फिल्म सुल्तान कुरैशी (पंकज त्रिपाठी) और उनके तीन लोगों द्वारा सरदार खान (मनोज वाजपेयी) की हत्या के साथ शुरू होती है। जब दानिश (विनीत कुमार सिंह) (सरदार का बड़ा बेटा), फैजल (नवाजुद्दीन सिद्दीकी) (सरदार का दूसरा बेटा) और असगर (जमील खान) (सरदार के चचेरे भाई) उसके शरीर को पुनः प्राप्त करने के लिए जाते हैं तो वहाँ दानिश ने अकेले पकड़े गये हत्यारे को तुरंत मार दिया और अन्य तीन को मारने की कसम खायी। दानिश और असगर ने फैजल को समझाया कि उसके दोस्त फजलू अहमद ने सरदार की मौत से एक रात पहले फैजल से जानकारी हासिल कर उसे नशे में सुला दिया था और सुल्तान को सूचित किया था कि सरदार अगले दिन अंगरक्षकों के बिना यात्रा करेंगे। बाद में फैज़ल फजलू से मिलता है और सरदार खान के हत्यारों में से एक सग्गीर से बात करते हुए उसे फोन पर सुन लेता है। फैजल को पता चलता है कि सग्गीर अगली सुबह शॉपिंग सेंटर में होगा। अगले दिन दानिश और असगर शॉपिंग सेंटर जाते हैं, और दानिश सग्गीर को मारता है। दानिश खुद को आराम से बचाने के लिए ट्रेन से लकड़ी उतरवाने के जुर्म में खुद ही गिरफ्तार करवा लेता है और इस तरह हत्या के आरोप से मुक्त होकर छोटी सी सजा पाकर सुनवाई से बाहर निकलता है, उसी समय  सुल्तान और फ़ज़लू ने दानिश को मार दिया। दानिश के अंतिम संस्कार के बाद नगमा ने फैजल की सटीक बदला लेने की क्षमता पर संदेह किया, लेकिन फैजल ने उससे वादा किया कि वह बदला लेगा।
फैजल कम झूठ बोलता है और सही मौके का इंतजार करता है। जब फज़लू एक स्थानीय चुनाव जीतता है तो फैज़ल उसे बधाई देने के बहाने उससे मिलता है और दोस्ताना बातचीत करते हुए ही उसे गिरा कर मार डालता है। ऐसा करने से फैजल एक डॉन के रूप में अपनी पहचान बना लेता है और लोग उससे इतना भयभीत हो जाते हैं कि सभी अवैध लोहा व्यापारी उसके अधीन काम करने लगते हैं। फैजल तब रामाधीर सिंह (तिग्मांशु धूलिया) के साथ सीधे मिलकर बात करता है। उनके समझौते के अनुसार रामधीर वासेपुर में फैज़ल के व्यवसाय को इस शर्त पर राजनीतिक समर्थन देगा कि फैज़ल अपने पिता, भाई और दादा का बदला नहीं लेगा। जैसे ही फैजल का कारोबार बढ़ता है, वह अपनी प्रेमिका मोहसिना हामिद से शादी कर लेता है। फैजल का गिरोह तब सरदार के तीसरे हत्यारे खालिद के ठिकाने का पता सहयोगी के माध्यम से लगाता है। फैज़ल ने खालिद का सिर मुंडा दिया और फिर उसे गोली मार दी, जिससे सुल्तान क्रोधित हो गया।
बाबू खान (आदित्य कुमार) (सरदार का तीसरा बेटा, जिसे परपेंडिकुलर के रूप में जाना जाता है) और डेफेनिट खान (ज़ीशान कादरी) (दुर्गा से सरदार के बेटे) की भूमिका शुरू होती है। परपेंडिकुलर एक 14 वर्षीय खूंखार लड़का है जो मुंह में ब्लेड रखता है और दुकानों से लूटपाट का काम करता है और हमेशा पुलिस के चंगुल से छूट जाता है क्योंकि कोई भी फैजल के डर से उसके खिलाफ गवाही देने के लिए तैयार नहीं है। डेफिनिट अपना प्रभुत्व जमाने की कामना करने वाला एक संभावनाशील गुंडा है। इस बीच, वासेपुर में एक नई पीढ़ी पैसे की लालच में रातोंरात गैंगस्टरों में बदल जाती है। शमशाद आलम (राजकुमार राव) नाम के एक छोटे-से गुंडे का अपना परिवहन व्यवसाय है। लेकिन वह आसानी से अधिक पैसे के लालच में फैज़ल के साथ गठजोड़ करने के लिए लोहे का व्यापार करता है। शमशाद ने स्क्रैप आयरन व्यवसाय के अपने सूक्ष्म ज्ञान के साथ फैजल के मुनाफे को बढ़ाने की पेशकश की। हालाँकि, शमशाद अपने लिए लाभ के महत्वपूर्ण हिस्से को रखना शुरू कर देता है। जब यह बात फैजल को पता चली तो शमशाद पुलिस के पास गया और अवैध लोहा व्यापार में फैजल के शामिल होने के सबूत के तौर पर फोन कॉल दिए। इस बीच स्थानीय दुकानदार पेरपेन्डीकुलर की हरकतों के कारण अपना धैर्य खो देते हैं और उसको मारने के लिए सुल्तान को नियुक्त करते हैं। इस बीच रामाधीर अपने बेटे जेपी पर अपना साम्राज्य चलाने की क्षमता में विश्वास खो रहे हैं और जेपी अक्सर अपनी अक्षमता के लिए खुद को अपमानित महसूस करता है। यह जेपी की प्रमुखता और प्रभाव को कम करता है।
