मई 2004 में मुस्टेन अपनी नवीनतम रिकॉर्डिंग में लौटे क्योंकि वे एक एकाकी प्रयास करना चाहते थे लेकिन बैंड के यूरोपीय लेबल EMI के साथ स्थापित अनुबंध के बाकी दायित्व की वजह से उन्हें एक और एल्बम को "मेगाडेथ" के नाम के अंतर्गत रिलीज़ करने पर विवश होना पड़ा. मुस्टेन के बैंड में सुधार करने का फैसला किया और अपने नवीनतम गीतों के समर्थक ट्रैकों को फिर से रिकॉर्ड करने के लिए पसंदीदा प्रशंसक "रस्ट इन पीस के सदस्य-समूह" से संपर्क स्थापित किया। जबकि शुरू में ड्रमर निक मेंज़ा ने मुस्टेन के साथ हस्ताक्षर किए, लेकिन मार्टी फ्राइडमैन और डेविड एलेफ़सन दोनों उनके साथ समझौता करने में असमर्थ थे। चिरकालिक बासवादक एलेफ़सन के बैंड में वापस नहीं लौटने के सम्बन्ध में मुस्टेन ने कहा: "डेविड ने प्रेस के सामने मुझसे झूठ बोला, उन्होंने कहा कि मेरी बाजू की चोट वाली बात बनावटी थी जो शहर में चारों-तरफ़ फ़ैल गया और मुझे बदनाम करके रख दिया. हमलोगों ने उन्हें सचमुच में (बैंड में फिर से शामिल होने का) बहुत अच्छा प्रस्ताव दिया लेकिन उन्होंने ना कर दिया. मेरा मतलब है, अगर मैं आपको एक प्रस्ताव दूं और आप इसे स्वीकार न करें, तो इसका मतलब ना है, है ना?" नई एल्बम मेगाडेथ की अब तक की पहली रिकॉर्डिंग थी जिसमें एलेफ़सन के दर्शन नहीं हुए. नए एल्बम में गिटार एकाकियों में योगदान देने के लिए मुस्टेन ने ('किलिंग इज़ माई बिज़नेस' और 'पीस सेल्स' के समय के) मूल मुख्य गिटारवादक क्रिस पोलैंड को काम पर रखा; सन् 1980 के दशक में बैंड से पोलैंड की बर्खास्तगी के बाद से दोनों संगीतकारों ने पहली बार एक साथ काम किया था। पोलैंड ने केवल एक स्टूडियो संगीतकार के रूप में सेवा प्रदान करने का विकल्प चुना क्योंकि वे अपने स्वयं के जैज़ संलयन परियोजना OHM पर केन्द्रित रहना चाहते थे।

14 सितम्बर 2004 को मेगाडेथ ने अपनी वापसी एल्बम, "द सिस्टम हैज़ फेल्ड" को US में सैन्क्च्युअरि रिकॉर्ड्स और यूरोप में EMI पर रिलीज़ किया। पूर्व स्थिति में वापस लौटने की शुरुआत को देखकर, "रिवॉल्वर" मैगज़ीन ने एल्बम को चार सितारे प्रदान किए और "द सिस्टम हैज़ फेल्ड" को मेगाडेथ के "काउंटडाउन टु एक्सटिंक्शन" के बाद का सर्वाधिक प्रतिहिंसक, मार्मिक और संगीत की दृष्टि से सबसे अधिक जटिल प्रस्तुति बताया. एल्बम ने "बिलबोर्ड" 200 चार्ट पर #18 पर शुरुआत की और इसके रेडियो एकल "डाई डेड एनफ", () ने इसे चरम सीमा पर पहुंचा दिया जो US मेनस्ट्रीम चार्ट पर #21 पर पहुंच गया। मुस्टेन ने घोषणा की कि यह एल्बम बैंड का अंतिम एल्बम होगा जिसके बाद एक विदाई दौरे की शुरुआत की जाएगी और उसके बाद वे अपने एकाकी कॅरियर पर ध्यान देंगे.

मेगाडेथ ने अक्टूबर 2004 में "ब्लैकमेल द यूनिवर्स" विश्व दौरे की शुरुआत की जिसमें उन्होंने बासवादक जेम्स मैक डॉनफ (आइस्ड अर्थ) और गिटारवादक ग्लेन ड्रोवर (आइडॉलन, किंग डायमंड) को सूचीबद्ध किया। दौरे के अभ्यास के समय, ड्रमर निक मेंज़ा ने बैंड से अलग हो गए क्योंकि वे एक सम्पूर्ण US दौरे की शारीरिक मांगों के लिए तैयार होने में असमर्थ थे। पहले कार्यक्रम के शुरू होने से ठीक पांच दिन पहले उनकी जगह शॉन ड्रोवर (आइडॉलन), नए गिटारवादक ग्लेन ड्रोवर के भाई को लिया गया जो कनाडा के थ्रैश मेटल बैंड आइडॉलन के एक सदस्य भी थे। बैंड ने US में एक्सोडस के साथ और उसके बाद यूरोप में डायमंड हेड और डन्जन के साथ दौरा किया।

जून 2005 में, कैपिटल रिकॉर्ड्स ने अब मुद्रण से बाहर "कैपिटल पनिशमेंट" की जगह "" शीर्षक वाले एक महानतम हिट एल्बम को रिलीज़ किया जिसमें पहले आठ एल्बमों के गानों के नए रीमिक्स किए गए और पुनःनिपुण बनाए गए संस्करणों को दर्शाया गया।

"द सिस्टम हैज़ फेल्ड" (वर्ष 2004–2005)
"रस्ट इन पीस" (वर्ष 1990–1991)
"एंडगेम" (वर्ष 2009 से आगे)
"क्रिप्टिक राइटिंग्स" (वर्ष 1996–1998)