असिमोव ने 1929 में पहली बार अपने परिवार के कन्फेक्शनरी स्टोर में बेची जाने वाली साइंस फिक्शन की सस्ती पत्रिकाओं को पढ़ना शुरू किया। वे 1930 के दशक के मध्य में साइंस फिक्शन के प्रशंसकों के संपर्क में आये, विशेषकर उस समूह से जो बाद में फ्यूचूरियंस बना। उन्होंने अपनी पहली साइंस फिक्शन कहानी "कॉस्मिक कॉर्कस्क्रू" को 1937 में लिखना शुरू किया, लेकिन जून 1938 में 'एस्टाउन्डिंग साइंस फिक्शन' के ऑफिस में जाने के बाद मिली प्रेरणा के पश्चात ही वे उसे समाप्त कर पाए. उन्होंने "कॉस्मिक कॉर्कस्क्रू" को 19 जून को समाप्त किया और उसकी कहानी को एस्टाउन्डिंग के संपादक जॉन डब्ल्यू कैम्पबेल को दो दिन बाद निजी तौर पर देकर आये। कैम्पबेल ने "कॉस्मिक कॉर्कस्क्रू" को अस्वीकार कर दिया लेकिन असिमोव को कोशिश करते रहने के लिए प्रोत्साहित किया और असिमोव ने वैसा ही किया। असिमोव ने अपनी तीसरी कहानी "मरून्ड ऑफ वेस्टा" को अक्टूबर में 'अमेजिंग स्टोरीज' को बेच दिया और यह मार्च 1939 के संस्करण में प्रकाशित की गयी। उन्होंने अपना लेखन जारी रखा और कभी कभार अपनी कहानियों को बेचते भी रहे।

1941 में उन्होंने अपनी 32वीं कहानी "नाईटफौल" को प्रकाशित किया जिसे अब तक की सर्वाधिक प्रसिद्ध कहानी के रूप में वर्णित किया जाता है। 1968 में अमेरिका के साइंस फिक्शन राइटर्स ने "नाईटफॉल" को अब तक लिखी गयी सर्वश्रेष्ठ साइंस फिक्शन कहानी के रूप में चुना। अपनी "नाईटफॉल एंड अदर स्टोरीज" नामक लघु कथा संग्रह में वे लिखते हैं, "'नाईटफॉल' का लेखन मेरे पेशेवर करियर का एक निर्णायक मोड़ था। .. अचानक ही मुझे गंभीरता से लिया जाने लगा और साइंस फिक्शन की दुनिया मेरे अस्तित्व के बारे में जान गयी। समय बीतने के साथ वास्तव में यह स्पष्ट हो गया कि मैंने एक "उत्कृष्ट (क्लासिक)" कहानी को लिखा है।

"नाईटफॉल" सोशल साइंस फिक्शन का एक शुरुआती उदाहरण है। 'सोशल साइंस फिक्शन' शब्द को असिमोव ने 1940 के दशक के एक नए चलन का वर्णन करने के लिए इस्तेमाल किया था। असिमोव तथा हेईनलीन इस चलन के अग्रणी लेखकों में से एक थे जिसमे उपकरणों तथा अंतरिक्ष की कहानियों से हटकर मनुष्य की स्थिति के बारे में लिखा गया था।

1941 तक असिमोव ने एस्टाउन्डिंग (इस क्षेत्र की एक अग्रणी पत्रिका) के लिए नियमित रूप से लिखना शुरू कर दिया था। 1943 से लेकर 1949 तक साइंस फिक्शन के क्षेत्र में उनका सारा प्रकाशन एस्टाउन्डिंग के ही माध्यम से हुआ।

1942 में उन्होंने फाउन्डेशन सीरीज की पहली कहानी को प्रकाशित किया जिसमे भविष्य के ब्रह्मांड के एक विशाल अंतरतारकीय साम्राज्य के पतन तथा पुनर्जन्म के बारे में बताया गया है। उनकी फाउन्डेशन ट्रीयोलोजी में तीन कहानियां शामिल है: फाउन्डेशन (1951), फाउन्डेशन एंड एम्पायर (1952), तथा सेकंड फाउन्डेशन (1953). इस ट्रीयोलोजी तथा रोबोट सीरीज को उनका सबसे प्रसिद्ध साइंस फिक्शन कार्य माना जाता है। कई साल बाद प्रशंसकों द्वारा असिमोव पर दबाव डाले जाने की वजह से उन्होंने इस श्रंखला की दो अन्य कहानियों फाउन्डेशन्स एज (1982 तथा फाउन्डेशन एंड अर्थ (1986) को लिखा और उसके बाद प्रिलूड टू फाउन्डेशन (1988) तथा फॉरवर्ड दी फाउन्डेशन (1992) के साथ मूल ट्रीयोलोजी की तरफ दोबारा रुख किया। इस सीरीज में उनकी साइकोहिस्ट्री (फिक्शनल साइंस) के बारे में बताया गया है जिसमे जनसँख्या के बड़े हिस्से के भविष्य के बारे में भविष्यवाणी की जा सकती है।

