विलोपन की आज तक की सबसे भयंकर घटना 250 Ma में, पर्मियन और ट्राएसिक काल की सीमा पर हुई; पृथ्वी पर मौजूद जीवन का 95% समाप्त हो गया और मेसोज़ोइक युग (अर्थात मध्य-कालीन जीवन) की शुरुआत हुई, जिसका विस्तार 187 मिलियन वर्षों तक था। विलोपन की यह घटना संभवतः साइबेरियाई जाल की ज्वालामुखीय घटनाओं, किसी उल्का-पिण्ड के प्रभाव, मीथेन हाइड्रेट के गैसीकरण, समुद्र के जलस्तर में परिवर्तनों, ऑक्सीजन में कमी की किसी बड़ी घटना, अन्य घटनाओं या इन घटनाओं के किसी संयोजन के कारण हुई। अंटार्कटिका स्थित विल्केस लैंड क्रेटर या ऑस्ट्रेलिया के उत्तर-पश्चिमी किनारे पर स्थित बेडाउट संरचना पर्मियन-ट्रायेसिक विलोपन के किसी प्रभाव के साथ संबंध का संकेत दे स्काती है। लेकिन यह अभी भी अनिश्चित बना हुआ है कि क्या इनमें से किसी या अन्य प्रस्तावित पर्मियन-ट्रायेसिक सीमा के क्रेटर क्या सचमुच प्रभाव वाले क्रेटर या यहां तक पर्मियन-ट्रायेसिक घटना के समकालीन क्रेटर हैं भी या नहीं। जीवन बच गया और लगभग 230 Ma में, डायनोसोर अपने सरीसृप पूर्वजों से अलग हो गए। ट्रायेसिक और जुरासिक कालों के बीच 200 Ma में हुई विलोपन की एक घटना में अनेक डायनोसोर बच गए, और जल्द ही वे कशेरुकी जीवों में प्रभावी बन गए। हालांकि स्तनधारियों की कुछ श्रेणियां इस अवधि में पृथक होना शुरु हो चुकीं थीं, लेकिन पहले से मौजूद सभी स्तनधारी संभवतः छछूंदरों जैसे छोटे प्राणी थे।

180 Ma तक, पैन्जाइया के विघटन से लॉरेशिया और गोंडवाना का निर्माण हुआ। उड़ने वाले और न उड़ने वाले डाइनोसोरों के बीच सीमा स्पष्ट नहीं है, लेकिन "आर्किप्टेरिक्स", जिसे पारंपरिक रूप से शुरुआती पक्षियों में से एक माना जाता था, लगभग 150 Ma में पाया जाता था। आवृत्तबीजी से पुष्प के विकास का प्राचीनतम उदाहरण क्रेटेशियस काल, लगभग 20 मिलियन वर्षों बाद (132 Ma) का है। पक्षियों के साथ प्रतिस्पर्धा के कारण अनेक टेरोसॉर्स विलुप्त हो गये और डाइनोसोर शायद पहले से ही घटते जा रहे थे, जब 65 Ma में, संभवतः एक उल्का-पिण्ड वर्तमान चिक्ज़ुलुब क्रेटर के पास युकेटन प्रायद्वीप में पृथ्वी पर गिरा. इससे विविक्त पदार्थ व वाष्प की बड़ी मात्राएं हवा में बाहर निकलीं, जिससे सूर्य का प्रकाश अवरुद्ध हो गया और प्रकाश-संश्लेषण की क्रिया रूक गई। अधिकांश बड़े पशु, जिनमें न उड़नेवाले डाइनोसोर भी शामिल हैं, विलुप्त हो गए, और क्रिटेशियस काल तथा मेसोज़ोइक युग का अंत हो गया। इसके बाद, पैलियोशीन काल में, स्तनधारी जीवों में तेजी से विविधता उत्पन्न हुई, उनके आकार में वृद्धि हुई और वे प्रभावी कशेरुकी जीव बन गए। प्रारंभिक जीवों का अंतिम आम पूर्वज शायद इसके 2 मिलियन वर्षों (लगभग 63 Ma में) बाद समाप्त हो गया। इयोसिन युग के अंतिम भाग तक, कुछ ज़मीनी स्तनधारी महासागरों में लौटकर "बैसिलोसॉरस" जैसे पशु बन गए, जिनसे अंततः डॉल्फिनों व बैलीन व्हेल का विकास हुआ।

प्रोटेरोज़ोइक युग
जीवन का प्रोटेरोज़ोइक विकास
भूमि का औपनिवेशीकरण
मेसोज़ोइक