"ER" छोड़ने के बाद, क्लूनी ने "द परफ़ेक्ट स्टॉर्म" और "ओ ब्रदर, व्हेयर आर दाऊ?" जैसी हॉलीवुड की बड़ी सफल फ़िल्मों में काम किया। 2001 में, उन्होंने दुबारा "ओशन्स लेवेन" के लिए सोडरबर्घ के साथ जोड़ी बनाई, जो 1960 के दशक की इसी नाम से बनी रैट पैक के फ़िल्म की रीमेक थी। आज तक भी, यह क्लूनी की सबसे सफल व्यावसायिक फ़िल्म रही है, जिसने विश्व भर में $444 से ज़्यादा कमाई की। फ़िल्म ने क्लूनी अभिनीत दो और उत्तरवर्ती कहानियों को जन्म दिया, 2004 में "ओशन्स ट्वेल्व" और 2007 में "ओशन्स थर्टीन" . 2001 में, क्लूनी ने स्टीवन सोडरबर्घ के साथ मिल कर, प्रोडक्शन स्टूडियो सेक्शन एइट की स्थापना की।

उन्होंने 2002 में, टी.वी. निर्माता चक बैरिस की आत्मकथा के फ़िल्मी रूपांतरण, "कनफ़ेशन्स ऑफ़ ए डेंजरस माइंड" के साथ पहली बार बतौर निर्देशक शुरूआत की। हालांकि फ़िल्म ने बॉक्स ऑफिस पर अच्छा प्रदर्शन नहीं दिखाया, लेकिन आलोचकों और दर्शकों ने क्लूनी के निर्देशन की समान रूप से प्रशंसा की।

2005 में, क्लूनी ने "सीरियाना" में अभिनय किया, जो मोटे तौर पर पूर्व केन्द्रीय खुफ़िया एजेंसी के एजेंट रॉबर्ट बेयर और मध्य पूर्व में एक एजेंट होने के अपने संस्मरणों पर आधारित था। उसी वर्ष उन्होंने "गुड नाइट एंड गुड लक" को निर्देशित, निर्मित और उसमें अभिनय किया, जो 1950 दशक के टेलीविजन पत्रकार एडवर्ड आर. मुर्रो की सीनेटर जोसेफ़ मॅकार्थी के साथ प्रसिद्ध वाक युद्ध से संबंधित फ़िल्म थी। सीमित रिलीज़ के बावजूद, दोनों फ़िल्मों ने आलोचकों की प्रशंसा पाई और उपयुक्त बॉक्स ऑफिस लाभ कमाया. 2006 के अकादमी पुरस्कारों में, क्लूनी को "गुड नाइट एंड गुड लक" के लिए सर्वश्रेष्ठ निर्देशक और सर्वश्रेष्ठ मूल पटकथा के लिए और "सीरियाना" के लिए सर्वश्रेष्ठ सहायक अभिनेता के रूप में नामित किया गया। वे ऑस्कर के इतिहास में पहले व्यक्ति बने, जिन्हें एक ही वर्ष, फ़िल्म को निर्देशित करने और एक और में अभिनय के लिए नामांकित किया गया। उन्होंने "सीरियाना" में अपनी भूमिका के लिए पुरस्कार जीता।

क्लूनी ने सोडरबर्घ द्वारा निर्देशित एक फ़िल्म-नॉइर "द गुड जर्मन" में काम किया। यह फ़िल्म द्वितीय विश्व युद्ध के बाद की जर्मनी में सेट की गई है।

क्लूनी ने अक्टूबर 2006 में अमेरिकी सिनेमाथिक पुरस्कार प्राप्त किया, जो मनोरंजन उद्योग में एक ऐसे कलाकार को दिया जाने वाला सम्मान है जिसने "मोशन पिक्चर्स की कला में महत्वपूर्ण योगदान" दिया हो। 22 जनवरी 2008 को क्लूनी, "माइकल क्लेटन" में अपनी भूमिका के लिए बतौर सर्वश्रेष्ठ अभिनेता नामांकित हुए, लेकिन "देयर विल बी ब्लड" के लिए डैनियल डे-लुइस से हार गए।

"गुड नाइट एंड गुड लक" की सफलता के बाद, क्लूनी ने कहा कि उन्होंने निर्देशन में अपनी अधिक ऊर्जा समर्पित करने की योजना बनाई है। क्लूनी ने फ़िल्म "लेदरहेड्स" का निर्देशन किया, जिसमें उन्होंने अभिनय भी किया। क्लूनी साक्षात्कारों में आत्म-निंदा करने वालों में हैं, जिन्होंने अप्रैल, 2008 में STV से कहा कि "लेदरहेड्स", उनकी हल्की फ़िल्मों में से एक, "शांति के लिए रोना" है। उसी साक्षात्कार में जब अभिनेता जॉर्ज क्लूनी और निर्देशक जॉर्ज क्लूनी के बीच सामंजस्य के बारे में पूछा गया, तो उन्होंने कहा, "बहुत ज़्यादा अहंकार मौजूद है।.. इसलिए मैं सिर्फ़ कलाकारों पर अपनी भड़ास निकालता हूं."

इसके बाद क्लूनी ने "द मेन हू स्टेर एट गोट्स" में ईवान मॅकग्रेगर और केविन स्पेसी के साथ अभिनय किया, जिसे उनके दोस्त ग्रैंट हेसलोव ने निर्देशित किया और जो नवंबर 2009 में रिलीज़ हुई। इसके अलावा, नवंबर 2009 में उन्होंने वेस एंडरसन की "फ़ैन्टास्टिक फ़ॉक्स" में मिस्टर फ़ॉक्स के लिए स्वर दिया। क्लूनी ने "अप इन द एयर" में भी काम किया, जिसे पहले सीमित तौर पर रिलीज़ किया और फिर 25 दिसम्बर 2009 को व्यापक रूप से जारी किया गया। इसे "जूनो" हेल्मर जेसन रेइटमैन ने निर्देशित किया था। इस फ़िल्म में अपने अभिनय के लिए उन्हें गोल्डन ग्लोब और स्क्रीन एक्टर्स गिल्ड अवार्ड के लिए नामित किया गया है।

क्लूनी का प्रतिनिधित्व क्रिएटिव आर्टिस्ट्स एजेंसी (CAA) के सह-अध्यक्ष ब्रायन लाउर्ड ने किया है।

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"लेदरहेड्स" विवाद
2007 मोटर-साइकिल दुर्घटना