दीर्घकालिक कोकेन सेवन, मस्तिष्क कोशिकाओं को ट्रांसमीटर स्तर के मजबूत असंतुलन से कार्यात्मक रूप से अनुकूलित करने के लिए प्रेरित करता है ताकि अति की भरपाई हो सके। इस प्रकार, रिसेप्टर्स कोशिका की सतह से गायब हो जाते हैं या फिर से बाहर आ जाते हैं और परिणामस्वरूप कमोबेस क्रमशः एक "ऑफ़" या "वर्किंग मोड" में फलित होते हैं, या वे बाध्यकारी भागीदारों (लिगेंड्स) के तंत्र जिसे डाउन-/अपरेगुलेशन कहा जाता है, के लिए अपनी संवेदनशीलता को बदलते हैं। हालांकि, अध्ययन बताते हैं कि कोकेन के नशेड़ी में आयु सम्बंधित सामान्य स्ट्रायटल DAT साइटों की हानि नहीं दिखती, जिससे यह पता चलता है कि कोकेन में डोपामिन न्यूरॉन्स के लिए तंत्रिकारोधी गुण हैं। अतृप्त भूख, दर्द, अनिद्रा/अतिनिद्रा, सुस्ती और निरंतर बहती नाक के अनुभव को अक्सर बहुत कष्टदायक के रूप में वर्णित किया गया है। आत्महत्या के विचार को प्रेरित करता अवसाद, बहुत ज़्यादा सेवन करने वालों में विकसित हो सकता है। अंत में, कोष्ठकी मोनोअमिन ट्रांसपोर्टर की हानि, न्यूरोफिलामेंट प्रोटीन और अन्य रूप सम्बंधित बदलाव, डोपामिन न्यूरॉन्स के एक दीर्घकालिक नुकसान का संकेत देते हैं। ये सभी प्रभाव सहनशीलता में वृद्धि करते हैं और इस प्रकार सामान प्रभाव को प्राप्त करने के लिए एक बड़ी खुराक की आवश्यकता को पैदा करते हैं। 

दिमाग में सेरोटोनिन और डोपामिन की सामान्य मात्रा की कमी, प्रारंभिक उच्चता के बाद महसूस किये जाने वाली निराशा और अवसाद का कारण है। शारीरिक वापसी खतरनाक नहीं है और वास्तव में मज़बूत करने वाली है। कोकेन वापसी के लिए नैदानिक मानदंड, निराशा भरे मूड, थकान, अप्रिय सपने, अनिद्रा या अतिनिद्रा, स्तंभन दोष, भूख वृद्धि, मनोप्रेरणा मंदता या क्षोभ और चिंता से विशेषित होते हैं। 

कोकेन के दीर्घकालिक सेवन से होने वाले दुष्प्रभाव में शामिल है रक्तनिष्ठीवन, श्वसनी-आकर्ष, प्रखर खाज, बुखार, रिसाव बिना विस्तृत वायुकोशीय पैठ, फेफड़े और प्रणालीगत इसिनोफीलिया, सीने में दर्द, फेफड़ों का आघात, गले में खराश, अस्थमा, कर्कश आवाज़, श्वासकष्ट (श्वास की अल्प मात्रा) और दर्द होता फ्लू जैसा संलक्षण. एक आम, लेकिन गलत धारणा यह है कि कोकेन का सेवन रासायनिक रूप से दांतों के इनामेल को तोड़ देता है जिससे दन्त क्षय होता है। हालांकि, कोकेन से अक्सर अनैच्छिक दन्त घिसाव होता है, जिसे ब्रुक्सीज़म कहते हैं, जो दांतों के इनामेल को खराब कर सकता है और मसूड़े की सूजन का कारण बन सकता है।

नाक के माध्यम से दीर्घकालिक सेवन, नथुने (सेप्टम नाज़ी) को अलग करने वाले उपास्थि को क्षति पहुंचा सकता है, जो अंत में पूरी तरह से लुप्त जाता है। कोकेन हाइड्रोक्लोराइड से कोकेन के अवशोषण के कारण, शेष हाइड्रोक्लोराइड एक तरल हाइड्रोक्लोरिक एसिड बना लेता है।

कोकेन, दुर्लभ ऑटोइम्यून या संयोजी ऊतक रोगों, जैसे चर्मक्षय, गुडपास्चर रोग, वाहिकाशोथ, स्तवकवृक्कशोथ, स्टीवेंस-जॉनसन सिंड्रोम और अन्य बीमारियों के विकास के इस खतरे को बढ़ा भी सकता है। यह गुर्दे की बीमारी और गुर्दे की विफलता की एक विस्तृत जटिलता को जन्म दे सकता है।

कोकेन सेवन, रक्तस्रावी और इस्कीमिक पक्षाघात, दोनों के जोखिम को दुगुना कर देता है, साथ ही अन्य रोधगलन, जैसे मायोकार्डिअल रोधगलन के खतरे को बढ़ा देता है।

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