ALS के कारण ज्ञात नहीं हैं, हालांकि कारण के निर्धारण में एक महत्वपूर्ण क़दम उठाया गया जब 1993 में वैज्ञानिकों ने यह पता लगाया कि Cu/Zn सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेस (SOD1) किण्वक उत्पन्न करने वाले जीन में उत्परिवर्तन पारिवारिक ALS के कुछ मामलों (लगभग 20%) से जुड़े हुए हैं। ये किण्वक शक्तिशाली ऑक्सीकरणरोधी हैं जो माईटोकॉन्ड्रिया में उत्पन्न एक विषाक्तता मुक्त मूलांकुर, सुपरऑक्साइड के कारण हुई क्षति से शरीर की रक्षा करता है। मुक्त मूलांकुर अत्यधिक प्रतिक्रियाशील अणु हैं, जो मुख्यतः माईटोकॉन्ड्रिया द्वारा सामान्य चयापचय के दौरान कोशिकाओं द्वारा उत्पादित होते हैं। मुक्त मूलांकुर जमा हो सकते हैं और कोशिकाओं के अंदर दोनों, माईटोकॉन्ड्रिया तथा नाभिकीय DNA तथा प्रोटीनों को क्षति पहुंचा सकते हैं। अब तक, SOD1 में 110 विभिन्न प्रकार के उत्परिवर्तन इस रोग से जोड़े जा चुके हैं, इनमें से कुछ (उदाहरण के लिए H46R) की बहुत लंबी नैदानिक अवधि होती है, जबकि A4V जैसे अन्य असाधारण रूप से आक्रामक होते हैं। सबूत बताते हैं कि अन्य कई संभाव्य परिणामों के बीच, उपचायक तनाव के प्रति प्रतिरक्षा की विफलता क्रमादेशित कोशिका अंत को नियंत्रित करता है। हालांकि यह अभी तक स्पष्ट नहीं है कि कैसे SOD1 जीन उत्परिवर्तन, गतिजनक न्यूरॉन विकृति की ओर ले जाता है, शोधकर्ताओं ने अनुमान लगाया है कि इस जीन की दोषपूर्ण क्रिया के कारण मुक्त मूलांकुर का संग्रहण हो सकता है। वर्तमान अनुसंधान, हालांकि यह संकेत देता है कि गतिजनक न्यूरॉन का अंत संभावित रूप से व्युत्परिवर्तन क्रिया के समापन या जोखिम का परिणाम नहीं है, जो यह सुझाव देता है कि उत्परिवर्ती SOD1 किसी अन्य तरीक़े से (क्रिया का फलन) विषाक्तता प्रेरित करता है।<ref name="wtSOD1 elevatation/elimination do not change disease course"></ref>

उत्परिवर्ती SOD1 पारिवारिक पेशीशोषी पार्श्व काठिन्य में SOD1 की भूमिका को लेकर ट्रांसजेनिक चूहों पर किये गए अध्ययनों से कई सिद्धांत निकले हैं। SOD1 जीन की कमी वाले चूहे पूरी तरह पारंपरिक तौर पर ALS से प्रभावित नहीं होते है, हालांकि वे उम्र से जुड़े पेशीय शोष (सार्कोपीनिया) और ह्रस्वीकृत जीवनावधि (सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेस पर लेख देखें) के त्वरण को प्रदर्शित करते हैं। यह सूचित करता है कि उत्परिवर्ती SOD1 के विषाक्त गुण, सामान्य क्रिया की क्षति ना होकर क्रिया की प्रगति का परिणाम है। इसके अलावा, पाया गया कि प्रोटीन का एकत्रीकरण भी, दोनों, पारिवारिक और छिटपुट ALS का एक आम नैदानिक लक्षण है (प्रोटियोंपैथी पर लेख देखें). दिलचस्प रूप से, उत्परिवर्ती SOD1 चूहों में (सर्वसाधारण, उत्परिवर्ती G93A), केवल रोगग्रस्त ऊतकों में ही उत्परिवर्ती SOD1 के समुच्चय (अपवलित प्रोटीन संग्रहण) पाए गए और गतिजनक न्यूरॉन अपजनन के दौरान अधिक मात्रा में पाए गए। यह अनुमान लगाया गया कि उत्परिवर्ती SOD1 का समुच्चय संग्रहण माईटोकॉन्ड्रिया, प्रोटीसोम्स, प्रोटीन फोल्डिंग संरक्षिकाओं, या अन्य प्रोटीनों को क्षति पहुंचा कर कोशिकीय क्रियाओं में खलल डालने में भूमिका निभाता है। ऐसा कोई व्यवधान, अगर सिद्ध हो तो, इस सिद्धांत में महत्वपूर्ण विश्वसनीयता पैदा करेगा कि समुच्चय उत्परिवर्ती SOD1 की विषाक्तता में शामिल हैं। आलोचकों ने पाया है कि मानव में, SOD1 उत्परिवर्तन संपूर्ण मामलों मामलों में से केवल 2% के लगभग के लिए ही जिम्मेदार है और निदानशास्त्रीय तंत्र उनसे अलग हो सकता है जो बीमारी के छिटपुट प्रकारों के लिए जिम्मेदार हैं। आज तक, ALS-SOD1 चूहे बीमारी के पूर्व नैदानिक अध्ययन के लिए सबसे अच्छे नमूने रहे हैं, लेकिन आशा की जाती है कि और अधिक उपयोगी मॉडल विकसित किए जाएंगे.

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