नास्तिवाद को अक्सर जर्मन दार्शनिक फ्रेडरिक नीत्शे के साथ जोड़ कर देखा जाता है जिन्होंने पश्चिमी सभ्यता में बड़े स्तर पर फैले हुए नास्तिवाद का विस्तृत अध्ययन किया है। यद्यपि आमतौर पर नीत्शे के पूरे काम के बारे में अक्सर यह दिखाई देता है, कि उन्होनें इस शब्द को विभिन्न तरीकों, सकारात्मक और नकारात्मक अर्थों और अतिरिक्त अर्थों के लिए प्रयुक्त किया। एक सामान्य तरीका जिसमें वे नास्तिवाद की व्याख्या करते हैं, "हम जो चाहते हैं (या आवश्यकताएं) और दुनिया की प्रतिक्रिया के बीच विषमता के कारण उत्पन्न तनाव की अवस्था". जब हम पाते हैं कि बाहर की दुनिया का उद्देश्यपूर्ण महत्त्व या अर्थ नहीं है जो हम चाहते हैं, या लंबे समय से मानते हैं कि ऐसा होता है, हम स्वयं को मुसीबत में पाते हैं। नीत्शे का दावा है कि ईसाई धर्म में गिरावट और शारीरिक पतन होने के कारण, नास्तिवाद वास्तव में आधुनिक युग की एक विशेषता है, हालांकि उसका तात्पर्य है कि नास्तिवाद का अभी भी पूरा उदय नहीं हुआ है और इसका पूरी तरह कामयाब होना अभी बाकी है। यद्यपि नीत्शे की नोटबुक में नास्तिवाद की समस्या विशेष रूप से व्यक्त की गयी है (मरणोपरांत प्रकाशित), यह उसके द्वारा प्रकाशित किताबों में बार बार कही गयी है और उसमे बताई गयी कई समस्याओं से नजदीकी रूप से जुड़ी हुयी है।

नीत्शे ने नास्तिवाद को दुनिया खाली करने और विशेष रूप से मानव अस्तित्व के अर्थ, उद्देश्य, सुबोध सच है, या आवश्यक मूल्य के रूप में परिभाषित किया है। इस व्याख्या का मूल स्त्रोत नीत्शे के परिप्रेक्ष्वाद या उसकी इस धारणा से उपजा है कि हर किसी के पास किसी चीज़ का ज्ञान अवश्य होता है, यह सम्भावना से घिरा रहता है औरे कभी भी एक तथ्य मात्र नहीं होता. बल्कि, कई व्याख्याओं के माध्यम से हम दुनिया को समझते हैं और इसका मतलब निकालते हैं। व्याख्या के बिना हम कहीं आगे नहीं बढ़ सकते, अपितु वास्तव में यह कुछ ऐसा है जिसकी हमें "आवश्यकता" है। दुनिया की व्याख्या का एक तरीका नैतिकता है, एक मौलिक तरीका जिसमे लोग दुनिया का मतलब ढूंढते हैं, विशेषकर अपने विचार और क्रियाओं के सम्बन्ध में. नीत्शे मजबूत या स्वस्थ नैतिकता में अंतर को बताता है, अर्थात प्रश्न पूछे जाने वाले व्यक्ति को पता है कि उसने अपने आप को कमज़ोर नैतिकता से बनाया है, जहाँ व्याख्या बाहरी रूप से की जाती है। ताकत के बजाय, नैतिकता हमें अर्थ प्रदान करती है, चाहे बनाई गयी हो या "समाविष्ट की" गयी हो, जिससे हमे जीवन जीने में मदद मिलती है। यही कारण है कि नीत्शे "पूर्ण रूप से बेकार" या "कुछ नहीं का अर्थ है" के रूप में नास्तिवाद खतरनाक है, या यहाँ तक कि "खतरों का खतरा" है। मूल्यांकन के सहारे ही लोग निर्वाह करते हैं और जीवन में खतरों, दर्द तथा कठिनाइयों का सामना करते हैं। सभी अर्थों और मूल्यों का पूर्ण रूप से विनाश आत्महत्या या बड़े पैमाने पर हत्या के समान होगा.

नीत्शे अपने काम में महत्त्वपूर्ण विषयों में से एक, इसाई धर्म पर अपनी नोटबुक में 'यूरोपीयन नास्तिवाद ' नामक अध्याय में नास्तिवाद की समस्या के संदर्भ के विषय में विस्तार से चर्चा करता है। यहाँ वह कहता है कि ईसाई नैतिक सिद्धांत लोगों को वास्तविक मूल्य, भगवान में विश्वास (जो दुनिया में बुराई का औचित्य) बताता है) और उद्देश्यात्मक ज्ञान के लिए एक आधार प्रदान करता है। इस अर्थ में, एक ऐसी दुनिया के निर्माण में, जहां उद्देश्यात्मक ज्ञान संभव है, ईसाई धर्म नास्तिवाद के मौलिक रूप, अर्थहीनता से उपजी निराशा के लिए संहारक का काम करता है। हालांकि, यह वास्तव में ईसाई सिद्धांत की सत्यवादिता का तत्व है अर्थात खुद का विनाश : सत्य के प्रति अपने अभियान में, ईसाई धर्म अंततः खुद को एक ऐसे निर्माण के रूप में पाता है, जो खुद के विघटन की ओर जा रहा है। इसलिए नीत्शे ने कहा है कि हम ईसाइयत के पार चले गये हैं " इसलिए नहीं कि हम इससे बहुत दूर रहते हैं, बल्कि इसलिए कि हम इसके बहुत नज़दीक तहते हैं।" इस तरह, ईसाई धर्म का स्वयंभू विघटन नास्तिवाद के एक और प्रारूप का निर्माण करता है। क्योंकि ईसाईयत एक व्याख्या थी जिसने स्वयं को "व्याख्या" की स्थिति में रखा, नीत्शे का कहना है कि यह विघटन संशयवाद से परे सभी अर्थों के विनाश की ओर ले जाता है।