एक फिल्म देखकर निकलने के बाद परपेंडिकुलर और उसके दोस्त टेंजेंट का सुल्तान के लोगों ने पीछा किया।टेंजेंट भागकर फैज़ल के घर वापस जाता है लेकिन सुल्तान ने परपेंडिकुलर को पकड़ लिया और रेलवे पटरियों पर उसे मार डाला। फैज़ल और उसका गिरोह घटनास्थल पर पहुंचते हैं और जैसे ही वे परपेंडिकुलर के शरीर को हटा रहे होते हैं, पुलिस आती है और फैजल को गिरफ्तार कर लेती है। इधर डेफेनिट फैजल के छूटने से पहले शमशाद को मारकर फ़ैज़ल के खाली पद को पाने की कोशिश करता है लेकिन हत्या के प्रयास के बीच में ही उसकी पिस्टल जाम हो जाती है और वह भागने के लिए मजबूर हो जाता है। शमशाद और उसका दोस्त उसका पीछा करते हैं, लेकिन डेफेनिट चलती ट्रेन में चढ़कर बच जाता है। हालांकि, ट्रेन भारतीय सेना के जवानों से भरी हुई रहती है और डेफिनिट गिरफ्तार हो जाता है। उसे जेल भेज दिया जाता है, जहां वह फैजल से मिलता है।
रामाधीर शमशाद को डेफिनेट को जेल से बाहर निकालने और फिर अपने भाई के खिलाफ अपनी बादशाहत के लिए उकसाने की सलाह देता है। सरदार की मृत्यु के बाद दुर्गा ने रामाधीर के लिए एक रसोइए के रूप में काम किया और इस तरह रामाधीर को लगता है कि फैज़ल के खिलाफ डेफिनेट को बढ़ाने में दुर्गा का प्रभाव काम करेगा। फैज़ल शमशाद की योजना से अवगत है और जेल छोड़ने से पहले यह बात डेफिनेट को बताता है। डेफिनेट शमशाद के कार्यालय जाता है और एक ग्रेनेड फेंकता है जिससे शमशाद को अपना पैर खोना पड़ता है। सुल्तान, जो शमशाद के कार्यालय के बाहर था, डेफिनेट का पीछा करता है और उसकी तलाश में फैजल के घर जाता है। वहाँ सुल्तान डेफिनेट को नहीं पाता है, लेकिन अपनी बहन शमा को देखता है। हालाँकि शमा उसे देखकर खुश हो जाती है, लेकिन सुल्तान ने उसे सिर में गोली मार दी और वह कोमा में चली गयी। जब फैज़ल जेल से रिहा होने वाला था, जेपी ने सुल्तान को चेतावनी दी और उसे सलाह दी कि वह परिवार के साथ खुशी मनाने में असावधान फैज़ल को मार डाले। सुल्तान अपने गिरोह के साथ फैजल के घर पर हमला करता है, लेकिन फैजल और उसका पूरा परिवार सूझ-बूझ और भाग्य से बच जाता है। जैसे ही सुल्तान का गिरोह वापस भागता है, वे लोग एक पुलिसकी घेराबंदी से किसी तरह बचकर निकलते हैं और इसमें जेपी उसकी मदद नहीं कर पाता है। कुछ दिनों बाद, सुल्तान के लोगों ने नगमा और असगर को दिन के उजाले में एक बाजार में मार दिया। फैज़ल के गिरोह के डेफिनेट और कुछ अन्य सदस्य सुल्तान को ट्रैक करते हैं और भागलपुर जाकर उसे मार डालते हैं। यह महसूस करके कि डेफिनेट ने दानिश, शमा, नगमा और असगर का बदला लिया है, फैजल ने उसे अपने बचाव और दबदबे को कायम रखने के लिए आत्मसमर्पण करने के लिए कहा। जेल में डेफिनेट के रहने के कारण रामाधीर का लक्ष्य डेफिनेट और फैजल के बीच दरार पैदा करना है।
