25 सितम्बर 2008 को "अगली बेट्टी" के तीसरे सीज़न के प्रीमियर के तुरंत बाद, दो घंटे की कड़ी के साथ पांचवें सीज़न का प्रीमियर हुआ। 2 अक्टूबर को 2008 में बनने वाले उपराष्ट्रपति की बहस की कवरेज के पश्चात्, 9 अक्टूबर 2008 को अमेरिका में श्रृंखला की नियमित एक घंटे की कड़ियों का प्रसारण शुरू हुआ। ये अफवाहें फैलीं कि शो के दो मुख्य सितारे, टी आर नाईट और कैथरीन हाइल शो से निकलने की योजना बना रहे थे, जब हाइल ने सार्वजनिक रूप से घोषणा की कि वह एम्मी रेस के लिए अपना नाम नहीं देगी, तथा इस प्रकार की खबरें आईं कि टी आर नाईट तथा शो निर्माता शोंडा राइम्स के बीच तनाव था। "OK!" मैगज़ीन ने बताया कि कैथरीन हाइल "ग्रे'ज़ एनाटॉमी" के साथ बनी रहेंगी और पात्रों में केविन मेककिड तथा मेलिसा जॉर्ज को जोड़ा जा रहा है। 3 नवम्बर 2008 को यह घोषणा की गयी कि ब्रुक स्मिथ (एरिका हान) को शो से निकला जा रहा है। स्मिथ के प्रस्थान की घोषणा से पहले, यह घोषणा की गई कि मैरी मेकडोनेल, एसपर्जर सिंड्रोम से प्रभावित कार्डियोथोरेसिक सर्जन, वर्जीनिया डिक्सन के रूप में दिखाई देंगी। यह भी घोषणा की गयी कि मेलिसा जॉर्ज, श्रृंखला की नियमित कलाकार नहीं होंगी और उनके चरित्र सैडी हैरिस, के अस्पताल छोड़ने के निर्णय के बाद, वह शो छोड़ देंगी।

6 नवम्बर 2008 को 6, टीवी गाइड ने बताया कि फरवरी में "ग्रे'ज़ एनाटॉमी" "प्राइवेट प्रेक्टिस" के साथ आपस में गुंथी हुईं एक से अधिक कड़ियों की एक लम्बी कहानी का प्रदर्शन करेगा। 

सीज़न डेरेक द्वारा मेरेडिथ की मां की पत्रिकाओं की खोज, जब वह एक रेसिडेंट थी, पत्रिकाओं के प्रति मेरेडिथ की प्रतिक्रिया, लेक्सी और उसके साथी प्रशिक्षुओं के बीच की कहानियों, मेरेडिथ की पुरानी सहेली सैडी का आगमन, डैनी डुक्केट का फिर से आना, जो इज्ज़ी स्टीवंस को रहस्यमयी लगता है, तथा बाद में उसे पता चलता है कि वह अज्ञात बीमारी से ग्रसित है (इसके कारण इन अफवाहों को बढ़ावा मिला कि हाइल शो से बाहर जाने के बारे में सोच रही है), एक सर्जरी के दौरान रेसिडेंट के बीच तीव्र गहनता, तथा विभिन्न स्टाफ रोमांस पर केन्द्रित है।

26 फ़रवरी 2009 को एंटरटेन्मेंट वीकली ने बताया कि जेसिका कैपशाव ने ABC के साथ एक अनुबंध पर हस्ताक्षर किये हैं जिसके अनुसार पेडीयाट्रिक सर्जन एरिज़ोना रोबिन्स सीज़न पांच की सभी कड़ियों के साथ अगले सीज़न में नियमित कलाकार के रूप में वापसी के विकल्प के साथ दिखाई देंगी। 

सीज़न पांच: 2008-2009
सीज़न एक : 2005
प्रसिद्धि की शुरुआत
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