यूरोपीय प्रभाव तत्काल, व्यापक और गहन था-उपनिवेशवाद और राष्ट्रवाद के प्रारम्भिक वर्षों के दौरान अमेरिकी मूल-निवासी जिन जातियों के संपर्क में आए थे, उन सभी से अधिक. अमेरिकी मूल-निवासियों के बीच रहने वाले यूरोपीय लोगों को अक्सर "श्वेत इन्डियन" कहा जाता था। वे "वर्षों तक मूल-निवासी समुदायों के बीच रहे, मूल-निवासियों की भाषा धाराप्रवाह बोलना सीख गए, मूल-निवासी परिषदों में सम्मिलित हुए और अक्सर युद्ध में मूल-निवासी साथियों का साथ भी निभाया."

प्रारम्भिक संपर्क अक्सर तनाव एवं भावनाओं द्वारा प्रेरित था, लेकिन साथ ही इसमें मित्रता, सहयोग और आत्मीयता के क्षण भी थे। अंग्रेज़, स्पेनी और फ्रांसीसी कालोनियों में यूरोपीय पुरुषों व मूल-निवासी महिलाओं के बीच विवाह हुए. सन 1528 में, इसाबेल डी मोक्टेज़ुमा, मोक्टेज़ुमा द्वितीय की एक उत्तराधिकारी, का विवाह एक स्पेनी अभियानकर्ता एलॉन्सो डी ग्रैडो और उसकी मृत्यु के पश्चात जुआन कैनो डी सावेड्रा के साथ हुआ था। कुल मिलाकर उनकी पांच संतानें हुईं. बहुत समय बाद, 5 अप्रैल 1614 को, पोकाहोंटास ने अंग्रेज़ पुरुष जॉन रॉल्फे से विवाह किया और उन्हें एक पुत्र हुआ, जिसका नाम थॉमस रॉल्फे था। इसके अलावा, सम्राट मॉक्टेज़ुमा द्वितीय के उत्तराधिकारियों में से अनेक को स्पेनी ताज द्वारा स्वीकृति प्रदान की गई, जिसने उन्हें ड्युक ऑफ मोक्टेज़ुमा डी टुल्टेंगो सहित अनेक उपाधियाँ दीं.

अमेरिकी मूल-निवासियों और यूरोपीय लोगों के बीच अंतरंग संबंध बहुत व्यापक थे, जिनकी शुरुआत फ्रांसीसी व स्पेनी खोजकर्ताओं और ट्रैपर्स (जाल फेंककर जानवरों को फंसानेवाले लोग) के साथ हुई. उदाहरण के लिए, उन्नीसवीं सदी के प्रारम्भ में, अमेरिकी मूल-निवासी महिला साकागाविया, जो कि लुइस एंड क्लार्क अभियान के लिए अनुवाद में सहायता कर रही थी, का विवाह फ्रांसीसी ट्रैपर टाउसेंट चारबोन्यू के साथ हुआ। उनका एक पुत्र हुआ, जिसका नाम जीन बैप्टिस्टे चारबोन्यू रखा गया। यह व्यापारियों और ट्रैपर्स के बीच सबसे विशिष्ट पैटर्न था। 

अनेक उपनिवेशवादी अमेरिकी मूल-निवासियों से भयभीत रहते थे क्योंकि वे भिन्न थे। उनके तरीके श्वेत लोगों को असभ्य लगते थे तथा वे उस संस्कृति के प्रति शंकालु थे, जिसे वे समझ नहीं पाते थे। एक अमेरिकी मूल-निवासी लेखक एंड्र्यु जे. ब्लैकबर्ड ने सन 1897 में पाया कि श्वेत उपनिवेशवादियों ने अमेरिकी मूल-निवासी कबीलों में कुछ बुरी आदतें शामिल कर दी हैं।