उन्होंने अपनी पोजिट्रोनिक रोबोट सीरीज (जिनमे से कई को 'आई, रोबोट (1950) में संग्रहीत किया गया है) को भी लगभग उसी समय पर शुरू किया गया था। उनमे रोबोट तथा अन्य बुद्दिमान मशीनों के लिए नैतिकता के कुछ नियमों (देखें, 'थ्री लॉज ऑफ रोबोटिक्स') को तैयार किया है। इन नियमों ने इस विषय के अन्य लेखकों तथा विचारकों को काफी प्रभावित किया है। उनकी ऐसी ही एक लघु कहानी "दी बाईसेन्टिनल मैन" के ऊपर रॉबिन विलियम्स अभिनीत एक फिल्म का निर्माण किया गया है।

वर्ष 2004 की विल स्मिथ अभिनीत फिल्म 'आई, रोबोट', जेफ विंटर की हार्डवायर्ड नामक स्क्रिप्ट पर आधारित है। इसमें असिमोव के विचारों को 'आई, रोबोट' के अधिकार प्राप्त करने के बाद बाद में शामिल किया गया था। यह हार्लन एलीसन की 'आई, रोबोट' स्क्रिप्ट से संबंधित नहीं है। हार्लन ने स्वयं असिमोव के साथ मिलकर अपनी स्क्रिप्ट को तैयार किया था जो असिमोव के मूल संस्करण के भावों को दर्शाती है। असिमोव ने कहा कि एलीसन के स्क्रीनप्ले से "पहली वास्तविक तौर पर वयस्क, जटिल, तथा अच्छी साइंस फिक्शन फिल्म" का निर्माण संभव हो सकेगा। इस स्क्रीनप्ले को 1994 में पुस्तक के रूप में प्रकाशित किया गया क्योंकि इसपर आधारित फिल्म बनाने की संभावनाएं कम होती जा रही थीं।

फिल्मों के अलावा उनकी फाउंडेशन और रोबोट कहानियों ने साइंस फिक्शन के अन्य संबंधित कार्यों को भी प्रेरित किया है, जिनमे से कई तो रोजर मैक्ब्राइड एलेन, ग्रेग बीयर, ग्रेगरी बेन्फोर्ड तथा डेविड ब्रिन जैसे प्रसिद्ध और स्थापित लेखकों द्वारा हैं। ऐसा लगता है कि इन कार्यों को असिमोव की विधवा पत्नी जैनेट असिमोव की सहमति तथा कई बार उनके अनुरोध करने पर किया गया है।

1948 में उन्होंने केमिस्ट्री के एक स्पूफ आर्टिकल (मजाकिया लेख) "दी एंडोक्रोनिक प्रोपर्टीज ऑफ रीसब्लीमेटेड थियोटिमोलिन" को भी लिखा. उस समय असिमोव अपने डॉक्टरेट तथा उसके बाद की मौखिक परीक्षा की की तैयारी कर रहे थे। कोलंबिया विश्वविद्यालय के ग्रेजुएट मूल्यांकन बोर्ड द्वारा प्रतिकूल प्रतिक्रिया किये जाने के डर से असिमोव ने अपने संपादक से अनुरोध किया कि उसे एक छद्म नाम के तहत छापा जाये. हालांकि, प्रकाशक की गलती के कारण यह उनके नाम से ही प्रकाशित हो गया। उसके बाद की मौखिक परीक्षा के दौरान असिमोव अपने से पूछे गए सवालों के कारण काफी चिंतित हो गए। परीक्षा के अंत में एक परीक्षक ने मुस्कुराते हुए उनसे पूछा, "श्री असिमोव, कृपया हमें थियोटिमोलिन कम्पाउंड के थर्मोडाइनामिक गुणों के बारे में कुछ बताएं". यह सुनकर असिमोव सकपका गए और उन्हें कमरे के बाहर भेज दिया गया। लगभग 20 मिनट तक इंतजार करने के बाद उन्हें परीक्षा कक्ष में वापस बुलाया गया और "डॉ॰ असिमोव" के रूप में संबोधित करते हुए बधाई दी गयी।

