नवम्बर 2003 में उनके पिता ज़ायेद बिन सुल्तान (Sheikh Zayed bin Sultan) ने उन्हें अबू धाबी का उप युवराज नियुक्त किया। मोहम्मद बिन ज़ायेद अपने पिता की मृत्यु के बाद नवम्बर 2004 में अबू धाबी के युवराज बन गए। वे दिसंबर 2004 से अबू धाबी एक्सीक्यूटिव काउंसिल (Abu Dhabi Executive Council) के सभापति भी हैं, जो अबू धाबी के अमीरात के विकास एवं नियोजन के लिए उत्तरदायी है। 

नवम्बर 2010 में मोहम्मद बिन ज़ायेद और यूएई के विदेश मंत्री अब्दुल्लाह बिन ज़ायेद अल नाह्यान (Abdullah bin Zayed Al Nahyan) ने यूनाइटेड किंगडम की महारानी एलिज़ाबेथ II (Queen Elizabeth II) और एडिनबर्घ के ड्यूक, राजकुमार फ़िलिप (Prince Philip) का यूएई में उनके दूसरे दौरे पर स्वागत किया। वे महारानी और ड्यूक के दौरे की शुरुआत पर उनके साथ शेख़ ज़ायेद ग्रैंड मस्जिद (Sheikh Zayed Grand Mosque( भी गए। 

उन्होंने एमईएनए (MENA) क्षेत्र के बाहर अवस्थित राष्ट्रों के साथ अधिक सहभागिता के माध्यम से यूएई की विदेशी नीति में एक मुख्य भूमिका निभाई है। फ्रेंच राष्ट्रपति एमानुएल मैकरोन (Emmanuel Macron) ने मोहम्मद बिन ज़ायेद को 2018 में पेरिस में आमंत्रित किया ताकि उग्रवाद का विरोध करने के लिए रणनीतियों पर चर्चा कर सकें और भावी साझेदारी के लिए एक द्विपक्षीय सुविस्तृत योजना का निर्माण कर सकें। इस संयुक्त कथन में शिक्षा, संस्कृति, धरोहर, अर्थव्यवस्था, निवेश, ऊर्जा, अन्तरिक्ष, क्षेत्रीय शांति एवं सुरक्षा, प्रतिरक्षा सहयोग, उग्रवाद का विरोध, तथा अन्य विषयों के अतिरिक्त जलवायु परिवर्तन से संबद्ध मामलों में अधिक सहयोग एवं विनिमय के लिए प्रावधान शामिल थे।

2019 में अबू धाबी के युवराज सिंगापुर-यूएई व्यापक साझेदारी (Singapore-UAE Comprehensive Partnership) के हस्ताक्षर समारोह में शामिल हुए, जिसमें दोनों देशों ने व्यवसाय, वित्त, निवेश, प्रतिरक्षा, विकास और शिक्षा में सहकारिता मज़बूत करने के लिए अपनी सहमति प्रदान की। उन्होंने तीन समझौते ज्ञापनों (Memoranda of Understanding) पर भी हस्ताक्षर किए, जिसमें उन्होंने पर्यावरणीय सुरक्षा और संवहनीय सेवन प्रयासों पर मिलकर काम करने के लिए सहमति प्रदान की। उसी वर्ष उन्होंने अफ़ग़ानिस्तान की यात्रा की तथा कई ज्ञापनों पर हस्ताक्षर करके संस्कृति, शिक्षा, खेलकूद, खनन, ऊर्जा और कृषि में सहकारिता के लिए वचनबद्ध हुए। 

उन्होंने अंतर्राष्ट्रीय मंच पर यूएई की स्थिति को सुदृढ़ करने के लिए यूएई की ओर से ठोस वित्तीय सहायता भी प्रदान की। 2018 में उन्होंने इथियोपिया की विदेश मुद्रा के अभाव पर काबू पाने के अभिप्राय से यूएई की ओर से इथियोपिया को $3 बिलियन के अनुदान की पहली किश्त से पहले प्रधान मंत्री अबीय अहमद (Prime Minister Abiy Ahmed) से भेंट करने के लिए इथियोपिया की यात्रा की। इसके अतिरिक्त, यूएई ने सोमालिया को अकाल की परिस्थितियों में सहायता प्रदान की।

उन्होंने 2012 और 2014 के न्यूक्लियर सिक्योरिटी समिट (Nuclear Security Summits) में यूएई का प्रतिनिधित्व किया, जिन्हें क्रमशः दक्षिण कोरिया एवं द नेदरलैंड्स की ओर से आयोजित किया गया था। भारत सरकार ने 26 जनवरी, 2017 को अपने 68 गणतंत्र दिवस समारोह के लिए उन्हें मुख्य अतिथि के रूप में आमंत्रित किया था।

सहनशीलता का प्रचार एवं उग्रवाद से संघर्ष
संरक्षण कार्य
सुप्रीम पेट्रोलियम काउंसिल (Supreme Petroleum Council) भूमिका
राजनीतिक भूमिका