में मैरी मैगडलीन की अपनी भूमिका के लिए अरामेक भाषा में भी अभिनय किया।

बेलुची ने साथी अभिनेता विन्सेन्ट कैसेल से शादी की है, जिनके साथ वे कई फिल्मों में नज़र आईं और उनकी देवा (12 सितंबर 2004 को जन्म) नाम की एक बेटी है। 2004 में, जब वह गर्भवती थीं, बेलुची ने इतालवी पत्रिका "वैनिटी फ़ेयर" के लिए उस इतालवी क़ानून के विरोध में नग्न तस्वीरें खिंचवाई, जो दान के शुक्राणु के प्रयोग का निषेध करता है।

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