अर्नोल्ड को सुधार और / या उपन्यास कार्यों के साथ एंजाइम (जैव रासायनिक अणु - अक्सर प्रोटीन बनाने के लिए - जो कि उत्प्रेरित करते हैं, या रासायनिक प्रतिक्रियाओं को गति देते हैं) के विकास के लिए अग्रणी बनाने का श्रेय दिया जाता है। निर्देशित विकास रणनीति में बेतरतीब ढंग से उत्परिवर्तित प्रोटीन के जीनों के पुनरावृत्ति के दौर और बेहतर कार्यों के साथ प्रोटीन की जांच शामिल है और इसका उपयोग उपयोगी जैविक प्रणालियों को बनाने के लिए किया गया है, जिनमें एंजाइम , चयापचय पथ , आनुवंशिक नियामक सर्किट और जीव शामिल हैं। प्रकृति में, प्राकृतिक चयन द्वारा विकास प्रोटीन को जन्म दे सकता है (एंजाइम सहित) जैविक कार्यों को करने के लिए अच्छी तरह से अनुकूल है, लेकिन प्राकृतिक चयन केवल मौजूदा अनुक्रम विविधताओं (उत्परिवर्तन) पर कार्य कर सकता है और आमतौर पर लंबे समय तक होता है। अर्नोल्ड प्रोटीन के अंतर्निहित अनुक्रमों में उत्परिवर्तन को शुरू करके प्रक्रिया को गति देता है; वह फिर इन उत्परिवर्तन प्रभावों का परीक्षण करती है। यदि एक उत्परिवर्तन प्रोटीन के कार्य को बेहतर बनाता है, तो वह इसे आगे अनुकूलित करने के लिए प्रक्रिया को पुनरावृत्त कर सकती है। इस रणनीति के व्यापक निहितार्थ हैं क्योंकि इसका उपयोग विभिन्न प्रकार के अनुप्रयोगों के लिए प्रोटीन को डिजाइन करने के लिए किया जा सकता है। उदाहरण के लिए, उसने एंजाइमों को डिजाइन करने के लिए निर्देशित विकास का उपयोग किया है जो पर्यावरण के लिए कम नुकसान के साथ अक्षय ईंधन और दवा यौगिकों का उत्पादन करने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है। 

निर्देशित विकास का एक फायदा यह है कि उत्परिवर्तन को पूरी तरह से यादृच्छिक नहीं होना पड़ता है; इसके बजाय वे बेरोज़गार क्षमता की खोज करने के लिए पर्याप्त यादृच्छिक हो सकते हैं, लेकिन अकुशल होने के लिए इतने यादृच्छिक नहीं हैं। संभावित उत्परिवर्तन संयोजनों की संख्या खगोलीय है, लेकिन केवल यादृच्छिक रूप से अधिक से अधिक परीक्षण करने की कोशिश करने के बजाय, अर्नोल्ड ने जैव-रसायन विज्ञान के अपने ज्ञान को विकल्पों को संकीर्ण करने के लिए एकीकृत किया है, प्रोटीन के क्षेत्रों में उत्परिवर्तन को शुरू करने पर ध्यान केंद्रित किया है जो सबसे अधिक होने की संभावना है गतिविधि पर सकारात्मक प्रभाव और उन क्षेत्रों से बचना जिनमें उत्परिवर्तन की संभावना सबसे अच्छी, तटस्थ और सबसे खराब, हानिकारक (जैसे उचित प्रोटीन तह को बाधित करना) होगी। 

अर्नोल्ड ने एंजाइम के अनुकूलन के लिए निर्देशित विकास लागू किया (हालांकि ऐसा करने वाला पहला व्यक्ति नहीं है, उदाहरण के लिए देखें बैरी हॉल )। १९९३ में प्रकाशित उनके सेमिनल कार्य में, उन्होंने उप- विधि के उप- संस्करण ई का उपयोग किया, जो कि एक अत्यधिक अप्राकृतिक वातावरण में सक्रिय था, जिसका नाम कार्बनिक विलायक डाइमिथाइलफोर्मामाइड था। उसने एंजाइम जीन के उत्परिवर्तन के चार अनुक्रमिक राउंड का उपयोग करके काम किया, जो बैक्टीरिया द्वारा व्यक्त किया गया था, त्रुटि-प्रधान पीसीआर के माध्यम से। प्रत्येक दौर के बाद उसने कैसिइन और डीएमएफ युक्त अगर प्लेटों पर बैक्टीरिया को बढ़ाकर डीएमएफ की उपस्थिति में दूध प्रोटीन कैसिइन को हाइड्रोलाइज करने की क्षमता के लिए एंजाइमों की जांच की। बैक्टीरिया ने एंजाइम को स्रावित किया और, अगर यह कार्यात्मक था, तो यह कैसिइन को हाइड्रोलाइज करेगा और एक दृश्य प्रभामंडल पैदा करेगा। उसने उन जीवाणुओं का चयन किया जिनके पास सबसे बड़ा दोष था और उन्होंने अपने डीएनए को उत्परिवर्तन के आगे के दौर के लिए अलग कर दिया। इस पद्धति का उपयोग करते हुए, उसने एक एंजाइम डिज़ाइन किया, जिसमें मूल की तुलना में DMF में 256 गुना अधिक गतिविधि थी। 

