मेकैनो नामक एक स्पैनिश सिंथपॉप ग्रुप के लिए "ला फुएर्ज़ा डेल डेसटिनो" वीडियो में आने के बाद क्रूज़ को पहली प्रसिद्धि हासिल हुई. बाद में, इसी ग्रुप के एक सदस्य नाचो कानो के साथ एक उनका एक रिश्ता शुरू हुआ। उन्होंने किशोरों के लिए दिखाए जाने वाले कार्यक्रम "ला क्विनता मार्चा" में टीवी प्रस्तोता का काम किया, "सेरी रोज़" नाम की एक कामुक फ्रांसीसी टीवी धारावाहिक में उनके काम से उन्हें शुरुआती पहचान मिली. एक कड़ी में उन्होंने एक अंधी वेश्या का किरदार निभाया था एवं एक अन्य कड़ी, जो एक कॉमेडी थी, में युवा रईस औरत का किरदार निभाया जो युवा रईस आदमी होने का नाटक करती है। 1994 में उन्होंने नाचो कानो के वीडियो "एल वाल्ट्ज़ दे लोस लोकोस" का निर्देशन भी किया।

क्रूज़ की पहली बड़ी फ़िल्में थीं "जैमों, जैमों" एवं "बेले इपोक", जिसने विदेशी भाषा की फ़िल्म का अकादमी अवॉर्ड जीता; अपनी पहली फ़िल्म में उनकी उम्र 16 वर्ष थी। 1997 में, उन्होंने सोफिया पेंगिया के रूप में एडवार्डो नोरियेगा के साथ ऐलेजैंड्रो अमेनाबार द्वारा निर्देशित ओपेन योर आइज़" ' में अभिनय किया, जबकि 1999 में वे पेड्रो अल्मोडोवर की फ़िल्म ऑल अबाउट माई मदर" ' में नज़र आयीं, जिसने विदेशी भाषा की फ़िल्मों की श्रेणी में अकादमी अवॉर्ड भी जीता. सन् 2000 में वे "'ऑल द प्रिटी हौर्सेस" ' में मैट डेमॉन के साथ दिखीं.

क्रूज़ के लिए, वर्ष 2000 का शुरूआती दौर औसत दर्जे की समीक्षा एवं मिश्रित व्यावसायिक सफलता वाला रहा. वर्ष 2001 के अंत में, वे वनिला स्काई" ' नामक फ़िल्म में नज़र आयीं जो '"ओपेन योर आइज़" ' की हॉलीवुड रीमेक थी। वर्ष 2004 में यूरोप लौट कर क्रूज़ ने फ़िल्म डोंट मूव" ' में अभिनय करने के लिए इतालवी (वे पहले से ही स्पैनिश, फ्रेंच एवं अंग्रेज़ी बोल लेती थीं) सीखी. उन्होंने अपनी भूमिका के लिए समीक्षकों की प्रशंसा बटोरी एवं ऑस्कर के समतुल्य डेविड डी डोनाटेलो नामक इतालवी अवॉर्ड जीता.

वर्ष 2006 में उन्होंने सलमा हायेक के साथ फ़िल्म "बैंडीडास" में अभिनय किया। उसी वर्ष, क्रूज़ को पेद्रो अल्मोदोवर्स की फ़िल्म "वॉलवर" में अपने अभिनय के लिए बेहद अच्छी समीक्षाएं मिलीं. कान फ़िल्म समारोह, 2006 में उन्होंने अपने पांच सह-कलाकारों के साथ सर्वश्रेष्ठ अभिनेत्री के अवॉर्ड की साझेदारी की एवं मुख्य भूमिका में सर्वश्रेष्ठ अभिनेत्री की श्रेणी में उनका नामांकन गोल्डेन ग्लोब, स्क्रीन एक्टर्स गिल्ड अवॉर्ड, बीएएफटीए (BAFTA) अवॉर्ड तथा अकादमी अवॉर्ड के लिए आया। इन नामांकनों के बाद वे पहली ऐसी स्पैनिश अभिनेत्री बन गयीं, जिनका नामांकन सर्वश्रेष्ठ अभिनेत्री की श्रेणी में अकादमी अवॉर्ड के लिए आया हो.
मई 2007 में, यह घोषणा की गयी कि पेनेलोपे व उनकी बहन मोनिका बार्सेलोना आधारित फैशन चेन मैंगो के लिए एक 25-पीस संग्रह की डिज़ाइन बनायेंगी. 7 जुलाई 2007 को, क्रूज़ ने लाइव अर्थ में प्रस्तुति की. वर्ष 2007 के अंत की ओर, उन्होंने जौमे डी लाइगुआना द्वारा निर्देशित अपने भाई के प्रथम एकल 'कोसास क्यू कोंटर' नामक वीडियो में काम किया। इसमें वे अपने मित्र मिया मैस्ट्रो एवं अपनी बहन मोनिका के साथ थीं। क्रूज़ ने पहले फैशन के लिए अपनी गहरी रूचि दिखाई थी एवं वे लोरियल (L'Oreal) तथा उसके "टेलेस्कोपिक"(telescopic) मस्कारा के लिए मॉडलिंग करती हैं। 

