नोयल रोज़ और विटेब्स्की द्वारा न्यूयार्क में और रौयट और दोनियाक द्वारा युनिवर्सिटी कालेज लंदन में किये गए पथप्रदर्शक कार्य से स्पष्ट सबूत मिले कि कम से कम प्रतिपिंड-उत्पादक बी लसीकाकोशिकाओं की हद तक गठियारूप वात और अवटु-विषाक्तता का संबंध प्रतिरक्षक सहिष्णुता के अभाव से है, जो किसी व्यक्ति की 'गैर-स्वयं' के प्रति प्रतिक्रिया करते हुए 'स्वयं' को ठुकराने की क्षमता होती है। इस टूट-फूट के कारण प्रतिरक्षी तंत्र द्वारा स्वनिर्णायकों के विरूद्ध एक प्रभावशाली और विशिष्ट प्रतिरक्षी प्रतिक्रिया प्रारंभ होती है। प्रतिरक्षी सहिष्णुता की सही उत्पत्ति अभी तक ज्ञात नहीं है, लेकिन इसके मूल का वर्णन करने के लिये मध्य-बीसवीं सदी से कई सिद्दांत प्रस्तुत किये गए हैं। 

प्रतिरक्षीवैज्ञानिकों का ध्यान तीन परिकल्पनाओं ने व्यापक रूप से खींचा है:

इनके अलावा दो अन्य सिद्दांतों का गहन अध्ययन जारी है:

सहिष्णुता को, उपर्लिखित जांच की विधियों के केंद्रीय लसीकाभ अवयवों (थाइमस और अस्थि मज्जा) या परिधिक लसीकाभ अवयवों (लसीका पर्व, प्लीहा आदि जहां स्व-प्रतिक्रियात्मक बी-कोशिकाओं को नष्ट किया जा सकता है) में कार्य करने या न करने के आधार पर ‘केंद्रीय’ और ‘परिधिक’ सहिष्णुताओं में विभाजित भी किया जा सकता है। इस बात पर जोर देना चाहिये कि ये सिद्दांत परस्पर अनन्य नहीं हैं और इस बात के अधिकाधिक संकेत मिल रहे हैं कि ये सभी प्रक्रियाएं पृष्ठवंशी प्रतिरक्षक सहिष्णुता में सक्रिय रूप से भाग ले सकती हैं।

स्वैच्छिक मानव स्वप्रतिरक्षकता में सहिष्णुता का लोप हो जाना एक उलझनभरा विशेष गुण है, जो लगभग पूरी तरह से बी लसीकाकोशिकाओं द्वारा उत्पन्न स्वप्रतिपिंड प्रतिक्रियाओं तक ही सीमित होता है। टी कोशिकाओं में सहिष्णुता के लोप को दर्शाना अत्यंत ही कठिन है और जहां कहीं भी असामान्य टी कोशिका प्रतिक्रिया का सबूत उपलब्ध है, वह सामान्यतया स्वप्रतिपिंडों द्वारा पहचाने गए प्रतिजनों के प्रति नहीं होती है। इस तरह, गठियारूप वात में आईजीजी (IgG) एफसी (Fc) के प्रति स्वप्रतिपिंड पाए जाते हैं, लेकिन उससे संबंधित टी कोशिका प्रतिक्रिया होती प्रतीत नहीं होती. प्रणालिक लूपस में डीएनए (DNA) के प्रति स्वप्रतिपिंड होते हैं, जो टी कोशिका प्रतिक्रिया उत्पन्न नहीं कर सकते और टी कोशिकाओं की प्रतिक्रियाओं का सीमित सबूत न्यूक्लियोप्रोटीन प्रतिजनों को दोषी पाता है। सीलियाक रोग में ऊतक ट्रांसग्लूटामिनेज़ के प्रति स्वप्रतिपिंड होते हैं, लेकिन टी कोशिका प्रतिक्रिया विदेशी प्रतिजन ग्लयाडिन के प्रति होती है। इस असमानता के कारण यह विचार आया है कि मानव स्वप्रतिरक्षी रोग अधिकांश मामलों में (टाइप 1 मधुमेह सहित कुछ संभावित अपवादों को छोड़कर) बी कोशिका सहिष्णुता के लोप होने पर आधारित है, जो विदेशी प्रतिजनों के विरूद्ध सामान्य टी कोशिका प्रतिक्रियाओं का प्रयोग विविध प्रकार के पथभ्रष्ट तरीकों से करते हैं।

पर्यावरणीय कारक
निदान
जननिक कारक
प्रतिरक्षक सहिष्णुता