"यूएफसी (UFC) 77" के दौरान यह घोषणा की गई कि ब्रॉक लेसनर ने अल्टीमेट फाइटिंग चैंपियनशिप (यूएफसी (UFC)) के साथ लड़ने का सौदा किया है। 2 फ़रवरी 2008 को लेसनर ने "यूएफसी (UFC) 81:" ब्रेकिंग पॉइंट शीर्षक वाली प्रोत्साहन की प्रतियोगिता में भूतपूर्व यूएफसी (UFC) हैवीवेट चैंपियन फ्रैंक मीर के खिलाफ अपना पहला मैच खेला। लेसनर ने प्रारंभिक टेकडाउन सुरक्षित किया, किंतु मीर के सिर के पीछे मारने के लिए एक अंक की कटौती की गई। लेसनर द्वारा एक और टेकडाउन के बाद मीर एक नीबार सुरक्षित करने में सफल रहा और पहले राउंड के 1:30 पर लेसनर को सबमिट करने पर मजबूर कर दिया. हाथ अपने हाथों के विशाल आकार के कारण लेसनर लड़ाई के लिए 4XL दस्ताने पहने हुए थे, नेवादा के इस लड़ाई के खेल के इतिहास में चोइ होंग-मैन के बाद ऐसे दस्ताने पहनने वाले वे दूसरे व्यक्ति बन गए। "यूएफसी (UFC) 82" में यह घोषणा की गई थी कि पूर्व यूएफसी (UFC) हैवीवेट चैंपियन और यूएफसी (UFC) हॉल ऑफ फेम में आने वाले मार्क कोलमैन का मुकाबला लेसनर के साथ "यूएफसी (UFC) 87: सीक एंड डिस्ट्रॉय" में होगा. प्रशिक्षण के दौरान आई चोट के कारण कोलमैन को मुकाबले से हटना पड़ा और लेसनर का प्रतिद्वंद्वी बदल कर हीथ हेरिंग कर दिया गया। पहले दौर के शुरुआती सेकंडों में लेसनर ने एक स्ट्रेट राइट के द्वारा हेरिंग को गिरा दिया. मुकाबले के बाकी समय में लेसनर ने लड़ाई को जमीन पर ही रखा और सर्वसम्मत निर्णय से इस मुकाबले को जीत लिया।

15 नवम्बर को यूएफसी (UFC) 91: कूटुअर बनाम लेसनर पर यूएफसी (UFC) हैवीवेट चैम्पियनशिप के लिए लेसनर का अगला प्रतिद्वंद्वी रैंडी कूटुअर था। दूसरे राउंड में एक तकनीकी नॉकआउट के द्वारा कूटुअर को हरा कर लेसनर यूएफसी (UFC) हैवीवेट चैंपियन बन गए।

27 दिसम्बर 2008 को यूएफसी (UFC) 92 में, फ्रैंक मीर ने अंतरिम हैवीवेट खिताब के लिए एंटोनियो रोड्रिगो नोग्वेरा को हरा दिया और यूएफसी (UFC) 98 में निर्विवाद यूएफसी (UFC) हैवीवेट चैम्पियनशिप के लिए उसे लेसनर का सामना करना था। अंतरिम हैवीवेट खिताब जीतने के तुरंत बाद, लेसनर को भीड़ में पाकर मीर उन पर चिल्लाया "तुम्हारे पास "मेरी" बेल्ट है।"

हालांकि मीर के घुटने की एक चोट के कारण लेसनर के साथ खिताब एकीकरण मैच जो कि यूएफसी (UFC) 98 की मुख्य प्रतियोगिता में होना तय था, स्थगित कर दिया गया। यूएफसी (UFC) 96 के प्रसारण के दौरान यह खबर फैल गई कि मुकाबला रद्द कर दिया गया था और उसके बदले यूएफसी (UFC) लाइट- हैवीवेट चैंपियनशिप के लिए रशद इवांस और ल्योतो माचिदा के बीच होना तय हुआ था। 11 जुलाई 2009 को यूएफसी (UFC) 100 में पूरे मुकाबले के दौरान विरोधी पर हावी रहने के बाद एक तकनीकी नॉकआउट के द्वारा लेसनर ने दुबारा हुए स्थगित मैच को जीत लिया। इस जीत से लेसनर ने शेरडॉग से 2009 के लिए बीट डाउन ऑफ द इयर सम्मान अर्जित किया। फॉरेस्ट ग्रिफिन पर अपनी जीत के बाद वे एंडरसन सिल्वा के साथ इस पुरस्कार के संयुक्त विजेता हैं। मैच के उपरांत समारोह के दौरान लेसनर भीड़ पर फट पड़े जो उनके लिए छी-छी कर रही थी। उन्होंने यह दावा करते हुए कि वे उन्हें कुछ भी भुगतान नहीं करेंगे बल्कि कूर्स लाइट को प्रोत्साहित करेंगे, पीपीवी के प्राथमिक प्रायोजक बड लाइट के विरुद्ध अपमानजनक टिप्पणी की. इसके बाद उन्होंने कहा कि शो के बाद वे उसकी पत्नी पर चढ़ भी सकते थे। बाद में उन्होंने मैच के बाद हुई प्रेस कॉन्फ्रेंस में अपने व्यवहार के लिए माफी भी मांग ली थी जहां वे बड लाइट की बोतल थामे हुए थे।

जनवरी 2009 में ब्रॉक लेसनर ने डायनामाइट न्यूट्रीशन के साथ उनके उत्पाद के प्रोत्साहन के एक सौदे पर हस्ताक्षर किए. डायनामाइट एक्सपैंड तथा इनर्जाइज्ड एक्सपैंड के बॉक्सेज के साथ लेसनर के प्रशिक्षण के फुटेज युक्त एक सीडी (CD) शामिल की गई।

1 जुलाई 2009 को यह बताया गया कि यूएफसी (UFC) 104 में शेन कार्विन बनाम केन वेलास्केज के विजेता का सामना अपने दूसरे खिताब का बचाव करने जा रहे लेसनर के साथ होगा जिसकी तिथि तय की जानी थी, हालांकि तब यूएफसी (UFC) ने इस बचावी मुकाबले पर पुनर्विचार किया और 21 नवम्बर 2009 को "यूएफसी (UFC) 106" में शेन कार्विन के खिलाफ लेसनर द्वारा अपनी बेल्ट का बचाव करना तय किया गया।

मिश्रित मार्शल आर्ट
नेशनल फुटबॉल लीग (2004-2005)
अंतिम फाइटिंग चैम्पियनशिप (2008-वर्तमान)
के-1 ग्रांड प्रिक्स (2007)