उन्होंने अपनी पुस्तक, हिस्ट्री ऑफ द ओटावा एंड चिप्पेवा इन्डियन्स ऑफ मिशिगन में लिखा,
"ओटावा और चिप्पेवा लोग अपनी प्राथमिक अवस्था में काफी चरित्रवान थे, क्योंकि हमारी प्राचीन परंपराओं में किसी भी अवैध संतान की जानकारी नहीं मिलती. लेकिन बहुत बाद में यह बुराई ओटावा लोगों में उत्पन्न हो गई-इतने अधिक समय बाद कि ओटावा लोगों में इसका दूसरा मामला, आर्बर क्रोचे, आज सन 1897 में भी जीवित है। और उस समय से यह बुराई काफी नियमित हो गई क्योंकि इन लोगों में अनैतिकता बुरे श्वेत लोगों द्वारा फैलाई गई है, जो अपनी बुरी आदतें कबीलों में भी फैला देते हैं।

अमेरिकी मूल-निवासियों के साथ भूमि के समझौते करते समय अमेरिकी सरकार के मन में दो उद्देश्य थे। पहला, वे श्वेत लोगों को बसाने के लिए अधिक भूमि को मुक्त करना चाहते थे। दूसरा, मूल-निवासियों को भी भूमि का प्रयोग श्वेतों की तरह करने पर बाध्य करके वे श्वेतों तथा अमेरिकी मूल-निवासियों के बीच तनावों को कम करना चाहते थे। सरकार के पास इन लक्ष्यों की पूर्ति करने के लिए अनेक रणनीतियाँ थीं; अनेक समझौतों के अनुसार अपनी भूमि बचाए रखने के लिए अमेरिकी मूल-निवासियों के लिए किसान बनना आवश्यक था। सरकारी अधिकारी अक्सर उन दस्तावेजों का अनुवाद नहीं किया करते थे, जिन पर हस्ताक्षर करने के लिए अमेरिकी मूल-निवासियों को बाध्य किया जाता था और मूल-निवासियों के प्रमुखों को अक्सर इस बात की बहुत ही कम या कोई जानकारी नहीं होती थी कि वे किस बात के लिए हस्ताक्षर कर रहे हैं।

यदि कोई अमेरिकी मूल-निवासी पुरुष किसी श्वेत महिला से विवाह करना चाहे, तो उसे उसके अभिभावकों से सहमति लेनी पड़ती थी, जहाँ तक कि "वह यह साबित कर सके कि वह उसे एक अच्छे घर में एक श्वेत महिला के रूप में रह पाने में सहायता कर सकता है". उन्नीसवीं सदी के प्रारम्भ में, शॉनी अमेरिकी मूल-निवासी टेकुम्सेह और सुनहरे बालों व नीली आंखों वाली रेबेका गैलोवे के बीच एक अंतर्जातीय प्रेम-संबंध था। उन्नीसवीं सदी के अंतिम भाग में, तीन यूरोपीय-अमेरिकी मूल-निवासी मध्यम-वर्गीय महिला कर्मियों ने अमेरिकी मूल-निवासी पुरूषों से विवाह किया, जिनसे वे हैम्पटन इन्स्टीट्यूट द्वारा चलाए गए अमेरिकी मूल-निवासी कार्यक्रम के दौरान मिलीं थीं। चार्ल्स इस्टमैन ने अपनी यूरोपीय-अमेरिकी पत्नी एलैन गूडेल से विवाह किया, जिनसे वे डैकोटा टेरिटरी में उस समय मिले थे, जब गूडेल आरक्षित क्षेत्रों की एक सामाजिक कार्यकर्ता और अमेरिकी मूल-निवासियों की शिक्षा की अधीक्षिका थीं। साथ मिलकर उन्होंने छः संतानें उत्पन्न कीं.

व्यक्ति-आधारित
अमेरिकी मूल-निवासी और यूरोपीय लोगों के साथ सम्मिलन की स्वीकृति
शब्दावली में मतभेद
विरोध