टायसन की उम्मीदें काफी ऊंची थी और उन्होंने दुनिया के सभी शीर्ष हेविवेटों से लड़ने का एक महत्वाकांक्षी अभियान शुरू कर दिया. टायसन ने जेम्स स्मिथ के खिलाफ़ 7 मार्च 1987 को लास वेगास, नेवादा में अपने ख़िताब का बचाव किया। वे सर्वसम्मत निर्णय से जीते और उन्होंने स्मिथ के विश्व मुक्केबाजी संघ (WBA) के ख़िताब को अपने मौजूदा बेल्ट में जोड़ा. 'टायसन भय' मीडिया में छाने लगा था। उन्होंने मई में एक नॉकआउट से पिन्कलोन थॉमस को छठे दौर में हराया. बारह दौर के सर्वसम्मत निर्णय में 1 अगस्त को उन्होंने टोनी टकर से अंतर्राष्ट्रीय मुक्केबाजी संघ (IBF) का ख़िताब ले लिया। सभी तीन प्रमुख बेल्ट - WBA, WBC और IBF - पर एक ही समय में कब्ज़ा करने वाले वे प्रथम हेविवेट बन गए। 1987 में एक और मुकाबला अक्टूबर में हुआ जिसमें टायसन को, 1984 ओलंपिक सुपर हेवीवेट स्वर्ण पदक विजेता टैरेल बिग्स के खिलाफ़ सातवें दौर में नॉकआउट द्वारा जीत हासिल हुई. इसके अलावा 1987 में, निंटेंडो ने अपने निंटेंडो इंटरटेनमेंट सिस्टम के लिए वीडियो गेम, माइक टायसन्स पंच-आउट!! जारी किया।

टायसन ने 1988 में तीन लड़ाइयां लड़ी. 22 जनवरी 1988 को उन्होंने लैरी होम्स का सामना किया और चौथे दौर के KO द्वारा पूर्व हेविवेट चैंपियन को हरा दिया. 75 पेशेवर मुकाबलों में, होम्स को सिर्फ इस मुकाबले में नॉकआउट हार से गुज़रना पड़ा. मार्च में, टायसन ने टोक्यो, जापान, में दावेदार टोनी टब्स के साथ लड़ाई की, जिसमें उन्होंने प्रचार और विपणन कार्य के बीच आसान जीत दर्ज की.

27 जून 1988 को, टायसन ने माइकल स्पिंक्स का सामना किया। स्पिंक्स ने, जिसने 1985 में एक 15-दौर निर्णय के द्वारा लैरी होम्स से हेवीवेट चैम्पियनशिप लिया था, रिंग में अपना ख़िताब नहीं गंवाया, लेकिन प्रमुख बॉक्सिंग संगठनों द्वारा उन्हें चैंपियन के रूप में मान्यता नहीं दी गई। होम्स ने इससे पहले IBF को छोड़ कर बाकी सभी ख़िताब छोड़ दिए थे, जिसे अंततः स्पिंक्स से छीन लिया गया जब उसने गैरी कोनी से लड़ने का चुनाव किया (5वें दौर में TKO द्वारा जीतते हुए) बजाय IBF के अव्वल दावेदार टोनी टकर से, चूंकि कोने से मुकाबले के रूप में उसे अधिक धन प्राप्त हुआ। हालांकि, होम्स को हरा कर स्पिंक्स ज़रूर लीनिअल चैंपियन बन गया और कई लोगों का ("रिंग" पत्रिका सहित) मानना था कि एक सच्चा हेवीवेट चैंपियन बनने का उसके पास एक वैध दावा है। वह मुकाबला, उस समय, इतिहास में सबसे महंगा मुकाबला था और अपेक्षाएं बहुत अधिक थीं। मुक्केबाजी के पंडित शैलियों की एक विशाल लड़ाई का अनुमान लगा रहे थे, जिसमें टायसन की आक्रामक आतंरिक लड़ाई का मुकाबला स्पिंक्स की निपुण बाह्य लड़ाई और पादक्रिया से था। लड़ाई 91 सेकंड के बाद समाप्त हो गई जब टायसन ने स्पिंक्स को पहले दौर में नॉकआउट कर दिया, कई लोगों के विचार से यह टायसन की प्रसिद्धि और मुक्केबाजी क्षमता का शिखर था। स्पिंक्स ने, जो इससे पहले अविजित रहा था, फिर कभी पेशेवर लड़ाई नहीं की.

होलीफील्ड के बाद
निर्विवाद चैंपियन
विवाद और परेशानी
लुईस बनाम टायसन