मेक्सिको के इस्टेंको नगर में, निक फ्यूरी और मारिया हिल एक अप्राकृतिक तूफान की जाँच करते हैं जिसके बाद उनका सामना अर्थ एलिमेंटल से होता है। एक सुपरपावर वाला आदमी, क्वेंटिन बेक, उस एलिमेंटल से लड़ने के लिए आता है। न्यूयॉर्क नगर में, मिडटाउन स्कूल ऑफ साइंस एंड टेक्नोलॉजी आठ महीने पहले "द ब्लिप" में पुनर्जीवित हुए छात्रों को समायोजित करने के लिए अपने शैक्षणिक वर्ष को फिर से शुरू करता है। स्कूल यूरोप में दो सप्ताह की ग्रीष्मकालीन यात्रा का आयोजन करता है, जहां पीटर पार्कर, जो अभी भी टोनी स्टार्क की मृत्यु से विचलित है, अपनी सहपाठी एमजे के लिए अपनी भावनाओं को कबूल करने, और "हीरोगिरी" से बचने के लिए जाने की योजना बनाता है। अपनी चाची मे द्वारा बेघर लोगों के लिए समन्वित एक फंडराइज़र में, पार्कर हैप्पी होगन से मिलता है, जो उसे बताता है कि, निक फ्यूरी उसके साथ संपर्क करेगा, लेकिन पार्कर फ्यूरी की कॉल को अनदेखा कर देता है। स्टार्क के बारे में सवालों से परेशान पार्कर घर से निकल जाता है।

वेनिस में पहुंची स्कूल यात्रा के दौरान, पार्कर और उसके दोस्त भी उन लोगों में होते हैं, जिन पर वाटर एलिमेंटल शहर पर कहर बरपाने से पहले हमला कर देता है। तभी बेक वहां आ पहुँचता है, और उस जीव को नष्ट कर देता है, जबकि पार्कर उसकी मदद करने का प्रयास करता है। फ्यूरी फिर पार्कर से मिलता है, और उसे स्टार्क का बनाया एक चश्मा देता है, जो उसके उत्तराधिकारी के लिए है। यह चश्मा कृत्रिम बुद्धिमत्ता ई॰डी॰आई॰टी॰एच॰ से सुसज्जित हैं, जिसमें स्टार्क इंडस्ट्रीज के सभी डेटाबेस तक पहुँच है, और एक बड़े ऑर्बिटल हथियार की आपूर्ति की आज्ञा है। बेक उन्हें बताता है कि वह मल्टीवर्स में स्थित कई आयामों में से एक से है, और एलिमेंटल्स ने उसके पूरे परिवार को मार दिया है। पार्कर फ्यूरी की हथियार उठाने की मांग को अस्वीकार कर अपनी कक्षा में फिर से शामिल हो जाता है, लेकिन फ्यूरी उसकी स्कूल यात्रा के कार्यक्रम को प्राग की ओर पुनर्निर्देर्देशित कर देता है, जहां फायर एलिमेंटल के हमला करने का अंदेशा होता है। एलिमेंटल एक कार्निवल में दिखाई देता है, जहाँ बेक और पार्कर उसे नष्ट कर देते हैं। फ्यूरी और हिल एक नई सुपर हीरो टीम के गठन पर चर्चा करने के लिए पार्कर और बेक को बर्लिन आमंत्रित करते हैं, और पार्कर बैक को स्टार्क का उत्तराधिकारी होने के योग्य मानते हुए उसे ई॰डी॰आई॰टी॰एच॰ चश्मा दे देता है। तब इस बात का खुलासा होता है कि बेक वास्तव में स्टार्क इंडस्ट्रीज में एक होलोग्राफिक-इलूशन विशेषज्ञ था, जिसे उसके अस्थिर स्वभाव के कारण निकाल दिया गया था, और वह अब असंतुष्ट पूर्व-स्टार्क कर्मचारियों की एक टीम का नेतृत्व कर रहा है। बेक ही विलियम गाइटर रीवा द्वारा बनाए गए उन्नत प्रोजेक्टर ड्रोन का उपयोग कर सभी एलिमेंटल हमले कर रहा था।

