बैरीमोर ने एनिमेटेड कॉमेडी "फैमिली गाइ" में ब्रायन ग्रिफ़िन की सीधी-सादी प्रेमिका, जिलियन की आवर्ती भूमिका शुरू की। अब तक उन्होंने आठ कड़ियों में अभिनय किया है। 2005 के वृत्तचित्र "माई डेट विथ ड्रयु" की वे कथा-वस्तु थीं। इसमें, एक महत्वाकांक्षी फ़िल्म निर्माता और बैरीमोर का प्रशंसक, उनसे प्रेमवष मिलने की कोशिश में अपने सीमित संसाधनों का उपयोग करता है।

3 फ़रवरी 2004 को उन्होंने हॉलीवुड वॉक ऑफ़ फ़ेम पर एक सितारा हासिल किया।
बैरीमोर की फ़िल्मों का दुनिया भर में बॉक्स ऑफिस पर सकल $2.3 बिलियन से अधिक है। "द हॉलीवुड रिपोर्टर" की वार्षिक सितारों के 10 शीर्ष वेतन के अनुसार, 2006 के लिए वे प्रति फ़िल्म सबसे अधिक वेतन पाने वाली अभिनेत्रियों में दूसरे स्थान पर रहीं। 

3 फ़रवरी 2007 को, बैरीमोर ने पांचवीं बार "सैटरडे नाइट लाइव" (एस०एन०एल) का आयोजन किया, जिसकी वजह से वे शो के इतिहास में दूसरी महिला मेजबान (कैंडीस बरगन के बाद) बनीं। उन्होंने 10 अक्टूबर 2009 को फिर से मेजबानी की और छह बार मेजबानी करने वाली प्रथम महिला बनीं। बैरीमोर अभी भी शो की मेजबानी करने वाली सबसे कम उम्र की सेलिब्रिटी (1982, सात साल की उम्र में) होने का रिकॉर्ड रखती हैं।

2007 में बैरीमोर कवरगर्ल प्रसाधन-सामग्री की मॉडल और महिला प्रवक्ता बन गईं, और "पीपल्स की वार्षिक 100 सर्वाधिक सुंदर लोगों की सूची में प्रथम स्थान पर थीं।" 2007 में, उन्हें गुच्ची आभूषणों का नया चेहरा नामित किया गया। " बैरीमोर को आइ एम जी मॉडल न्यूयॉर्क शहर के लिए अनुबंधित किया गया है। "

मई 2007 में, बैरीमोर को भूख के खिलाफ़ संयुक्त राष्ट्र विश्व खाद्य कार्यक्रम के लिए राजदूत के रूप में नामित किया गया और बाद में उन्होंने इस उद्देश्य के लिए $1 मिलियन दान में दिए। 

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