अफ्रीकी लोगों और अमेरिकी मूल-निवासियों के बीच सदियों से संपर्क चला आ रहा है। अफ्रीकी लोगों और अमेरिकी मूल-निवासियों के बीच संपर्क का सबसे पहला रिकॉर्ड अप्रैल 1502 में हुआ, जब अफ्रीकी लोगों को गुलामों के रूप में कार्य करने के लिए पहली बार हिस्पैनोइला लाया गया।

कभी-कभी अमेरिकी मूल-निवासी अफ्रीकी अमेरिकियों की उपस्थिति से अप्रसन्न हो जाते थे। एक वर्णन में "सन 1752 में जब एक अफ्रिकी अमेरिकी व्यक्ति काटावाबा कबीले के लोगों के बीच व्यापारी के रूप में आया, तो उन्होंने बहुत अधिक क्रोध और बहुत ज़्यादा अप्रसन्नत व्यक्त की." सभी अमेरिकी मूल-निवासियों में से शेरोकी कबीले में रंग-भेद को लेकर सर्वाधिक पूर्वाग्रह था, ताकि वे यूरोपीय लोगों का अनुग्रह प्राप्त कर सकें. इस विद्वेष का श्रेय अमेरिकी मूल-निवासियों और अफ्रीकी अमेरिकियों के एकीकृत विद्रोह के प्रति यूरोपीय लोगों के भय को दिया जाता है: "श्वेत लोगों ने अमेरिकी मूल-निवासियों को इस बात का विश्वास दिलाने का प्रयास किया कि अफ्रीकी अमेरिकी उनके सर्वश्रेष्ठ हितों के विपरीत कार्य कर रहे थे। " सन 1751 में, साउथ कैरोलिना के कानून के अनुसार: 
"इन्डियन्स के बीच नीग्रो लोगों को ले जाया जाना पूरी तरह हानिकारक माना जात है क्योंकि इनके बीच अंतरंगता से पूरी तरह बचा जाना चाहिए."

"जिस समय प्रमुख दास-प्रजाति बनने की ओर अफ्रीकियों का संक्रमण हो रहा था, उसी दौरान अमेरिकी मूल-निवासियों को भी गुलाम बनाया गया और उन्होंने दासता का एक आम अनुभव साझा किया। उन्होंने मिलकर काम किया, सामुदायिक आवासों में एक साथ रहे, भोजन के लिए साथ मिलकर व्यंजन बनाए, जड़ी-बूटियों संबंधी उपचार, मिथक और गाथाएं साझा कीं और अंततः उन्होंने अंतर्जातीय विवाह भी किये." इसके कारण अनेक कबीलों ने दोनों समूहों के बीच विवाहों को प्रोत्साहन दिया, ताकि इन संयोजनों से अधिक शक्तिशाली व अधिक स्वस्थ संतानों का निर्माण हो सके. अठारहवीं शताब्दी में, अनेक अमेरिकी मूल-निवासी महिलाओं ने मुक्त किये जा चुके या फरार हो चुके अफ्रीकी पुरुषों से विवाह किया क्योंकि अमेरिकी मूल-निवासी ग्रामों में पुरुषों की जनसंख्या में भारी गिरावट आई थी। इसके अलावा, रिकॉर्ड यह दर्शाते हैं कि अनेक अमेरिकी मूल-निवासी महिलाओं ने वस्तुतः अफ्रीकी पुरुषों को खरीद लिया था, लेकिन यूरोपीय व्यापारियों की जानकारी के बिना इन महिलाओं ने उन पुरुषों को मुक्त कर दिया और अपने कबीले में उनके विवाह कर दिये. किसी अमेरिकी मूल-निवासी महिला से विवाह करना अफ्रीकी पुरुषों के लिए भी लाभदायक था क्योंकि जो महिला दास नहीं थी, उससे जन्म लेने वाली संतानें भी मुक्त मानीं जातीं थीं। यूरोपीय उपनिवेशवादी समझौतों में अक्सर फरार गुलामों की वापसी का निवेदन किया करते थे। सन 1726 में, न्यूयॉर्क के ब्रिटिश गवर्नर ने आइरोक्युइस लोगों से मांग की कि वे उनके साथ शामिल हो चुके सभी फरार गुलामों को लौटा दें. सन 1760 के दशक के मध्य-भाग में, ह्युरॉन और डेलावेर अमेरिकी मूल-निवासियों से भी सभी फरार गुलामों को लौटाने का निवेदन किया गया, हालांकि गुलामों को लौटाए जाने के कोई रिकॉर्ड उपलब्ध नहीं हैं। गुलामों की वापसी का निवेदन करने के लिए विज्ञापनों का प्रयोग किया जाता था। 