अपने मौलिक काम के बाद, अर्नोल्ड ने अपने तरीकों को और विकसित किया है और विभिन्न कार्यों के लिए एंजाइमों का अनुकूलन करने के लिए उन्हें विभिन्न चयन मानदंडों के तहत लागू किया है। उसने दिखाया कि, जबकि स्वाभाविक रूप से विकसित एंजाइम एक संकीर्ण तापमान सीमा पर अच्छी तरह से कार्य करते हैं, एंजाइमों को निर्देशित विकास का उपयोग करके उत्पादित किया जा सकता है जो उच्च और निम्न तापमान दोनों पर कार्य कर सकते हैं। प्राकृतिक एंजाइमों के मौजूदा कार्यों में सुधार करने के अलावा, अर्नोल्ड ने ऐसे एंजाइमों को डिज़ाइन किया है जो ऐसे कार्य करते हैं जिनके लिए कोई पिछला विशिष्ट एंजाइम मौजूद नहीं था, जैसे कि जब उन्होंने साइक्लोप्रोपेनेशन करने के लिए साइटोक्रोम पी450 को विकसित किया और कार्बाइन और नाइट्रिन ट्रांसफर प्रतिक्रियाएँ। 

व्यक्तिगत अणुओं को विकसित करने के अलावा, अर्नोल्ड ने जैवसंश्लेषण मार्गों में एंजाइमों के सह-विकसित करने के लिए निर्देशित विकास का उपयोग किया है, जैसे कि कैरोटेनॉइड और एल-मेथियोनीन "एस्चेरिचिया कोलाई" के उत्पादन में शामिल हैं (जिसमें होने की संभावना है एक पूरे सेल बायोकेटलिस्ट के रूप में इस्तेमाल किया जाता है)। 

अर्नोल्ड ने बायोफ्यूल उत्पादन के लिए इन तरीकों को लागू किया है। उदाहरण के लिए, उसने जैव ईंधन आइसोबुटानॉल का उत्पादन करने के लिए बैक्टीरिया विकसित किया; यह "ई। कोलाई" बैक्टीरिया में उत्पादित किया जा सकता है, लेकिन उत्पादन मार्ग को कॉफैक्टोर एनएडीपीएच की आवश्यकता होती है , जबकि ई कोलाई कॉफ़ेक्टर एनएडीएच बनाता है। इस समस्या को दरकिनार करने के लिए, अर्नोल्ड ने एनएबीएचपी के बजाय एनएडीएच का उपयोग करने के लिए मार्ग में एंजाइमों को विकसित किया, जिससे आइसोबुटानॉल के उत्पादन की अनुमति मिली। 

अर्नोल्ड ने अत्यधिक विशिष्ट और कुशल एंजाइमों को डिजाइन करने के लिए निर्देशित विकास का उपयोग किया है जो कि कुछ औद्योगिक रासायनिक संश्लेषण प्रक्रियाओं के लिए पर्यावरण के अनुकूल विकल्प के रूप में उपयोग किया जा सकता है। वह, और उसके तरीकों का उपयोग करने वाले अन्य लोगों के पास ऐसे एंजाइम होते हैं जो संश्लेषण संबंधी प्रतिक्रियाओं को अधिक तेज़ी से कर सकते हैं, कम उत्पादों द्वारा, और कुछ मामलों में खतरनाक भारी धातुओं की आवश्यकता को समाप्त करते हैं। फार्माकोलॉजी में कुछ समूहों द्वारा विधि को अपनाया गया है। उदाहरण के लिए, अर्नोल्ड के पूर्व छात्रों में से एक, जेफरी मूर और उनके सहयोगियों ने डायबिटीज ड्रग साइटाग्लिप्टिन ( जानुविया ) के उत्पादन के लिए एक एंजाइम को विकसित करने के लिए निर्देशित विकास का उपयोग किया। 

अर्नोल्ड विभिन्न कार्यों के कुछ हिस्सों को संयोजित करने के लिए संरचना-निर्देशित प्रोटीन पुनर्संयोजन का उपयोग करता है ताकि अनूठे कार्यों के साथ प्रोटीन काइमर्स बनाया जा सके। 

कैलटेक में, अर्नोल्ड एक प्रयोगशाला चलाता है जो पर्यावरण के अनुकूल रासायनिक संश्लेषण और हरित / वैकल्पिक ऊर्जा में निर्देशित विकास और इसके अनुप्रयोगों का अध्ययन करना जारी रखता है, जिसमें अत्यधिक सक्रिय एंजाइमों (सेल्युलोलिटिक और जैवसंश्लेषण एंजाइमों) और सूक्ष्मजीवों के विकास के लिए नवीकरणीय बायोमास को ईंधन में परिवर्तित करना शामिल है। रसायन।

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