आरएनए हस्तक्षेप वायरस और अन्य विदेशी जेनेटिक पदार्थों के लिए इम्युन प्रतिक्रिया का एक महत्वपूर्ण भाग हो सकता है, विशेषकर उन पौधों में जहां यह ट्रांसपोसोन के द्वारा स्व-विस्तार को रोक सकता है। "एराबिडोप्सिस थालिआना" जैसे पौधे बहु होमोलॉग डिसर को अभिव्यक्त करते हैं जिन्हें भिन्न तरीके से प्रतिक्रिया करने के लिए विशेषीकृत किया जाता है जब पौधों को विभिन्न प्रकार के वायरस के लिए अनावृत किया जाता है। आरएनएआई मार्ग को पूरी तरह समझने के पहले भी यह ज्ञात था कि पौधों में प्रेरित जीन सायलेंसिंग पूरे पौधे में एक प्रणालीगत प्रभाव के साथ फैल सकती है और ग्राफ्टिंग की मार्फत स्टॉक से सियोन पौधों में स्थानांतरित की जा सकती है। इस फिनोमेना को तब से प्लांट एडाप्टिव इम्युन सिस्टम की विशेषता रूप में पहचाना जाता रहा है और यह फिनोमेना सारे पौधों को एक प्रारंभिक स्थानीकृत मुटभेड़ के बाद वायरस से प्रतिक्रिया करने की अनुमति देती है। प्रतिक्रिया में, कई पादप वायरस ने विस्तृत मेकनिज्म विकसित कर ली है जो पादप कोशिकाओं में आरएनएआई प्रतिक्रिया को दमित करती है। इनमें वायरल प्रोटीन भी शामिल हैं जो एकल-स्ट्रेंडेड छज्जा छोर युक्त डबल-स्ट्रेंडेड आरएनए चुकड़ों को बांधता है, वैसे ही जैसे डिसर की क्रिया द्वारा उत्पादित वस्तुओं के साथ. कुछ पादप जिनॉम्स भी बैक्टेरिया के विशेष प्रकारों द्वारा संक्रमण की प्रतिक्रिया में एंडोजेनस siRNAs को अभिव्यक्त करते हैं। ये प्रभाव पैथोजेन के प्रति सामान्यीकृत प्रतिक्रिया के भाग हो सकते हैं जो संक्रमण प्रक्रिया की सहायता करने वाले मेजबान की किसी भी मेटाबोलिक प्रक्रिया को डाउनरेगुलेट करते हैं।

हालांकि आम तौर पर पौधों की अपेक्षा जानवर डिसर एंजाइम के कुच कम वेरिएंट को प्रकट करते हैं, कुछ जानवरों में आरएनएआई को एक एंटिवायरल प्रतिक्रिया पैदा करने वाले के रूप में दिखाया गया है। जुवेनिले और व्यस्क "ड्रोसोफिला " दोनों ही में, आरएनए हस्तक्षेप एंटिवायरल अंतर्जात प्रतिरक्षा में महत्वपूर्ण होता है और ड्रोसोफिला एक्स वायरस जैसे फोटोजेन के खिलाफ सक्रिय रहता है। प्रतिरक्षा की इसी तरह की भूमिका "सी.एलेगन्स " में भी संचालित की जा सकती है, क्योकि आर्गोनॉट प्रोटीन वायरस और कीड़ों की प्रतिक्रिया में अपरेगुलेट किए जाते हैं जो आरएनएआई मार्ग के घटकों को ओवरएक्सप्रेस करते हैं और ये वायरल संक्रमण के प्रतिरोधी होते हैं।

स्तनधारी अंतर्जात प्रतिरक्षा में आरएनए हस्तक्षेप की भूमिका को बहुत कम समझा गया है और अपेक्षाकृत बहुत कम आकड़ा उपलब्ध है। बहरहाल, वायरस की मौजूदगी, जो स्तनधारी की कोशिकाओं की आरएनएआई प्रतिक्रिया को दबाने में सक्षम जीन को इनकोड करती है, एक आरएनएआई-आश्रित स्तधारी इम्युन प्रतिक्रिया के पक्ष में साक्ष्य हो सकती है। हालांकि, स्तनधारियों में आरएनएआई-मध्यस्थता प्रतिरक्षा की इस परिकल्पना को खराब प्रमाण के रूप में चुनौती दी गई है। स्तनधारी वायरस में आरएनएआई के लिए वैकल्पिक कार्य भी मौजूद रहते हैं, जैसे कि हर्पीज वायरस द्वारा अभिव्यक्त miRNA, जो वायरल विलंबता की मध्यस्थता के लिए हेट्रोक्रोमैटिन संगठन ट्रिगर के रूप में कार्य कर सकते हैं।

आरएनए संपादन के साथ जिरह
प्रतिरक्षा
जीन के डाउनरेगुलेशन
कोशिकीय तंत्र