1949 में पुस्तक प्रकाशक डबलडे के साइंस फिक्शन संपादक वॉल्टर आई। ब्रेडबरी ने असिमोव के अप्रकाशित नॉवेलेट (लघु-उपन्यास) "ग्रो ओल्ड एलोंग विद में" को प्रकाशन हेतु स्वीकार कर लिया और अनुरोध किया कि इसे बढ़ाकर 70,000 शब्दों की एक पूर्ण नॉवेल कर दिया जाये. यह पुस्तक जनवरी 1950 में डबलडे प्रकाशन के तहत 'पेबल इन दी स्काई' शीर्षक के साथ बाजार में आयी। डबलडे कंपनी ने 1950 के दशक में असिमोव के पांच अन्य मूल साइंस फिक्शन उपन्यासों के साथ साथ बच्चों की छह 'लकी स्टार' उपन्यासों ("पॉल फ्रेंच" के छद्म नाम के तहत) को भी छापा. डबलडे ने 1955 में 'दी मार्शियन वे' तथा 'अदर स्टोरीज' से शुरुआत करके असिमोव की लघु-कथाओं के संग्रह को भी छापा. 1950 के दशक की शुरुआत में ग्नोम प्रेस कंपनी ने असिमोव के पोजिट्रोनिक रोबोट सीरीज के एक संग्रह को 'आई, रोबोट' के रूप में, तथा उनकी फाउन्डेशन सीरीज और नोवेलेट्स को फाउन्डेशन ट्रीयोलोजी की तीन पुस्तकों के रूप में छापा. अन्य पोजिट्रोनिक रोबोट सीरीज को 'दी रेस्ट ऑफ दी रोबोट्स' नामक पुस्तक के रूप में पुनर्प्रकाशित किया गया।

1950 के दशक में गैलेक्सी मैगज़ीन तथा दी मैगज़ीन ऑफ फेंटेसी & साइंस फिक्शन जैसी नयी साइंस फिक्शन पत्रिकाओं के आने के साथ असिमोव ने अपनी लघु कथाओं को उनमे भी प्रकाशित करना शुरू कर दिया। बाद में उन्होंने 1950 के दशक को अपने "सुनहरे दशक" के रूप में याद किया है। इनमे से कई कहानियों को उनकी 'बेस्ट ऑफ एंथोलोजी' में शामिल किया गया है, जैसे, "दी लास्ट क्वेश्चन" (1956), जो मानव जाति द्वारा एंट्रोपी की प्रक्रिया को झेल पाने तथा उसे पलट पाने संभावित क्षमता के बारे में है। व्यक्तिगत रूप से यह उनको सर्वाधिक प्रिय थी और कईयों के विचार में "नाईटफॉल" के ही समान थी। असिमोव ने इसे 1973 में लिखा था: 

दिसंबर 1974 में बीटल के पूर्व सदस्य पॉल मेकार्टनी ने असिमोव से संपर्क किया और पूछा कि क्या वे एक साइंस फिक्शन मूवी म्यूजिकल का स्क्रीनप्ले लिख सकते हैं। मेकार्टनी के पास इसके संबंध में कुछ अस्पष्ट से प्लॉट और डायलॉग थे; वे रॉक बैंड के सदस्यों के बारे में एक कहानी चाहते थे जिन्हें बाहरी दुनिया के ऐसे प्राणियों के बारे में पता चलता है जो उनकी नक़ल करते थे। बैंड और उनके नकलचियों के किरदार को मेकार्टनी के दल के सदस्यों द्वारा निभाया जाना था जो उस समय काफी प्रसिद्ध थे। हालांकि असिमोव रॉक म्यूजिक के प्रशंसक नहीं थे, यह विचार उनको काफी अनोखा लगा और उन्होंने जल्द ही कहानी की एक संक्षिप्त रुपरेखा तैयार कर दी। उन्होंने मेकार्टनी के विचारों के अनुरूप ही एक कहानी लिखी जो उनके हिसाब से काफी बढ़िया और नाटकीय थी। हालांकि उन्होंने मेकार्टनी के डायलॉग का उपयोग नहीं किया और शायद इसी वजह से मेकार्टनी ने कहानी को अस्वीकार कर दिया। यह कहानी अब केवल बोस्टन विश्वविद्यालय के अभिलेखागार में ही मौजूद है।

1977 से शुरुआत करके असिमोव ने 'आईज़ैक असिमोव्स साइंस फिक्शन मैगज़ीन' (वर्तमान में 'असिमोव्स साइंस फिक्शन) को अपना नाम दिया और उसके प्रत्येक संस्करण के संपादकीय को लिखा. 'असिमोव्स एसएफ एडवेंचर मैगज़ीन' तथा 'असिमोव्स साइंस फिक्शन एंथोलोजी' रीप्रिंट सीरीज को भी कुछ समय के लिए पत्रिकाओं के रूप में प्रकाशित किया गया था (उसी प्रकार जिस प्रकार स्टेबलमेट्स एलेरी क्वींस मिस्ट्री मैगज़ीन्स तथा एल्फ्रेड हिचकॉक की मिस्ट्री मैगज़ीन्स "एंथोलोजी" को किया गया था).

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