द किलर्स का दूसरा एल्बम, "सैम्स टाउन" अक्टूबर 2006 में आईलेंड डेफ जैम म्यूज़िक ग्रूप के तहत जारी किया गया। ब्रेंडन फ्लार्स ने कहा कि, "सैम्स टाउन", सबसे अच्छे एल्बमों में से एक होगा, जिसे लोग आज से 20 वर्ष बाद भी याद रखेंगे", हालांकि इस एल्बम को आलोचकों और प्रशंसकों से एक मिश्रित प्रतिक्रिया प्राप्त हुई. जारी होने के पहले ही हफ्ते में एल्बम ने दुनिया भर में 706,000 से अधिक प्रतियां बेचीं और बिलबोर्ड चार्ट पर नंबर दो का स्थान पाया। यूनाइटेड किंगडम में रिकॉर्ड को 4x प्लेटिनम और संयुक्त राज्य अमेरिका में प्लेटिनम प्रमाणित किया गया। एल्बम ने चार एकल पेश किये: सितंबर 2006 में जारी किया गया "वेन यू वर यंग", नवंबर 2006 में जारी किया गया "बोंज़", फरवरी 2007 में जारी किया गया "रीड माय माइंड" और जून 2007 में जारी किया गया "फॉर रिज़न्ज़ अननोन.

29 नवम्बर 2006 को द किलर्स ने "लाइव फ्रॉम एबे रोड" के लिए एबे रोड स्टूडियो में लाइव सत्र रिकार्ड किया। उन्होंने एक लगभग पूरी तरह से अनप्लग्ड सेट का प्रदर्शन किया, जिसमें डायर स्ट्रेटस के हिट, रोमियो एंड जूलियट का एक प्रस्तुतिकरण शामिल था। दिसंबर 2006 में बैंड ने एक क्रिसमस दान गीत, "अ ग्रेट बिग स्लेड" जारी किया, जिससे प्रोडक्ट रेड को लाभ हुआ। फरवरी 2007 में, द किलर्स ने यूनाइटेड किंगडम में ब्रिट पुरस्कार में भाग लिया, जहा उन्होंने "वेन यू वर यंग" प्रदर्शित किया। बैंड ने दो पुरस्कार जीते - सर्वश्रेष्ठ इंटरनेशनल ग्रुप और अंतर्राष्ट्रीय एल्बम.
जून 2007 में, द किलर्स ने प्रतिमाशाली ग्लेसटनबरी महोत्सव में मुख्य प्रदर्शन किया।

"डे एंड एज" (2008-2010)
"सैम्स टाउन" (2006-2007)
पुरस्कार और नामांकन
सहयोग और एकल काम