वर्ष 2008 में, क्रूज़ अपने स्पैनिश साथी इसाबेल कोइक्ज़ेट की फ़िल्म एलेगी" ' में सर बेन किंग्सले के साथ नज़र आयीं, जिसमें उन्हें एक अंग्रेज़ी भाषी किरदार निभाने के लिए समीक्षकों की भारी प्रसंशा मिली. यह फ़िल्म फिलिप रोथ की "द डाइंग एनिमल" नामक कहानी पर आधारित थी। अपने अभिनय के लिए उनका नामांकन गोल्डेन सैटेलाईट अवॉर्ड के लिए किया गया। उसी वर्ष बाद में, उन्होंने वूडी एलेन के विक्की क्रिस्टीना बार्सेलोना" ' में जेवियर बर्डेम की, दिमागी रूप से अस्थिर, पूर्व पत्नी मारिया एलेना की भूमिका निभाई. उनके इस अभिनय को समीक्षकों की भारी प्रशंसा मिली. इस किरदार के लिए, क्रूज़ को अकादमी अवॉर्ड का अपना दूसरा नामांकन प्राप्त हुआ एवं बाद में सर्वश्रेष्ठ सहायक अभिनेत्री का अवॉर्ड जीतकर वे अकादमी अवॉर्ड जीतने वाली दूसरी स्पैनिश कलाकारा बन गयीं. इसके एक वर्ष बाद उनके प्रेमी जेवियर बर्डेम ने "'नो कंट्री फॉर ओल्ड मेन" ' के लिए ये अवॉर्ड हासिल किया। वह अकादमी अवॉर्ड जीतने वाली पहली स्पैनिश अभिनेत्री एवं रोबेर्ट डी नीरो एवं इंग्रिड बर्गमैन के अलावा, दो भिन्न भाषा बोलने वाली एक भूमिका के लिए ऑस्कर जीतने वाली एकमात्र अभिनेत्री बन गयीं. ऑस्कर के अलावा, क्रूज़ ने 'विक्की क्रिस्टीना बार्सेलोना' में अपने किरदार के लिए सर्वश्रेष्ठ सहायक अभिनेत्री का बीएएफटीए (BAFTA), द इंडीपेंडेंट स्पिरिट अवॉर्ड, द नेशनल बोर्ड ऑफ रिव्यू अवॉर्ड एवं द न्यूयॉर्क फ़िल्म क्रिटिक्स सर्कल अवॉर्ड जीता. उन्हें अपने किरदार के लिए गोल्डेन ग्लोब एवं स्क्रीन एक्टर्स गिल्ड का नामांकन भी हासिल हुआ। 

क्रूज़ ने पुनः पेड्रो अल्मोडोवर की फ़िल्म ब्रोकेन एम्ब्रेसेस" ' में काम किया, जो नवम्बर 2009 में अमेरिका में रिलीज़ हुई. उन्हें संगीतमय नाइन" ' के फ़िल्म संस्करण में, सोफिया लोरेन, जुडी डेंच, डेनियल दे-लुईस, निकोले किडमैन एवं मेरियन कोटिलार्ड आदि अन्य ऑस्कर विजेताओं के साथ छापा भी गया था। 

निजी जीवन
प्रारम्भिक जीवन
अन्य पुरस्कार व नामांकन
कैरियर