अक्टूबर 1963 में क्लैप्टन, यार्डबर्ड्स में शामिल हो गए, जो ब्लूज़ द्वारा प्रभावित एक रॉक एंड रोल बैंड था और मार्च 1965 तक उनके साथ रहे। शिकागो ब्लूज़ और अग्रणी ब्लूज़ गिटार वादकों जैसे बडी गाइ, फ्रेडी किंग और बी. बी. किंग के प्रभाव को संश्लेषित करके, क्लैप्टन ने उनकी नकल करते हुए अपनी एक विशिष्ट शैली इजाद की और वे बड़ी ही तेज़ी से ब्रिटिश संगीत परिदृश्य के सर्वाधिक चर्चित गिटार वादकों में से एक बन गए। बैंड ने शुरूआत में चेस/चेकर/वी-जे ब्लूज़ के गीतों को बजाया और जब उन्होंने रिचमंड में क्रॉडैडी क्लब में रोलिंग स्टोंस के घर को ले लिया, तो उन्होंने बहुत बड़ी तादाद में पंथ अनुयायियों को आकर्षित करना शुरू कर दिया। उन्होंने सनी बॉय विलियमसन II के साथ इंग्लैंड का दौरा किया; एक संयुक्त LP, जिसे दिसम्बर 1963 में रिकोर्ड किया गया, जो 1965 में, उन दोनों के नाम से, देर से जारी किया गया। मार्च 1965 में, क्लैप्टन के बैंड को छोड़ने के तुरंत बाद, यार्डबर्ड्स को उनकी पहली बड़ी सफलता "फॉर योर लव" मिली, जिसमें क्लैप्टन ने गिटार बजाया था।

इसी अवधि के दौरान क्लैप्टन के यार्डबर्ड्स रिदम गिटारवादक क्रिस ड्रेजा ने स्मरण करते हुए कहा कि जब भी कार्यक्रम के दौरान क्लैप्टन के गिटार का तार टूटता था, वे मंच पर खड़े रहकर ही उसे बदलते थे। अंग्रेज़ दर्शक उतनी देर की प्रतीक्षा के दौरान एक "स्लो हैंडक्लैप" करते थे। क्लैप्टन ने अपने आधिकारिक जीवनी लेखक, रे कोलमन से कहा कि "मेरा 'स्लो हैंड' उपनाम जिओर्जियो गोमेल्सकी से आया". उन्होंने इसे एक अच्छे श्लेष के रूप में गढ़ा. वे कहते रहे कि मैं एक तेज़ बजाने वाला हूं, इसलिए उन्होंने शब्दों में खेल के रूप में स्लो हैंडक्लैप वाक्यांश को स्लोहैंड में एक साथ जोड़ दिया। 

तब भी हठपूर्वक ब्लूज़ संगीत को समर्पित, क्लैप्टन, यार्डबर्ड्स की नई पॉप-उन्मुखी दिशा से दृढ़तापूर्वक अप्रसन्न थे, कुछ हद तक इसलिए भी कि "फॉर योर लव" को किराए के पॉप गीतकार ग्राहम गोल्डमन द्वारा लिखा गया था, जिसने किशोरों के लिए पॉप आउटफिट हरमन्स हर्मिट और हारमनी पॉप बैंड द होलीज़ के लिए भी लिखा. क्लैप्टन ने अपने प्रतिस्थापन के रूप में अपने साथी गिटारवादक जिमी पेज के नाम की सिफारिश की, लेकिन पेज उस समय अपने लाभप्रद स्टूडियो संगीतज्ञ के कॅरियर को त्यागने के लिए अनिच्छुक थे, इसलिए पेज ने अपने बदले क्लैप्टन के उत्तराधिकारी जैफ बेक के नाम की सिफारिश कर दी। जबकि बेक और पेज यार्डबर्ड्स में एक साथ बजाने लगे, बेक, पेज और क्लैप्टन की तिकड़ी कभी भी एक साथ समूह में नहीं रही। हालांकि, यह तिकड़ी एक्शन फॉर रिसर्च इनटू मल्टीपल स्केलेरोसिस के लिए 12-डेट बेनिफिट टूर में और एल्बम "गिटार बूगी" में साथ दिखी.

अप्रैल 1965 में, क्लैप्टन, जॉन मायाल & द ब्लूज़ब्रेकर्स में शामिल हो गए, लेकिन केवल कुछ ही महीने बाद उन्होंने इसे छोड़ दिया। 1965 की गर्मियों में, वे द ग्लैंड्स नामक बैंड के साथ ग्रीस के लिए रवाना हुए जिसमें उनके पुराने मित्र बेन पाल्मर पिआनोवादक के रूप में शामिल थे। 1965 नवम्बर में, वे पुनः जॉन मायाल में शामिल हुए. उनके दूसरे ब्लूज़ब्रेकर्स कार्यकाल के दौरान ही उनकी भावनात्मक प्रस्तुति के कारण क्लैप्टन का नाम एक सर्वश्रेष्ठ ब्लूज़ गिटारवादक के रूप में क्लब सर्किट में स्थापित हो गया। हालांकि क्लैप्टन को इस बेहद प्रभावशाली एल्बम "ब्लूज़ ब्रेकर्स" में अपनी प्रस्तुति के कारण विश्व स्तरीय प्रसिद्धि प्राप्त हुई, यह एल्बम क्लैप्टन द्वारा ब्लूज़ ब्रेकर्स को सदा के लिए छोड़ने के बाद ही जारी हुआ। अपनी फेंडर टेलीकास्टर और Vox AC30 एम्पलीफायर को 1960 के गिब्सन लेस पॉल स्टैंडर्ड गिटार और मार्शल एम्पलीफायर के साथ बदलने के बाद, क्लैप्टन की ध्वनि और वादन ने एक भलीभांति प्रचारित भित्ति चित्रण को प्रेरित किया जिसमें उन्हें प्रसिद्ध नारे "क्लैप्टन इज़ गॉड" के साथ स्तुत्य बना दिया गया। इस वाक्यांश को 1967 की शरद ऋतु में एक प्रशंसक द्वारा इस्लिंगटन अंडरग्राउंड स्टेशन की एक दीवार पर स्प्रे-पेंटिंग द्वारा लिखा गया। इस भित्ति चित्रण को आज की एक प्रसिद्ध तस्वीर में कैद कर लिया गया, जिसमें एक कुत्ता उस दीवार पर पेशाब कर रहा है। रिपोर्टों के अनुसार क्लैप्टन उस नारे से बहुत शर्मिंदा हुए थे, उन्होंने 1987 में बने अपने "द साउथ बैंक शो" प्रोफ़ाइल में कहा, "मैंने यह कभी नहीं माना कि मैं विश्व का सबसे बड़ा गिटारवादक हूं" मैं हमेशा से दुनिया का सबसे अच्छा गिटारवादक बनना "चाहता था", लेकिन यह एक आदर्श है और मैं इसे एक आदर्श के रूप में ही स्वीकार करता हूं". यह वाक्यांश 60 के दशक के मध्य में पूरे इस्लिंगटन के अन्य क्षेत्रों में दिखने लगा.

प्रारंभिक वर्ष
द यार्डबर्ड्स और ब्लूज़ब्रेकर्स
प्रेरणा
2008 समर टूर बैंड