स्टेनली रोज़ेन नास्तिवाद के बारे में नीत्शे की अवधारणा को उस अर्थहीनता की स्थिति से जानते हैं, जहाँ "हर चीज़ के लिए अनुमति है". उनके अनुसार, उच्च आध्यात्मिक मूल्यों के खोने के कारण, जो दुनिया या मानव मात्र विचारों के आधार की वास्तविकता के विपरीत अस्तित्व में हैं, इस विचार को जन्म देते हैं कि इसी कारण सभी मानव विचार अर्थहीन हैं। आदर्शवाद को नकारने के परिणामस्वरूप नास्तिवाद का उदय होता है, क्योंकि इसी तरह केवल उत्कृष्ट आदर्श उन पिछले मानकों तक रहेंगे जिन्हें कि शून्यवादी (नाइलिस्ट) अभी तक अंतर्निहित उलझाव के कारण मानते हैं। दुनिया का मूल्यांकन करने के स्त्रोत के रूप में ईसाईयत की अक्षमता नीत्शे की ' "द गे साइंस" ' में पागल व्यक्ति की प्रसिद्ध कहावत के रूप में परिलक्षित होती है। ईश्वर की मौत, विशेषतयः यह कथा कि "हमने उसे मारा", एक तरह से ईसाई सिद्धांत के "स्वयं-भू" विघटन के ही समान है : विज्ञान के विकास के कारण, जिसके लिए नीत्शे ने दिखाया कि मनुष्य विकास का उत्पाद है, पृथ्वी का सितारों में कोई विशेष स्थान नहीं है और इतिहास प्रगतिशील नहीं है, ईश्वर की ईसाई धारणा नैतिकता के आधार के रूप में लंबे समय तक नहीं रह सकती.

इस अर्थ को खोने की प्रतिक्रिया के एक रूप को नीत्शे 'निष्क्रिय नास्तिवाद ' कहता है, जो उसके अनुसार शोपेन्हॉयर के निराशावादी दर्शन में है। शोपेन्हॉयर का सिद्धांत, जिसे नीत्शे पश्चिमी बौद्ध धर्म भी कहता है, पीड़ा से बचने के लिए इच्छाओं और जरूरतों से अलग होने की वकालत करता है। नीत्शे इस कठोर दृष्टिकोण को "कुछ न होने की इच्छा" के रूप में देखता है जहाँ जीवन स्वयं से दूर होने लगता है, चूंकि दुनिया में किसी भी चीज़ का मूल्य दिखाई नहीं देता. दुनिया के सभी मूल्यों को मिटाना शून्यवादी (नाइलिस्ट) की विशेषता है, हालांकि इस में, शून्यवादी (नाइलिस्ट) अनुचित प्रतीत होता है।

नीत्शे का नास्तिवाद की समस्या से जटिल संबंध है। वह एक गहरे व्यक्तित्व के रूप में नास्तिवाद की समस्या को यह कहते हुए देखता है कि आधुनिक दुनिया की यह समस्या एक ऐसी समस्या है जो उसमे "सचेत हो" गयी है। इसके अलावा, वह नास्तिवाद के खतरे और इसके द्वारा प्रदान की जाने वाली संभावनाओं पर जोर देता है, जैसा कि उसके कथन में देखा गया है "मैं प्रशंसा करता हूँ, मैं आगमन का तिरस्कार नहीं करता [नास्तिवाद के]. मेरा मानना है कि यह बड़े संकटों में से एक है, एक पल, जो मानवता का गहरा आत्म प्रतिबिंब है। चाहे मनुष्य इस से उबर जाए, चाहे वह इस संकट पर नियंत्रण कर ले, यह उसकी ताकत पर निर्भर करता है!" नीत्शे के मुताबिक, नास्तिवाद को केवल तभी "हराया " जा सकता है जब संस्कृति का एक सच्चा आधार हो जिस पर यह फले फूले. उन्होंने ऐसा जल्दी होने की कामना की ताकि ताकि वे इसे जल्दी से हटा सकें.

उन्होंने कहा कि कम से कम ईसाईयत के विघटन के फलस्वरूप एक और प्रकार के नाइलिस्ट के उदय होने की सम्भावना है, एक ऐसा जो सभी मूल्यों और अर्थों के विनाश के बाद "नहीं" रुकता और नकारात्मकता के अधीन हो जाता है। इस वैकल्पिक, या दूसरे शब्दों में 'सक्रिय' नास्तिवाद कुछ नये निर्माण की जमीन को नष्ट कर देता है। इस प्रकार के नास्तिवाद को नीत्शे द्वारा "शक्ति का संकेत" कहा गया है, अपनी इच्छा से नई शुरुआत करने के लिए पुराने मूल्यों को जड़ से मिटाना और स्वयं के विश्वास और व्याख्याएं स्थापित करना, निष्क्रिय नास्तिवाद के विपरीत जो पुराने मूल्यों के विघटन के साथ स्वयं का परित्याग कर देता है। इन मूल्यों का अपनी इच्छानुसार विनाश तथा नये अर्थ बना कर नास्तिवाद की स्थिति से बाहर आना, इस सक्रिय नास्तिवाद को नीत्शे की एक और परिभाषा "मुक्त आत्मा" या "दज स्पोक जरथुस्त्र" व "द एंटीक्राइस्ट" में "उबेरमेंश" कहा जा सकता है, एक मजबूत व्यक्ति है जो स्वयं अपने मूल्य निर्धारित करता है और अपना जीवन ऐसे जीता है मनो यह एक कला हो.

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