असिमोव का अधिकंश फिक्शन रोबोट तथा मानव के बीच के संबंध और इन दोनों पर पड़ने वाले प्रभावों के बारे में है, खासकर मनुष्यों पर. उनकी पहली रोबोट कहानी "रौबी" एक रोबोटिक नैनी (दाई) के बारे में है। "लेनी" में रोबोसाइकोलॉजिस्ट सुसान कॉल्विन द्वारा एक ऐसे रोबोट के प्रति मातृ प्रेम का अनुभव करने की क्षमता के बारे में बताया गया है जिसके दिमाग की पोजिट्रोनिक क्षमता एक तीन वर्ष के बच्चे के समान है। जैसे जैसे रोबोट अधिक आधुनिक होते गए उनके कार्य भी अधिक व्यापक तथा जटिल होते गए। "एविडेंस" की कहानी एक ऐसे प्रत्याशी के इर्द-गिर्द घूमती है जो संभवतः मानव वेश में एक रोबोट है और सफलतापूर्वक चुनाव जीत जाता है। "एविटेबल कॉन्फ्लिक्ट" में रोबोट पूरी मानव जाति के नैनीज के रूप चुपके चुपके मानवता को नियंत्रित करते हैं।

बाद में 'रोबोट्स ऑफ़ डॉन' तथा 'रोबोट्स एंड एम्पायर' में एक रोबोट एक ऐसे लॉ को विकसित कर लेता है जिसे वो जीरोथ लॉ ऑफ रोबोटिक्स कहता है, जिसके अनुसार, "कोई रोबोट मानवता को नुकसान नहीं पहुँचायेगा, या निष्क्रियता के कारण मानवता के ऊपर किसी खतरे को नहीं आने देगा". उसने यह भी फैसला कर लिया कि रोबोट्स की उपस्थिति मानवता की स्वतंत्रता का गला घोंट रही है और सबसे अच्छा यही होगा कि रोबोट धीरे धीरे स्वयं को हटा लें. एक गैर-रोबोट, टाइम-ट्रेवल नॉवेल 'दी एंड ऑफ इटरनिटी' इसी प्रकार के संघर्षों तथा संकल्पों को दर्शाती है। जीरोथ लॉ की विशेषता यह है कि ये रोबोटिक्स के अन्य सभी नियमों पर भारी पड़ता है: यदि कोई रोबोट स्वयं को ऐसी परिस्थिति में पाता है जहाँ पूरी मानव जाति (तथा जीरोथ लॉ) की रक्षा के लिए उसे किसी मनुष्य की हत्या करनी पड़े (जो कि रोबोटिक्स के प्रथम नियम का प्रत्यक्ष उल्लंघन है), तो रोबोट की पोजिट्रोनिक प्रोग्रामिंग के अनुसार उसके लिए ऐसा करना अनिवार्य हो जायेगा. केवल अति उन्नत रोबोट (जैसे कि दानील तथा गिस्कार्ड) ही इस नियम को समझ सकते हैं।

फाउंडेशन सीरिज में (जिसमे शुरुआत मे रोबोट नहीं थे) एक वैज्ञानिक 1000 वर्षों की अवधि के दौरान एक गैलेक्टिक एम्पायर (साम्राज्य) का निर्माण करने के लिए एक अर्ध-गुप्त योजना को लागू करता है। इस सीरीज में योजना को पूर्ण करने तथा उसकी सुरक्षा के लिए प्लेटोनिक गार्जियंस (संरक्षक) का 'सेकंड फाउन्डेशन' नामक अपना ही वर्जन (संस्करण) है। जब असिमोव ने 1950 के दशक में इस सीरीज को लिखना बंद कर दिया, सेकंड फाउंडेशन को मानवता के सौम्य संरक्षकों के रूप में चित्रित किया गया था। जब 1980 के दशक में उन्होंने सीरीज को पुनः लिखना शुरू किया तो उन्होंने केयरटेकर थीम्स को और भी अधिक स्पष्ट करके प्रस्तुत किया।

' फाउंडेशन्स एज में गाइया नामक गृह को प्रस्तुत किया गया जो स्वाभाविक तौर पर गाइया हाइपोथीसिस पर आधारित था। गाइया का प्रत्येक जानवर, पेड़ और खनिज एक साझा चेतना के हिस्से हैं जो सर्वकल्याण के लिए मिलकर काम करने वाले एक सुपर-माइंड (अति उन्नत मस्तिष्क) का निर्माण करते थे। ' 'फाउंडेशन एंड अर्थ' में नायक पृथ्वी की खोज करना आरंभ करता है क्योंकि उसके विचार में वहीँ पर उसको इस बात का उत्तर मिलेगा कि 'फाउन्डेशन्स एज' में उसने उसने यह निर्णय क्यों लिया कि गैलेक्सिया ही सही विकल्प है। गाइया, सामूहिक जागरूकता की संभावना की तलाश हेतु असिमोव के सर्वश्रेष्ठ प्रयासों में से है और 'नेमेसिस' में वे इसको और अधिक जटिलता का जामा पहनाते हुए एरिथ्रो नामक जीवित (चेतन) गृह के बारे में लिखते हैं जहाँ का जीवन मुख्यतः प्रोकेरियोटिक है और जो मनुष्यों के साथ समन्वय स्थापित करने की कोशिश करता है।