कुछ अमेरिकी मूल-निवासी कबीलों, विशेषतः दक्षिण पूर्व में जहाँ शेरोकी, चोकटॉ और क्रीक लोग रहा करते थे, में दास-स्वामित्व प्रचलित था। हालांकि 3% से भी कम अमेरिकी मूल-निवासियों के पास गुलाम थे, लेकिन गुलामी की पद्धतियों के कारण अमेरिकी मूल-निवासियों के बीच विनाशक विभाजन उत्पन्न हो गए। शेरोकी लोगों के बीच, रिकॉर्ड यह दर्शाते हैं कि गुलामों को रखने वालों में अधिकांशतः उन यूरोपीय पुरुषों की संतानें शामिल थीं, जिन्होंने अपने बच्चों को गुलामी का अर्थशास्र बताया था। यूरोपीय विस्तार के बढ़ते जाने के साथ ही अफ्रीकियों और अमेरिकी मूल-निवासियों के बीच विवाह भी अधिक प्रचलित होते गए।

कुछ इतिहासकारों का सुझाव है कि अधिकांश अफ्रीकी अमेरिकी लोग मूल रूप से अमेरिकी वंश के हैं। आनुवांशिकी विज्ञानियों द्वारा किए गए कार्य के आधार पर, अफ्रीकी अमेरिकियों पर बनी एक पीबीएस (PBS) श्रृंखला ने यह दर्शाया कि हालांकि अधिकांश अफ्रीकी अमेरिकी लोग मिश्रित नस्ल हैं, लेकिन यह अपेक्षाकृत दुर्लभ है कि वे अमेरिकी मूल-निवासी वंश के हों. पीबीएस (PBS) श्रृंखला के अनुसार, सबसे आम "गैर-अश्वेत" मिश्रित नस्ल अंग्रेज़ व स्कॉट्स-आइरिश हैं। हालांकि, उसी वंश-परंपरा के पुरुष व महिला पूर्वजों के लिए की जाने वाली वाय-गुणसूत्र (Y-Chromosome) तथा एमटीडीएनए (mtDNA) (माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए [mitochondrial DNA]) परीक्षण प्रक्रियाएँ अनेक पूर्वजों की पैतृक विरासत को ग्रहण कर पाने में विफल हो सकतीं हैं। (कुछ आलोचकों का मत था कि पीबीएस (PBS) श्रृंखला पैतृकता के मूल्यांकन के लिए डीएनए (DNA) परीक्षण की सीमाओं को पर्याप्त रूप से स्पष्ट नहीं करती.) एक अन्य अध्ययन का मत है कि अपेक्षाकृत कम अमेरिकी मूल-निवासी ही अफ्रीकी-अमेरिकी वंश के हैं। "द अमेरिकन जर्नल ऑफ ह्युमन जेनेटिक्स" में वर्णित एक अध्ययन के अनुसार, "हमने संयुक्त राज्य अमेरिका में अफ्रीकी वंश के 10 जन-समुदायों (मेवुड, इलिनॉइस; डेट्रॉइट; न्यूयॉर्क; फिलाडेल्फिया; पिट्सबर्ग; बाल्टिमोर; चार्ल्सटन; साउथ कैरोलिना; न्यू ऑर्लिन्स; और ह्युस्टन) में यूरोपीय आनुवांशिक योगदान का विश्लेषण किया…एमटीडीएनए (mtDNA) हैप्लोसमूहों (haplogroups) का विश्लेषण 10 जन-समुदायों में से किसी में भी मातृक अमेरिन्डियन योगदान का लक्षणीय प्रमाण प्रदर्शित नहीं करता.

शोधकर्ताओं ने चेतावनी दी है कि आनुवांशिक पैतृकता डीएनए (DNA) परीक्षण की अपनी सीमाएँ होतीं हैं और वंश संबंधी सभी प्रश्नों के उत्तर पाने के लिए व्यक्तियों को इन पर निर्भर नहीं रहना चाहिए. परीक्षण पृथक अमेरिकी मूल-निवासियों के बीच विभेद नहीं कर सकता. न ही इसका प्रयोग किसी कबीले की सदस्यता पर अधिकार जताने के लिए किया जा सकता है।

अमेरिकी मूल-निवासी व अफ्रीकियों के संबंध
औपनिवेशिक विद्रोह
समाज, भाषा और संस्कृति
वर्तमान अमेरिकी मूल-निवासी