रक्त आधान का विज्ञान 19 वीं सदी के प्रथम दशक के समय तक पुराना है जब भिन्न रक्त प्रकारों के परिणामस्वरूप आधान के पूर्व रक्त दाता एवं रक्त प्राप्तकर्ता के कुछ रक्त मिश्रित करने की परिपाटी शुरू हुई (परस्पर-मिलान का आरंभिक रूप).

1818 में, ब्रिटिश प्रसूति-विशेषज्ञ, डॉ॰ जेम्स ब्लूनडेल ने प्रसवोत्तर रक्तस्राव का उपचार करने के लिए मानव रक्त का प्रथम सफल रक्ताधान संपादित किया। उन्होंने मरीज के पति का दाता के रूप में उपयोग किया और उसकी पत्नी में आधान करने के लिए उसकी बांह से चार औंस रक्त निकाला. वर्ष 1825 और 1830 के दौरान, डॉ॰ ब्लून्डेल ने 10 आधान संपादित किए, जिनमें से पांच लाभप्रद रहे और उन्होंने उनका परिणाम प्रकाशित किया। उन्होंने रक्त के आधान के लिए कई उपकरणों का भी आविष्कार किया। अपने प्रयास से उन्होंने बहुत अधिक मात्रा में रुपया अर्जित किया, जो लगभग 50 मिलियन (1827 में लगभग 2 मिलियन) वास्तविक डॉलर (मुद्रास्फीति के लिए समायोजित) था।

1840 में, सेंट जार्ज मेडिकल स्कूल, लंदन में डॉ॰ ब्लून्डेल की सहायता से, सैमुएल आर्मस्ट्रांग लेन ने प्रथम संपूर्ण रक्ताधान संपादित किया 
अधिरक्तस्राव का उपचार करने के लिए 

ब्रैम स्टोकर के उपन्यास "ड्रेकुला" में, रक्त आधान की विभिन्न घटनाएं जानबूझ कर दी गई थीं। यह पुस्तक 1897 में प्रकाशित किया गया।

जॉर्ज वॉशिंगटन क्राइल को क्लीवलैंड क्लिनिक में सीधे रक्ताधान का उपयोग कर शल्य-चिकित्सा संपादित करने का श्रेय दिया जाता है।

1901 तक कई रोगियों की मृत्यु हो चुकी थी, जब ऑस्ट्रिया के कार्ल लैंडस्टेनर ने मानव रक्त समूहों की खोज की, जिससे कि रक्ताधान सुरक्षित हो गया। दो व्यक्तियों के रक्त का मिश्रण रक्त का एकत्रीकरण या संलग्नता उत्पन्न कर सकता है। एकत्रित लाल कोशिकाओं में दरार पड़ सकती है और वे विषाक्त प्रतिक्रियाएं उत्पन्न कर सकती हैं जिनके घातक परिणाम हो सकते हैं। कार्ल लैंडस्टेनर ने देखा कि रक्त का एकत्रीकरण एक रोगक्षमता संबंधी प्रक्रिया है जो उस समय उत्पन्न होता है जब रक्ताधान के प्राप्तकर्ता में दाता रक्त कोशिकाओं के विरुद्ध रोग-प्रतिकारक (ए, बी, ए एवं बी दोनों, या कोई भी नहीं) होते हैं। कार्ल लैंडस्टेनर के कार्य ने रक्त समूहों (ए, बी, एबी, ओ) के निर्धारण को संभव बना दिया एवं इस प्रकार सुरक्षित रूप से रक्ताधान क्रियान्वित करने का मार्ग प्रशस्त कर दिया. इस खोज के लिए उन्हें 1930 में शरीर विज्ञान एवं चिकित्सा के लिए नोबेल पुरस्कार से सम्मानित किया गया।

रक्त आधान के संबंध में आपत्तियां
आरंभिक सफलता
आरंभिक प्रयास
गैर-मनवीय रक्ताधान