1882 में वे अपने पूर्व सहपाठी जॉर्ज बड के सहयोगी के रूप में प्लायमाउथ में एक मेडिकल प्रैक्टिस में शामिल हो गए, लेकिन उनका संबंध मुश्किल साबित हुआ और कॉनन डॉयल ने जल्दी ही उनका साथ छोड़कर स्वतंत्र प्रैक्टिस शुरू कर दिया। उसी वर्ष जून में अपने नाम पर 10 पाउंड से भी कम रकम के साथ पोर्ट्समाउथ में आकर उन्होंने साउथसी के एल्म ग्रोव में 1 बुश विला में एक मेडिकल प्रैक्टिस की व्यवस्था की। प्रैक्टिस शुरुआत में बहुत सफल नहीं रही, मरीजों की प्रतीक्षा करते हुए कॉनन डॉयल ने फिर से कहानियां लिखना शुरू कर दिया। उनकी पहली महत्वपूर्ण रचना "ए स्टडी इन स्कारलेट" 1887 के "बीटन्स क्रिसमस एनुअल" में दिखाई दी। इसमें शरलॉक होम्स की पहली उपस्थिति दिखाई गयी थी जिन्हें उनके पूर्व विश्वविद्यालय शिक्षक जोसेफ बेल के नाम पर आंशिक रूप से रूपांतरित किया गया था। कॉनन डॉयल ने उन्हें लिखा, "शरलॉक होम्स के लिए मैं मुख्य रूप से आपका ही आभारी हूँ... मैंने आपके द्वारा सिखाए गए अनुमान, निष्कर्ष और अवलोकन के पाठ के आधार पर ही एक व्यक्ति का निर्माण करने की कोशिश की है।" शरलॉक होम्स को दर्शाने वाली अगली लघु कथाएं अंगरेजी "स्ट्रैंड मैगजीन" में प्रकाशित हुई थीं। रॉबर्ट लुईस स्टीवेंसन काफी दूर समोआ में होने के बावजूद भी जोसेफ बेल और शरलॉक होम्स के बीच मजबूत समानता की पहचान करने में सक्षम थे: "शरलॉक होम्स के बारे में आपके अत्यंत सरल और अत्यंत रोचक साहसिक कार्यों पर मेरी शिकायतें... क्या यह मेरा पुराना मित्र जो बेल हो सकता है?" अन्य लेखक कभी-कभी अतिरिक्त प्रभावों के बारे में बताते हैं--उदाहरण के लिए प्रसिद्ध एडगर एलन पो के पात्र सी. ऑगस्टे डुपिन. 

साउथसी में रहने के क्रम में उन्होंने छद्म नाम ए.सी. स्मिथ के तहत एक शौकिया दल पोर्ट्समाउथ एसोसिएशन फुटबॉल क्लब के लिए एक गोलकीपर के रूप में फुटबॉल खेला था। (1894 में भंग हुए इस क्लब का वर्तमान-समय के पोर्ट्समाउथ एफसी के साथ कोई संबंध नहीं था जिसे 1898 में स्थापित किया गया था)। कॉनन डॉयल एक तेज क्रिकेटर भी थे, 1899 और 1907 के बीच उन्होंने मैरीलिबोन क्रिकेट क्लब (एमसीसी) के लिए 10 प्रथम श्रेणी मैच भी खेले थे। उनका उच्चतम स्कोर 1902 में लंदन काउंटी के खिलाफ 43 था। वे एक सामयिक गेंदबाज थे जिन्होंने सिर्फ एक प्रथम-श्रेणी का विकेट लिया था (हालांकि यह एक उच्च श्रेणी का था -- यह डब्ल्यू. जी. ग्रेस थे)। इसके अलावा एक शानदार गोल्फर, कॉनन डॉयल को 1910 के लिए क्रोबोरो बीकन गोल्फ क्लब, ईस्ट ससेक्स का कप्तान चुना गया था। वे अपनी दूसरी पत्नी जीन लेकी और उनके परिवार के साथ 1907 से जुलाई 1930 में अपनी मृत्यु तक क्रोबोरो में लिटिल विंडलेशम हाउस चले गए थे।

प्रारंभिक जीवन
शरलॉक होम्स की उत्पत्ति
मृत्यु
शरलॉक होम्स की "मौत"