पेरासिटामोल का बहुत अधिक उपयोग कई अंगों को क्षतिग्रस्त कर सकता है, विशेष रूप से लीवर और वृक्क को. 

दोनों अंगों में, पेरासिटामोल से विषाक्तता खुद दवा के कारण नहों होती, बल्कि इसके एक मेटाबॉलिज़मक ''N"-एसिटाइल-"p"-बेन्जोक्विनोनेमीन (NAPQI) से होती है। 
लीवर में, साइटोक्रोम P450 एंजाइम CYP2E1 और CYP3A4 पेरासिटामोल के NAPQI में रूपांतरण के लिए उत्तरदायी है। वृक्क में, साइक्लोऑक्सीजिनेज मुख्य पथ हैं जिनके द्वारा पेरासिटामोल NAPQI में रूपांतरित हो जाती है।
पेरासिटामोल की अधिक खुराक, NAPQI के संचय का कारण बनती है, जो ग्लूटेथिओन के साथ संयुग्मितहोता है। 
संयुग्मन एक प्राकृतिक एंटीऑक्सीडेंट ग्लूटेथिओन की मात्रा को कम करता है। 

यह NAPQI द्वारा प्रत्यक्ष कोशिकीय चोट के साथ संयोजन में, कोशिका क्षति और मृत्यु का कारण बनता है।

पेरासिटामोल के कारण लीवर की विषाक्तता अन्युक्त राज्य अमेरिका और संयुक्त राष्ट्र दोनों में तीव्र लीवर विफलता का सबसे आम कारण है।
कसीस भी अन्य औषधीय पदार्थ की ओवरडोज की तुलना में पेरासिटामोल की ओवरडोज के कारण अमेरिका में पोइजन कंट्रोल सेंटर को सबसे अधिक कॉल किये जाते हैं।
पेरासिटामोल की विषाक्तता के लक्षण और संकेत प्रारम्भ में अनुपस्थित या असपष्ट हो सकते हैं। 

ओवरडोज का इलाज न करने पर लीवर विफलता और कुछ ही दिनों में मृत्यु भी हो सकती है। इलाज का लक्ष्य होता है शरीर से पेरासिटामोल को हटाना और ग्लूटेथिओन से प्रतिस्थापित करना. 

सक्रियत चारकोल का उपयोग पेरासिटामोल के अवशोषण को कम करने के लिए किया जा सकता है यदि रोगी को ओवरडोज के तुंरत बाद इलाज के लिए लाया गया हो. 
हालांकि एंटीडोट, एसिटाइलसिस्टीन, (जो N-एसिटाइलसिस्टीन या NAC भी कहलाती है) ग्लूटेथिओन के लिए पूर्वगामी का कार्य करती है, लीवर की क्षति से शरीर को बचाती है, यदि लीवर की क्षति बहुत गंभीर हो जाये तो अक्सर लीवर प्रत्यारोपण की जरुरत होती है।

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