एक शिक्षित अंग्रेजी बोलने वाला इखलाक फैजल के गिरोह में प्रवेश करता है। इखलाक वास्तव में रामाधीर का आदमी है और उसकी ओर से बदला लेना चाहता है। 1985 में इखलाक के पिता ने वासेपुर की एक महिला के साथ बलात्कार किया थे और जब सरदार खान को पता चला, तो उसने इखलाक के पिता को अपनी पत्नी को तलाक देने और उस महिला से शादी करने के लिए मजबूर किया, जिसका उसने बलात्कार किया था (भाग 1 में दिखलाया गया है)। इखलाक अपने पिता की पहली पत्नी से बेटा है, जिनसे उन्होंने तलाक लिया था। फैजल शुरू में इखलाक के कौशल से प्रभावित होता है और बाद में उसे इखलाक की पृष्ठभूमि से अवगत कराया जाता है, लेकिन वह इसे नजरअंदाज करने का फैसला करता है। इखलाक को व्यापार का सूक्ष्म ज्ञान है और उस के बल पर वह लोहे की नीलामी के लिए बोली लगाने के काम में भी व्यापारियों को वसीद है फैजल से जुड़ने पर मजबूर करता है। वह फ़ैज़ल के लिए बिना किसी जोखिम के बहुत लाभ लाता है, और उसके द्वारा डेफिनेट की उपेक्षा करने का कारण बनता है। इखलाक ने फैजल को सलाह दी कि वह अपनी सभी गतिविधियों को राजनीतिक संरक्षण प्रदान करने के लिए राजनीति में प्रवेश करे। फैजल ने रामाधीर के प्रतिपक्ष में चुनाव लड़ने का फैसला किया। रामाधीर अब फ़ैज़ल के खिलाफ डेफिनिट का उपयोग करने की कोशिश करता है। वह डेफिनिट को जेल से रिहा करवाकर जेपी को दलाल की तरह सौदा करने के लिए भेजता है। जेपी, हालांकि, अपने पिता के अपमान से खुद थक गया है और उसे मारने के लिए फैजल का उपयोग करना चाहता है। रामाधीर की योजना है कि इखलाक मतदान के दिन फैजल को मार देगा और यदि वह असमर्थ होता है, तो डेफिनिट शॉट लेगा। डेफिनिट सीधे फैजल के पास जाता है और उसे योजना की जानकारी देता है। मतदान के दिन डेफिनिट के गिरोह फैजल को जीतने से रोकने के प्रयास में चुनावों को बाधित करते हैं। इखलाक फैज़ल को एक अलग जगह ले जाता है और उन्हें मारने की कोशिश करता है, लेकिन डेफिनिट आता है और इखलाक को मार देता है। डेफिनिट बताता है कि रामाधीर ने योजना बदल दी। फैजल ने रामाधीर पर हमला करने का फैसला किया। वह जानता है कि रामाधीर अस्पताल में शमशाद से मिल रहा है। फैजल, डेफिनिट और गिरोह के अन्य सदस्य हथियारों की एक बड़ी मात्रा के साथ एक एम्बुलेंस लेते हैं और अस्पताल की ओर जाते हैं। वे अस्पताल में प्रवेश करते हैं और पुलिस के आते ही फैजल रामाधीर के सभी आदमियों को मार देता है। वह अन्य नागरिकों को अस्पताल से बाहर जाने देता है लेकिन शमशाद को मार देता है। फैजल तब रामाधीर को एक बाथरूम में पाता है और उसे मारता है, एक अजीब आवेश में वह उसके शरीर में गोलियों की कई मैगजिन को खाली करते ही चला जाता है। इस दौरान पुलिस ने फैजल के गिरोह को मार डाला। एकमात्र जीवित बचे फैजल और डेफिनिट को गिरफ्तार किया गया। जेल ले जाते हुए रास्ते में पुलिस जलपान के लिए सड़क के किनारे रेस्तरां में रुकता है। पुलिस वैन में अकेले फैजल को छोड़ दिया जाता है। फैजल विचार में डूबा दूसरी ओर देखते रहता है तभी डेफिनेट को बंधन मुक्त होकर बाहर आते दिखाया जाता है और फिर  फैजल को डेफिनिट द्वारा गोली मार दी जाती है।अब यह पता चलता है कि जेपी हत्याकांड का सूत्रधार था।
चार साल बाद, मोहसिना और नासिर फ़ैज़ल के छोटे बेटे, फिरोज के साथ मुंबई में दिखाये जाते हैं। अब वासेपुर डेफिनिट का है। नासिर का वर्णन है कि वासेपुर रामाधीर और फैजल की मौतों से प्रभावित नहीं था और निष्कर्ष निकाला कि वह अब भी पहले की तरह युद्ध का मैदान है। पृष्ठभूमि में नासिर के स्वर में गाया जाने वाला गीत 'एक बगल में चांद होगा एक बगल में रोटियां' फिल्म और आदमी के भविष्य पर मानों टिप्पणी करते रहता है।


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