फाउंडेशन एंड अर्थ में फाउन्डेशन ब्रह्माण्ड से रोबोट का परिचय पहली बार करवाया गया है। असिमोव की अंतिम नोवेल्स में से दो, 'प्रिलूड टू फाउन्डेशन' तथा 'फॉरवर्ड दी फाउन्डेशन' में उनके बर्ताव के बारे में विस्तार से बताया गया है। रोबोटों को गुप्त कार्यकर्ताओं के रूप में दिखाया गया है जो मानवता की भलाई के लिए कार्य कर रहे हैं।

उनका एक अन्य प्रिय विषय है सामाजिक उत्पीड़न. 'दी करेंट्स ऑफ स्पेस' की कहानी एक ऐसे गृह पर आधारित है जहाँ प्लैंट फाइबर (पेड़ों के रेशे) की एक अनोखी प्रजाति उगती है; एक नजदीक के गृह के एरिस्टोक्रेट्स (उच्च वर्ग) द्वारा वहां के कृषि श्रमिकों का शोषण किया जाता है। 'दी स्टार्स, लाइक डस्ट' में हीरो 'टाइरेनी' नामक एक अभिमानी अंतरतारकीय साम्राज्य द्वारा सताए जा रहे एक गृह की मदद करता है।

उत्पीड़न के शिकार अक्सर पृथ्वीवासी (अन्य ग्रहों के कोलोनिस्ट्स के विपरीत) या रोबोट होते हैं। 'बाईसेंटेनियल मैन' में एक रोबोट मानव के रूप में स्वीकार किये जाने के प्रति लोगों के पूर्वाग्रह के खिलाफ लड़ता है। 'केव्स ऑफ स्टील' में पृथ्वीवासी अंतरिक्ष के अमीरजादों से नफरत करते हैं और इसलिए रोबोट्स (जिन्हें अंतरिक्षवासियों से संबंधित माना जाता है) के साथ वैसा ही व्यवहार करते हैं जैसा कि श्वेत लोग अश्वेतों के प्रति करते हैं (उदाहरण के तौर पर रोबोट्स को "बॉय (छोकरा)" कह कर बुलाना). 'पेबल इन दी स्काई' में एक ऐसी ही परिस्थिति को चित्रित किया गया है: पृथ्वी पर गैलेक्टिक एम्पायर का शासन है और उसके लोग "अर्दी-स्क्वै (पृथ्वी की वेश्याएं") जैसे शब्दों का प्रयोग करते हैं, लेकिन पृथ्वी एक थियोक्रेटिक तानाशाही है जहाँ 60 साल से अधिक उम्र के सभी लोगों पर जबरदस्ती इच्छामृत्यु थोप दी जाती है। एक हीरो का नाम है बेल अर्वर्दन जो एक उच्च-वर्गीय गैलेक्टिक पुरातत्वविद है तथा अपने पूर्वाग्रहों को दूर करने के लिए दृढ़ संकल्प है। दूसरा हीरो है 62 वर्षीय 20वीं सदी का अमेरिकी जोसेफ श्वार्ट्ज जो मूल रूप से यूरोप से आया है जहाँ उसके लोगों को काफी सताया गया था और जो गलती से समय में आगे चलकर अर्वर्दन के काल में पहुँच जाता है। उसके लिए यह निर्णय करना आवश्यक है कि, क्या एक ऐसे पीड़ित समाज की मदद करनी चाहिए जो उसकी मृत्यु की कामना करती है।

असिमोव का एक अन्य प्रिय विषय है तर्कसंगत सोंच. उन्होंने अपनी नौवेल 'दी केव्स ऑफ स्टील' तथा 'असिमोव्स मिस्ट्री' की कहानियों में साइंस-फिक्शन मिस्ट्री को इजाद किया है और अपने पाठकों के प्रति निष्पक्ष रहते हुए समाधान में इस्तेमाल किसी भी विज्ञान अथवा तकनीक के बारे में शुरू में बता दिया है। बाद में उन्होंने गैर-साइंस फिक्शन मिस्ट्रीज का भी लेखन किया जिनमे शामिल हैं, 'मर्डर एट दी एबीए' (1976) नामक नॉवेल तथा "ब्लैक विडोअर्स" एवं "यूनियन क्लब" की लघु कथाएं, जिनमे उन्होंने इसी नियम का पालन किया है। उनके फिक्शन में बहस/चर्चा को काफी महत्त्व दिया गया है जहाँ अधिक तर्कसंगत, मानवीय तथा अपनी बात को अधिक बलपूर्वक कहने वाले पक्ष की जीत होती है।


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साहित्यिक विषय
निजी जीवन