2012 के राष्ट्रपति चुनाव में पीआरडी के उम्मीदवार के रूप में लोपेज़ ओब्रादोर फिर से उम्मीदवार बने। अपने चुनाव अभियान के दौरान उन्होंने कहा कि यदि वह चुने गए हैं, तो वह संयुक्त राज्य अमेरिका से किसी भी खुफिया गतिविधि को दृढ़ता से अस्वीकार कर देंगे, जिसमें सहायता और हथियार भी शामिल हैं। 

लोपेज ओब्रादोर को मिले 31.6% वोट की अपेक्षा 38.2% वोट के साथ संस्थागत क्रांतिकारी पार्टी के एनरिक पेना नीटो ने चुनाव जीता लिया। लोपेज़ ओब्रादोर ने प्रारंभिक परिणामों को स्वीकार नहीं किया, क्योंकि अधिकांश वोटों की गणना अभी तक की जानी चाहिए। इसके बाद, उन्होंने वोट खरीदने और अन्य अनियमितताओं का दावा किया, और फेडरल इलेक्टोरल इंस्टीट्यूट (आईएफई) द्वारा जाँच की मांग की।

आईएफई ने कुछ अनियमितताओं को पाया, लेकिन 6 जुलाई को परिणामों की पुष्टि की। लोपेज़ ओब्रादोर ने इस घोषणा को खारिज कर दिया, और 12 जुलाई को चुनाव की अमान्यता के लिए शिकायत दर्ज कराई। उन्होंने मतदान-खरीद, चुनाव नियमों से अधिक खर्च, अवैध धन उगाहने और वोट धोखाधड़ी का आरोप लगाया। लेकिन 30 अगस्त को संघीय न्यायपालिका के निर्वाचन न्यायाधिकरण ने उनकी शिकायत को खारिज कर दिया।

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