एमजे पता लगा लेती है कि पार्कर ही स्पाइडर-मैन है। उन दोनों को ये भी पता चलता है कि कार्निवल लड़ाई के दौरान एमजे को जिस मलबे का एक टुकड़ा मिला था, वह एक ऐसा प्रोजेक्टर है, जो एयर एलिमेंटल का इलूशन प्रस्तुत करता है, जिससे दोनों इस नतीजे पे पहुंचते हैं कि बेक एक जालसाज़ है। एक और इलूशन की तैयारी के दौरान, बेक को भी पता चलता है कि एमजे के पास उसके धोखे का सबूत है। पार्कर बर्लिन की यात्रा करता है, और फ्यूरी से मिलता है, यह जानने के लिए कि जिससे वह मिल रहा है, वह वास्तव में बेक द्वारा बनाया गया इलूशन है। वह कई इलूशनों से लड़ता है, और अंततः, एक ट्रेन की चपेट में आ जाता है। पार्कर बच तो जाता है, लेकिन वह बुरी तरह घायल हो कर ट्रेन की कार में बेहोश गिर जाता है। जब उसे होश आता है, वह स्वयं को नीदरलैंड की एक जेल सेल में पाता है। पार्कर जेल से भाग निकलता है, और होगन से संपर्क करता है, जो उसे लंदन ले जाता है, और स्टार्क द्वारा पीछे छोड़ी गई एक सूट-निर्माण मशीन का खुलासा करता है, जिसका उपयोग पार्कर एक स्वनिर्धारित पोशाक का संश्लेषण करने के लिए करता है। लंदन में, बेक सभी एलिमेंटल्स का फ्यूज़न तैयार करता है, और एमजे के साथ-साथ किसी भी अन्य व्यक्ति को मारने की कोशिश में हमला कर देता है, जिन्हें उसके बारे में पता हो। पार्कर उसके इलूशन को तोड़कर ईडीआईटीएचएच पर नियंत्रण हासिल करता है, और बेक को हरा देता है, जो अपने खुद के ड्रोन की बंदूक की गोली से मर जाता है। रीवा ड्रोन फ़ाइलों और रिकॉर्डिंग के साथ भाग जाता है, जबकि पार्कर न्यूयॉर्क नगर लौट जाता है और एमजे के साथ अपने संबंधों की शुरुआत करता है।

एक मध्य-क्रेडिट दृश्य में, डेलीबगल.नेट का रिपोर्टर जे॰ जोनाह जेमसन एलीमेंटल हमलों के लिए स्पाइडर-मैन को दोषी ठहराता है, और बेक द्वारा फिल्माया और रिकॉर्ड किया गया घटना का फ़र्ज़ी फुटेज प्रसारित करता है, जिसमें उसने पार्कर को उसकी मृत्यु के लिए दोषी ठहराया है, और स्पाइडर-मैन की गुप्त पहचान का दुनिया के सामने खुलासा कर देता है। पोस्ट-क्रेडिट दृश्य में, यह खुलासा होता है कि स्क्रल टालोस और उसकी पत्नी सोरेन पूरे समय फ्यूरी और हिल के रूप में रह रहे थे, और यह सब वे वास्तविक फ्यूरी के निर्देशानुसार कर रहे थे, जो एक स्क्रल स्पेसशिप को कमांड करता नज़र आता है।


कई अन्य अभिनेताओं ने होमकमिंग से अपनी भूमिकाएं दोहराईं, जिसमें टोनी रेवोलोरी पार्कर के सहपाठी और प्रतिद्वंद्वी यूजीन "फ्लैश" थॉम्पसन के रूप में, और ऐंगूरी राइस पार्कर की सहपाठी और नेड की गर्लफ्रेंड बैटी ब्रांट के रूप में शामिल थे। हेम्की मडेरा ने एक स्थानीय दुकान के मालिक मिस्टर डेलमार के रूप में अभिनय किया, हालांकि उनके दृश्यों को अंतिम फिल्म से काट दिया गया, और एक छोटी फिल्म के लिए फिर से तैयार किया गया जिसे फिल्म की ब्लू-रे रिलीज के हिस्से के रूप में शामिल किया जाएगा। पीटर बिलिंग्सले, विलियम गिंटेर रीवा के रूप में दिखाई दिए, पिछली एमसीयू फिल्म आयरन मैन से एक वैज्ञानिक के रूप में अपनी भूमिका को दोहराते हुए, जो पहले ओबेडिया स्टेन के लिए काम किया करता था और अब बेक के लिए काम करता है। जेफ़ ब्रिज्स और रॉबर्ट डॉनी जुनियर भी क्रमशः स्टेन और टोनी स्टार्क के रूप में नज़र आये; उनके दृश्यों को आयरन मैन और से अभिलेखीय फुटेज का उपयोग कर बनाया गया था। डाउनी, क्रिस इवांस, स्कारलेट जोहानसन और पॉल बेटनी के क्रमशः स्टार्क, स्टीव राॅजर्स, नताशा रोमनॉफ और विजन के रूप में पिछली एमसीयू फिल्मों से लिये गए चित्र भी फिल्म की शुरुआत में "मेमोरियम" सेगमेंट के हिस्से के रूप में दर्शाये गए।

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