ग्रेट लेक्स क्षेत्र के अधिकांश पूर्व औद्योगिक शहरों की तरह बफ़ेलो को भी अपना औद्योगिक आधार खो देने के कारण कई दशकों तक जनसंख्या में गिरावट सहनी पड़ी है। शहर की आबादी 1950 में चोटी पर थी जब यह संयुक्त राज्य अमेरिका का 15वाँ सबसे बड़ा शहर था। इसकी जनसंख्या में हर साल गिरावट आई है, विशेष रूप से 1970 के दशक के अंत से 1980 के दशक के प्रारंभ तक केवल पाँच वर्षों में शहर ने अपनी जनसंख्या का लगभग एक तिहाई खो दिया. जनसांख्यिकीय परिवर्तन और बफ़ेलो सहित क्षेत्र के औद्योगिक शहरों पर इस तरह के परिवर्तन का महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ा है। 2006 के अमेरिकी जनगणना अनुमान के आधार पर बफ़ेलो की वर्तमान जनसंख्या 120 वर्षों के जनसांख्यिकीय परिवर्तन को उलटते हुए, इसकी 1890 की जनसंख्या के बराबर है।

हालांकि इस समय रुझान अधूरे हैं, वर्तमान जनगणना अनुमानों से संकेत मिलता है कि इस स्थिर राज्य के लिए जनसंख्या में गिरावट की दर धीमी है। 2006-2007 में जनसंख्या में अनुमानित गिरावट पिछले वर्ष की तुलना में 50% से कम है तथा यह दर साल-दर-साल 1% से कम है। अगले वर्ष के अनुमान आने तक यह स्पष्ट नहीं हो पाएगा कि यही प्रवृत्ति जारी रहेगी या नहीं. 

2005-2007 के अमेरिकी समुदाय सर्वेक्षण अनुमानों के अनुसार शहर की आबादी में 53.8% शवेत (अकेले गैर हिस्पैनिक श्वेत 48.7%), 41.1% काले या अफ्रीकी अमेरिकी, 1.2% अमेरिकी इंडियन्स और अलास्का के मूल निवासी, 2.0% एशियाई, 4.5% अन्य नस्ल के और 2.5% दो या अधिक नस्लों के थे। कुल जनसंख्या का 8.3% किसी भी नस्ल के स्पेनी या लेटिन अमेरिकी थे।

2000 की जनगणना के समय वहाँ 292,648 लोग, 122,720 घर तथा 67,005 परिवार शहर में रह रहे थे। जनसंख्या घनत्व 7,205.8 लोग प्रति वर्ग मील (2,782.4/ किमी²) है। यहाँ 3,584.4/वर्ग मील (1,384.1 / किमी ²) के औसत घनत्व से 145,574 आवासीय इकाइयाँ हैं। शहर का नस्लीय संघटन इस प्रकार है - 54.43% श्वेत, 37.23% अफ्रीकी अमेरिकी, 0.77% मूल अमेरिकी, 1.40% एशियाई, 0.04% प्रशांत द्वीप वासी, 3.68% अन्य नस्लों के तथा 2.45% दो या दो से अधिक नस्लों के. जनसंख्या का 7.54% किसी भी नस्ल के स्पेनवासी या लेटिन अमेरिकी हैं। पाँच सबसे बड़े वंशों में जर्मन (13.6%), आयरिश (12.2%), इतालवी (11.7%), पोलिश (11.7%) और अंग्रेज (4.0%) शामिल हैं।

वहाँ 122,720 परिवार थे जिनमें से 28.6% के 18 वर्ष से कम आयु के बच्चे उनके साथ रहते थे। 27.6% साथ रहने वाले विवाहित जोड़े, 22.3% वर्तमान में बिना पति के अकेली रहने वाली महिला गृहस्थ हैं और 45.4% बिना परिवारों के हैं। सभी घरों के 37.7% में अकेले रहने वाले व्यक्ति तथा 12.1% में 65 वर्ष या उससे अधिक उम्र वाले व्यक्ति अकेले रह रहे हैं। घरों का औसत आकार 2.29 है तथा परिवार का औसत आकार 3.07 है।

शहर की आबादी में 18 वर्ष से कम आयु वाले 26.3%, 18-24 वर्ष के 11.3%, से 25-44 वर्ष के 29.3%, 45-64 वर्ष के 19.6% से तथा 65 वर्ष या अधिक आयु के 13.4% हैं। औसत उम्र 35 वर्ष है। प्रत्येक 100 महिलाओं के पीछे 88.6 पुरुष हैं। 18 और उससे अधिक उम्र की प्रत्येक 100 महिलाओं के पीछे 83.5 पुरुष हैं।

शहर में एक घर की औसत आय $24,536 है तथा एक परिवार की औसत आय $30,614 है। महिलाओं की औसत आय $ 23,982 की तुलना में पुरुषों की औसत आय $ 30,938 है। शहर की प्रति व्यक्ति आय $14,991 है। जनसंख्या का 26.6% और परिवारों का 23.0% गरीबी रेखा के नीचे हैं। कुल जनसंख्या में से 18 वर्ष से कम आयु के लोगों के 38.4% तथा 65 वर्ष एवं उससे अधिक आयु के लोगों के 14.0% लोग गरीबी रेखा से नीचे रह रहे हैं।

बफ़ेलो में आयरिश, इतालवी, पोलिश, जर्मन, यहूदी, यूनानी, अरब, अफ्रीकी अमेरिकी, भारतीय, तथा प्यूर्टोरिकन मूल के लोगों की बहुत बड़ी जनसंख्या है। प्रमुख सजातीय समुदाय अभी भी मौजूद हैं, लेकिन बीसवीं सदी के उत्तरार्द्ध में काफी बदलाव आया है। परंपरागत रूप से, पोलिश मूल के अमेरिकी पूर्वी भाग के प्रमुख निवासी थे जबकि इतालवी मूल के अमेरिकियों ने पश्चिमी भाग में एक संगठित समुदाय की रचना की. पूर्वी भाग में अब मुख्यतः अफ्रीकी अमेरिकी समुदाय है, जबकि लातीनी संस्कृति के अत्यधिक प्रभाव के साथ पश्चिमी भाग कई जातीयताओं का एक समन्वय बन गया है। बफ़ेलो के पूरे इतिहास में सामूहिक रूप से फर्स्ट वार्ड के नाम से जाने जाने वाले समुदायों तथा दक्षिणी बफ़ेलो का अधिकांश हिस्सा लगभग पूरी तरह से आयरिश मूल के लोगों से बना हुआ है। हाल ही में यहाँ मुख्य रूप से यमन से अरब वंश के लोगों की आवक हुई है जिससे एक अनुमान के अनुसार यहाँ की मुस्लिम आबादी बढ़कर लगभग 3000 हो गई है। 1950 और 1960 के दशकों से यहूदी जनसंख्या का अधिकांश भाग शहर से बाहर के उपनगरीय क्षेत्रों या शहर के ऊपरी पश्चिमी भाग की ओर चला गया है। 

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