"क्रिप्टिक राइटिंग्स" के साथ बैंड की पहली वास्तविक रेडियो सफलता के बाद, मेगाडेथ ने फिर से देशी पॉप निर्माता डैन हफ़ के साथ नैशविले में अपने आठवें स्टूडियो एल्बम पर काम करने का विकल्प चुना. एल्बम के लेखन-कार्य की देखभाल फिर से प्रबंधक बड प्रेगर ने की और एल्बम के बारह में से पांच गानों के सह-लेखन का श्रेय प्राप्त किया। प्रेगर ने रिकॉर्डिंग प्रक्रिया पर निर्माता डैन हफ़ को और अधिक नियंत्रण प्रदान करने के लिए मुस्टेन को राज़ी कर लिया। "जब रिस्क की बात आती है," मुस्टेन ने बाद में लिखा, "तो उसमें अभिनय करने वाले बहुत से लोग होते थे और मैं इतना भी नहीं जानता था कि वे कौन थे या उनकी भूमिका कहां से उत्पन्न हुई और मेरी ऐसी आदत भी नहीं है। मैं उस सफलता से थोड़ा-बहुत भयभीत था जिसे हमलोगों ने क्रिप्टिक राइटिंग्स के सहयोग से प्राप्त किया था, "इसलिए जब उसके बाद नई सामग्री बनाने की बात सामने आई तो यह एक तरह से "शक्ति के नशे" में चूर होने जैसी बात है - जिसकी कामना और अधिक होती है।" ""ट्रस्ट" की सफलता के बाद, मैंने मन-ही-मन सोचा "वाह, हमलोगों ने नंबर वन हिट प्राप्त कर लिया है". " "हमें यदि एक पंक्ति में चार टॉप पांच हिट गाने प्राप्त हो सके तो मैं डैन को और अधिक नियंत्रण क्यों नहीं प्रदान करूंगा जब अगले रिकॉर्ड को निर्मित करने की बात सामने आती है? " "इसलिए मैंने ऐसा ही किया और इसका उल्टा असर हुआ"." 

31 अगस्त 1999 को रिलीज़ किए गए "रिस्क" को आलोचनात्मक और वाणिज्यिक दोनों दृष्टि से असफलता प्राप्त हुई और इसे लम्बे समय से रह चुके कई प्रशंसकों की प्रतिक्रिया का सामना करना पड़ा. यद्यपि हाल के मेगाडेथ एल्बमों में एक अत्यधिक पारंपरिक हेवी मेटल ध्वनि के साथ-साथ मेनस्ट्रीम रॉक तत्व भी शामिल थे लेकिन "रिस्क" में लगभग मेटल का अभाव था और इसके बजाय इसमें नृत्य, इलेक्ट्रॉनिका और डिस्को प्रभाव को दर्शाया गया था। "रिस्क", सन् 1985 के बाद से मेगाडेथ का पहला रिलीज़ था जिसे US में स्वर्ण या उससे उच्च (जैसे प्लैटिनम) की प्रमाणिकता प्राप्त नहीं हुई थी। एल्बम का सबसे मुख्य एकल, "क्रश एम" () अस्थायी तौर पर बिल गोल्डबर्ग के लिए वर्ल्ड चैंपियनशिप रेसलिंग के प्रवेश थीम के रूप में "" साउंडट्रैक पर प्रस्तुत हुआ और बाद में एक आधिकारिक NHL गीत बन गया जिसे हॉकी खेलों के दौरान बजाय गया। एकल का निर्माण क्रश 'एम, ब्रेडलाइन और इनसोम्निया से मिलकर हुआ था।

जुलाई 1999 में, मेगाडेथ ने ब्लैक सैबथ गीत "नेवर से डाई" के एक कवरिंग संस्करण की रिकॉर्डिंग की जो दूसरे नेटिविटी इन ब्लैक श्रद्धांजलि एल्बम में प्रस्तुत हुआ।
उन्होंने सितम्बर 1999 में "रिस्क" के समर्थन में अपने विश्व दौरे की शुरुआत की जहां यूरोपियन लेग के दौरान उनके साथ आयरन मेडेन ने भी साथ दिया. तीन महीनों के दौरे में, चिरकालिक गिटारवादक मार्टी फ्राइडमैन ने संगीतीय मतभेदों का हवाला देते हुए घोषणा की कि वे बैंड छोड़ देंगे. उसके बाद मुस्टेन ने बताया: "मैंने "रिस्क" के बाद (मार्टी को) बताया कि हमें अपनी मूल शैली में लौटना था और मेटल बजाना था लेकिन उसने छोड़ दिया". मेगाडेथ ने जनवरी 2000 में फ्राइडमैंन की जगह गिटारवादक अल पिट्रेली को ले लिया जो पहले सैवटेज और ऐलिस कूपर और वर्तमान में ट्रांस-साइबेरियन ऑर्केस्ट्रा में काम करते थे।

मेगाडेथ, अपने नौवें स्टूडियो रिलीज़ पर काम शुरू करने के लिए अप्रैल 2000 में स्टूडियो लौटे. हालांकि, एक महीने के निर्माण के भीतर ही बैंड को एंथ्रेक्स और मॉटले क्रू के साथ "मैक्सिमम रॉक" से जुड़ने का अवसर प्रदान किया गया। मेगाडेथ ने रिकॉर्डिंग को अधूरा छोड़ दिया और सन् 2000 की पूरी गर्मियों में उत्तर अमेरिका का दौरा किया। दौरे के शुरू में, एंथ्रेक्स ने विज्ञापन करने से मना कर दिया और इससे मेगाडेथ को एक विस्तृत और सह-मुख्यता वाले सेट में काम करने का मौका मिल गया। 

चौदह साल बाद अक्टूबर 2000 में मेगाडेथ और कैपिटल रिकॉर्ड्स ने अपने रास्ते अलग कर लिए. लेबल ने बैंड के नवीनतम रिकॉर्डिंग को लौटा दिया और इसके बदले एक महानतम हिट रिकॉर्ड, "" को रिलीज़ किया। एल्बम में दो नए ट्रैकों, "किल द किंग" और "ड्रेड ऐंड द फ्युजिटिव" () को भी दर्शाया गया जिसने "रिस्क" के बाद बैंड के मेटल मूल की वापसी का प्रदर्शन किया।

"रिस्क" (वर्ष 1999–2000)
"सो फ़ार, सो गुड सो ह्वाट! "(वर्ष 1987–1989)
"क्रिप्टिक राइटिंग्स" (वर्ष 1996–1998)
"द सिस्टम हैज़ फेल्ड" (वर्ष 2004–2005)