बोत्सवाना डिफेंस फोर्स के कमांडर के रूप में सेवारत खामा ने 16 दिसंबर 1997 को घोषणा की कि वह 31 मार्च 1998 को अपनी कमान से सेवानिवृत्त हो जाएंगे। क्योंकि राष्ट्रपति क्वेट मासायर के नियोजित सेवानिवृत्ति के रूप में यह एक ही तारीख थी , इसने खामा के लिए राजनीतिक अटकलों को हवा दी।  १ अप्रैल १ ९९ April को, जब उपराष्ट्रपति फेस्टस मोगे ने मासेर को राष्ट्रपति के रूप में उत्तराधिकारी बनाया, तो खामा को नए उपराष्ट्रपति के रूप में नियुक्त किया गया। हालांकि, खामा ने नेशनल असेंबली में सीट नहीं ली थी , और इसलिए तुरंत उपराष्ट्रपति के रूप में पद नहीं ले सकते थे। जुलाई 1998 की शुरुआत में, उन्होंने सेरोवे नार्थ में उपचुनाव जीता, विपक्ष के उम्मीदवार बोत्सवाना नेशनल फ्रंट के 86 वोटों के खिलाफ 2,986 वोट प्राप्त किए।।  १३ जुलाई को, उन्होंने नेशनल असेंबली में अपनी सीट ली और उप-राष्ट्रपति के रूप में शपथ ली।  इन कार्यों के द्वारा, उन्होंने प्रभावी रूप से अपने हीथ्रो लावारिस वंशानुगत सरदार का त्याग कर दिया , क्योंकि आधुनिक बोत्सवाना के संवैधानिक सम्राट पार्टी की राजनीति में सक्रिय रूप से हिस्सा लेने से रोक रहे हैं। जैसा कि यह हो सकता है, कई पारंपरिक बामंगवातो उन्हें अपने प्रमुख के रूप में पहचानते रहे।

अक्टूबर 1999 के आम चुनाव में बोत्सवाना डेमोक्रेटिक पार्टी (BDP) की जीत के बाद , खामा उपराष्ट्रपति के साथ-साथ राष्ट्रपति मामलों और लोक प्रशासन मंत्री भी बने रहे।  मोगे ने खामा को एक साल की छुट्टी बाद में दी, एक निर्णय जिसमें विपक्षी बोत्सवाना कांग्रेस पार्टी  और बोत्सवाना काउंसिल ऑफ नॉन-गवर्नमेंटल ऑर्गनाइजेशन ने तीखी आलोचना की। 1 जनवरी 2000 को खामा की छुट्टी प्रभावी हो गई।  वह 1 सितंबर 2000 को उपराष्ट्रपति के रूप में अपने कर्तव्यों में वापस आ गए, हालांकि उस समय उन्हें राष्ट्रपति मामलों और लोक प्रशासन मंत्री के रूप में बदल दिया गया था। 

खामा, जो पहले से ही बीडीपी केंद्रीय समिति के सदस्य थे,  को 22 जुलाई 2003 को एक पार्टी कांग्रेस में बीडीपी के अध्यक्ष के रूप में चुना गया था; उन्होंने केदिकिलवे केलिए 219 के मुकाबले 512 मत प्राप्त कर पिछले अध्यक्ष, पोनात्सेगो केडिकिलवे को हराया।  राष्ट्रपति मोगे द्वारा खामा को इस पद के लिए समर्थन दिया गया था,  और परिणाम को निर्णायक के रूप में देखा गया, जिससे खामा के लिए अंततः राष्ट्रपति के रूप में मोगे को सफलता मिली। 

मोगे ने पद छोड़ दिया, क्योंकि उन्होंने कहा था कि वह 1 अप्रैल 2008 को  करेंगे ; खामा ने उन्हें राष्ट्रपति के रूप में सफलता दिलाई। गैबोरोन के अपने शपथ ग्रहण समारोह में , खामा ने कहा कि नीति में निरंतरता होगी और कोई "कट्टरपंथी परिवर्तन" नहीं होगा, हालांकि उन्होंने कहा कि "शैली में बदलाव और कई मुद्दों पर विशेष जोर" स्पष्ट हो सकता है, और उन्होंने जोर दिया लोकतंत्र के लिए उनकी प्रतिबद्धता।  undert  उन्होंने तुरंत एक बड़ा कैबिनेट फेरबदल किया, और उन्होंने मोमपति मेराफे को नियुक्त किया , जो विदेश मंत्री थे, नए उपराष्ट्रपति के रूप में। 

राष्ट्रपति बनने के बाद, खामा ने बीडीपी के अध्यक्ष के रूप में अपना पद छोड़ दिया; उनकी जगह लेने के लिए डेनियल क्वेलगोबे को चुना गया था। 

खामा अमेरिका स्थित संगठन संरक्षण इंटरनेशनल के निदेशक मंडल का सदस्य है , जो बोत्सवाना में भी सक्रिय है । २००, में, खम्मा बीबीसी के "टॉप गियर"मोटरिंग कार्यक्रम में ब्रिटिश टेलीविजन पर दिखाई दिए और उन्होंने उपस्थित लोगों से मुलाकात की क्योंकि वे कार से उत्तरी बोत्सवाना में मकगदीगाड़ी पान को पार करने के लिए तैयार हुए थे ।  २०० ९ में, खामा सीएनएन की अफ्रीकी आवाज़ों पर दिखाई दिए, जिसमें निवर्तमान और शारीरिक रूप से फिट खामा की एक सकारात्मक तस्वीर चित्रित की गई, जो अफ्रीकी नेताओं की एक नई पीढ़ी का नेतृत्व कर रही है।

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