अमेरिकी क्रांति के दौरान, नव-घोषित संयुक्त राज्य अमेरिका ने मिसीसिपी नदी के पूर्व में स्थित अमेरिकी मूल-निवासी राष्ट्रों की निष्ठा प्राप्त करने के लिए ब्रिटिशों के साथ प्रतिस्पर्धा की. इस संघर्ष में शामिल होने वाले अधिकांश अमेरिकी मूल-निवासियों ने ब्रिटिशों का समर्थन इस आशा से किया कि वे अमेरिकी क्रांति के युद्ध का प्रयोग अमेरिकी मूल-निवासियों की भूमि पर और अधिक औपनिवेशिक विस्तार को रोकने में कर सकेंगे. अनेक मूल-निवासी समुदायों में इस बात को लेकर मतभेद था कि युद्ध में किस पक्ष का समर्थन किया जाए. नए संयुक्त राज्य अमेरिका की सरकार के साथ एक संधि पर हस्ताक्षर करने वाला पहला मूल-निवासी समुदाय लेनापे (Lenape) था। आइरोक्युइस संघ के लिए, अमेरिकी क्रांति का परिणाम एक गृह-युद्ध के रूप में मिला. आइरोक्युइस कबीलों में से केवल ऑनैडा (Oneida) व तस्कारोरा (Tuscarora) ने ही उपनिवेशवादियों के साथ गठबंधन किया।

अमेरिकी क्रांति के दौरान सीमावर्ती युद्ध विशिष्ट रूप से नृशंस था और उपनिवेशवादियों व मूल-निवासी कबीलों दोनों ने समान रूप से अनेक नृशंस घटनाओं को अंजाम दिया. युद्ध के दौरान गैर-योद्धाओं को बहुत अधिक कष्ट झेलने पड़े. प्रत्येक पक्ष के सैन्य अभियानों ने लोगों की लड़ने की क्षमता को प्रभावित करने के लिए गांवों और खाद्य-आपूर्ति को नष्ट किया, जैसा कि मोहॉक घाटी और पश्चिमी न्यूयॉर्क में अक्सर होने वाले आक्रमणों में हुआ था। इन अभियानों में से सबसे बड़ा अभियान सन 1779 का सुलिवन अभियान (Sullivan Expedition) था, जिसमें अमेरिकी औपनिवेशिक टुकड़ियों ने न्यूयॉर्क शहर के बाहरी भाग में आइरोक्युइस हमलों को निष्क्रिय करने के लिए 40 से अधिक आइरोक्युइस गांवों को नष्ट कर दिया. यह अभियान वांछित परिणाम पाने में विफल रहा: अमेरिकी मूल-निवासियों की गतिविधि और भी अधिक दृढ़ हो गई।

पेरिस की संधि (1783) में ब्रिटिशों ने अमेरिकियों के साथ शांति स्थापित की, जिसके अंतर्गत उन्होंने अमेरिकी मूल-निवासियों को जानकारी दिये बिना ही अमेरिकी मूल-निवासियों के विशाल क्षेत्र संयुक्त राज्य अमेरिका को सौंप दिये, जिसके परिणामस्वरूप तुरंत ही नॉर्थवेस्ट इंडियन युद्ध छिड़ गया। प्रारम्भ में संयुक्त राज्य अमेरिका ने ब्रिटिशों के साथ लड़े अमेरिकी मूल-निवासियों के साथ अपनी भूमि को खो चुके पराजित लोगों जैसा व्यवहार किया था। हालांकि अनेक आइरोक्युइस कबीले राजभक्तों के साथ कनाडा चले गए थे, लेकिन अन्य कबीलों ने न्यूयॉर्क और पश्चिमी क्षेत्रों में बने रहने और अपनी भूमि बचाए रखने का प्रयास किया। इसके बावजूद, न्यूयॉर्क राज्य ने आइराक्युअस के साथ एक पृथक संधि की और उस भूमि के को विक्रय के लिए रख दिया, जो पहले उनका क्षेत्र रही थी। राज्य ने साइराक्युस (Syracuse) के निकट उन ऑनोंडग लोगों के लिए एक आरक्षित क्षेत्र की स्थापना की, जो पहले उपनिवेशवादियों के सहयोगी रहे थे। 

संयुक्त राज्य अमेरिका विस्तार करने के लिए, नये भागों में कृषि और उपनिवेश बसाने के लिए और न्यू इंग्लैंड से आए उपनिवेशवादियों व नव आप्रवासियों की ज़मीन की भूख मिटाने के लिए उत्सुक था। प्रारम्भ में राष्ट्रीय सरकार ने संधियों के द्वारा अमेरिकी मूल-निवासियों की भूमि खरीदने का प्रयास किया। इस नीति के कारण अक्सर राज्य और उपनिवेशवादियों को कठिनाई का सामना करना पड़ता था।

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