एलन ने बिल गेट्स के साथ मिलकर 1975 में न्यू मेक्सिको के अलबुकर्क में माइक्रोसॉफ्ट (शुरुआत में "माइक्रो-सॉफ्ट") की सह-स्थापना की और एक बेसिक (BASIC) प्रोग्रामिंग लैंग्वेज इंटरप्रेटर की मार्केटिंग करना शुरू कर दिया। 1980 में आईबीएम को एक ऐसे डिस्क आपरेटिंग सिस्टम (डॉस) देने का वादा करने के बाद जिसे उन्होंने इंटेल 8088-आधारित आईबीएम पीसी के लिए अभी तक विकसित नहीं किया था, एलन ने माइक्रोसॉफ्ट के लिए उस समय सिएटल कंप्यूटर प्रोडक्ट्स में कार्यरत टिम पैटर्सन द्वारा लिखित एक क्विक एंड डर्टी ऑपरेटिंग सिस्टम (क्यूडॉस) को खरीदने के एक सौदे का नेतृत्व किया। इस सौदे के परिणाम स्वरूप माइक्रोसॉफ्ट एक ऐसे डॉस (DOS) की आपूर्ति के अनुबंध को प्राप्त करने में सफल हुआ जिसे अंततः आईबीएम की पीसी लाइन पर चलाया जाना था। आईबीएम के साथ यह अनुबंध माइक्रोसॉफ्ट के इतिहास में एक ऐसी क्रांतिकारी घटना थी जो एलन और गेट्स की बेपनाह दौलत का कारण बनी। 

1983 में एलन का हॉजकिंस लिंफोमा का निदान किया गया। कई महीनों की विकिरण चिकित्सा और एक अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण के द्वारा उनके कैंसर का सफलतापूर्वक इलाज किया गया। हालांकि वे माइक्रोसॉफ्ट में वापस नहीं लौटे और खुद को कंपनी से दूर करने लगे। एलन ने माइक्रोसॉफ्ट के बोर्ड में अपने पद से नवंबर 2000 को आधिकारिक तौर पर इस्तीफा दे दिया था लेकिन उन्हें एक वरिष्ठ रणनीतिक सलाहकार के रूप में कंपनी के अधिकारियों को परामर्श देने के लिए कहा गया था। उन्होंने उस वर्ष माइक्रोसॉफ्ट स्टॉक के 68 मिलियन शेयरों को बेच दिया, लेकिन अभी भी उनके पास 138 मिलियन शेयरों का स्वामित्व होने की सूचना है।

परोपकारी कार्य
प्रारंभिक वर्ष
सम्मान
माइक्रोसॉफ्ट