क्लूनी ने ख्याति अर्जित की, जब उन्हें 1994 से 1999 तक लोकप्रिय NBC ड्रामा "ER" में, एंथनी एडवर्ड्स और नोवा वाइल के किरदारों के खिलाफ़ डॉक्टर डग रॉस की भूमिका निभाने के लिए चुना गया और शो के पंद्रहवें और अंतिम सीज़न में वे अतिथि कलाकार के रूप में लौटे. क्लूनी ने डेबोरा लियोनी के साथ उनकी निर्माण कंपनी मिराडॉर एंटरटेनमेंट में भी भागीदार बने।

क्लूनी ने "ER" में अभिनय करते समय, फ़िल्मों में भी काम करना शुरू किया, जहां उनकी पहली महत्वपूर्ण हॉलीवुड भूमिका, रॉबर्ट रॉड्रीग्वेज़ द्वारा निर्देशित "फ़्रॉम डस्क टिल डॉन" में थी। उन्होंने यह सफलता मिशेल फ़ाइफ़र के साथ "वन फ़ाइन डे" और निकोल किडमैन के साथ "द पीसमेकर" में दोहराई, जहां बाद वाली फ़िल्म ड्रीमवर्क्स SKG स्टूडियो की प्रारंभिक फ़ीचर लेंथ रीलिज़ थी। इसके बाद क्लूनी को "बैटमैन एंड रॉबिन" में नए बैटमैन के रूप में लिया गया (वैल किलमर की जगह, जिन्होंने इससे पहले मिशेल कीटन की जगह ली थी), जिसने बॉक्स ऑफिस पर मध्यम दर्जे की सफलता पाई, पर आलोचनात्मक रूप से विफल रही (स्वयं क्लूनी ने भी फ़िल्म को "पैसों की बर्बादी" कहा). 1998 में उन्होंने जेनिफ़र लोपेज़ के सम्मुख "आउट ऑफ़ साइट" में काम किया। यह निर्देशक स्टीवन सोडरबर्घ के साथ कई सहयोगों की शुरूआत थी। "ER" के साथ अपने अनुबंध के अंतिम सप्ताहों के दौरान उन्होंने "थ्री किंग्स" में भी अभिनय किया।

1999 में, क्लूनी ने अपने फ़िल्मी कॅरिअर को आगे बढ़ाने के लिए, "ER" की भूमिका को छोड़ दिया और इसके केवल 6वें और 15वें तथा अंतिम सीज़न में फिर से दो छोटी भूमिकाओं में लौटे.

प्रारंभिक सफलता
कॅरिअर
राजनीति और समर्थन
अन्य उपक्रम