ग्रैंड थेफ्ट ऑटो V एक एक्शन रोमांच गेम है जो अन्य पुरुष के नज़रिए से खेला जाता है। कहानी में प्रगति करने के लिए, खिलाड़ी मिशन पूरा करते हैं जो कि अटल उद्देश्यों वाले रैखिक परिदृश्य होते हैं। मिशन के बाहर खिलाड़ी स्वतंत्र रूप से खुली दुनिया घूम सकते हैं। गेम में सैन एंड्रियास के अंदर एक खुला देहात क्षेत्र और लॉस सैंटोस ( लॉस एंजेलिस पर आधारित) नाम का काल्पनिक शहर है और इस प्रकार ग्रैंड थेफ्ट ऑटो V की दुनिया श्रृंखला में पहले की प्रविष्टियों की तुलना में कहीं अधिक बड़े क्षेत्र वाली है। 

खिलाड़ी दुश्मनों से लड़ने के लिए हाथापाई हमलों, आग्नेयास्त्रों और विस्फोटकों का उपयोग करते हैं और गेम की दुनिया नेवीगेट करने के लिए चल सकते हैं, कूद सकते हैं, तैर सकते हैं और वाहनों का इस्तेमाल कर सकते हैं। लड़ाई में और एक कवर प्रणाली का दुश्मनों के खिलाफ सहायता के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है। अगर खिलाड़ी घातक हमलों में नुकसान उठाते हैं तो उनका स्वास्थ्य मीटर (हेल्थ मीटर) नीचे गिरता है जो बाद में धीरे-धीरे अपनी आधी दूरी तक स्वतः पुनर्जीवित हो जाता है। हालाँकि यह स्वास्थ्य मीटर पूरे तौर पर केवल प्राथमिक चिकित्सा या भोजन इत्यादि लेने के बाद ही भर पाता है और तभी खिलाड़ी चरित्र पूर्ण स्वस्थ दिखता है।
अगर खेलते समय खिलाड़ी अपराध करते है तो कानून प्रवर्तन एजेंसियाँ प्रतिक्रिया देंगी जिसका संकेत में एक "वॉन्टड" मीटर द्वारा दिया जाता है। मीटर पर प्रदर्शित सितारे मौजूदा "वॉन्टड" स्तर को दर्शाते हैं (उदाहरण के लिए अधिकतम पांच सितारा स्तर पर कानून प्रवर्तन के प्रयास खिलाड़ियों को अशक्त करने के लिए बहुत अधिक आक्रामक हो जाते हैं)।

एकल खिलाड़ी मोड खिलाड़ियों को तीन किरदारों को नियंत्रित करने देता है: माइकल डी सांता, ट्रेवर फिलिप्स और फ्रेंकलिन क्लिंटन। ये ऐसे अपराधी हैं जिनकी कहानियां एक दूसरे से ताल्लुक रखती हैं, जैसे-जैसे वो मिशन पूरा करते हैं। कुछ मिशन केवल एक ही किरदार के साथ पूरे होते हैं और कुछ दो या तीन के साथ। एकल खिलाड़ी मोड में खेलते समय खिलाड़ी हेड अप डिस्प्ले पर एक दिशात्मक कम्पास के माध्यम से इच्छानुसार मुख्य किरदारों में से किसी को भी चुन सकता है। गेम स्वतः भी निश्चित उद्देश्यों को पूरा करने के लिये एकल खिलाड़ी मिशनों में स्वचालित रूप से तीन किरदारों के बीच में से किसी को भी चुन लेता है।

गेम की आभासी दुनिया में घूमने के दौरान खिलाड़ी स्थान और सन्दर्भ-विशेष से संलग्न गतिविधियों जैसे, पानी के नीचे स्कूबा डाइविंग या पैराशूट के माध्यम से बीएएसई कूद इत्यादि को अंजाम दे सकते हैं। प्रत्येक किरदार के पास दोस्तों से संपर्क करने के लिए, गतिविधियों को शुरू करने के लिए और गेम के अंदर के इंटरनेट तक पहुँचने के लिये एक स्मार्टफोन है। इंटरनेट खिलाड़ियों को शेयर बाज़ार के माध्यम से शेयरों में व्यापार करने की सुविधा देता है। खिलाड़ी घर और व्यवसाय जैसी संपत्ति क्रय कर सकता है, प्रत्येक किरदार अपने शस्त्रागार में हथियारों और वाहनों का उन्नयन कर सकता हैं और बाल कटाना, टैटू बनवाना, कपड़े बदलना और आभूषणों की खरीद कर गेम के किरदार की शक्ल को अनुकूलित कर सकता हैं।

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