2004 के आरंभ में, सीना ने रॉयल रंबल मैच में भाग लिया, जहां बिग शो द्वारा बाहर कर दिए जाने से पहले उन्होंने अंतिम छह में स्थान बनाया। रॉयल रंबल से बाहर हो जाने के कारण बिग शो के साथ एक लड़ाई हुई, जिसे सीना ने रेसलमेनिया XX में बिग शो से युनाईटेड स्टेट्स चैम्पियनशिप जीत ली। अपने आधिपत्य के दौरान, सीना का स्मैकडाउन महाप्रबंधक कर्ट एंगेल के साथ, रेने डुप्री और टोरी विल्सन के मुद्दों को लेकर विरोध हो गया। यह राज लगभग चार महीने बाद ख़त्म हो गया, जब एंगेल द्वारा उनका बेल्ट उनसे 8 जुलाई को छीन लिया गया, जब उन्होंने उसे (केफेब, दुर्घटनावश) मार गिराया, यानि अधिकारी पर हमला किया। सीना ने बेस्ट ऑफ़ फाइव सीरीज़ में बुकर T को पराजित करते हुए चैम्पियनशिप वापस ली, जो नो मर्सी में समाप्त हुई, मगर इसे अगले ही सप्ताह शुरूआत करने वाले कार्लीटो कैरेबियन कूल से पराजित होकर खो दिया। कार्लीटो से हारने के बाद, दोनों ने एक लड़ाई लड़ी, जिसमें कार्लीटो के अंगरक्षक, जीसस ने सीना को बोस्टन क्षेत्र के एक नाइट क्लब में केफेब से गुर्दे में छुरा मारा. इस चोट का उपयोग सीना को एक महीने के लिए, संघर्ष से दूर रखने के लिए किया गया, जिस दौरान सीना "द मरीन" का फिल्मांकन कर रहे थे। नवंबर में तत्काल अपनी वापसी पर, सीना ने एक कस्टम निर्मित स्पिनर स्टाइल चैम्पियनशिप बेल्ट की शुरूआत करते हुए, कार्लीटो से युनाईटेड स्टेट्स चैम्पियनशिप वापस जीत ली। 

सीना ने 2005 रॉयल रंबल मैच में भाग लिया, जहां उन्होंने अंतिम दो में जगह बनाई। ज़ाहिर तौर पर मैच समाप्त करते हुए, सीना और रॉ ब्रांड पहलवान बतिस्ता, एक ही समय में ऊपरी रस्सी पर पहुंचे। बहरहाल, विंस मैकमोहन मंच पर आए और मैच को अकाल मृत्यु के नियमों में पुनः शुरू किया, जिसमें बतिस्ता ने अंततः सीना को बाहर कर दिया। अगले महीने, सीना ने स्मैकडाउन ब्रांड के रेसलमेनिया 21 मुख्य समारोह मैच में एक स्थान बनाने के लिए कर्ट एंगेल को हराया, और इस प्रक्रिया में WWE चैंपियन जॉन "ब्रेडशॉ" लेफील्ड (JBL) और उसके कैबिनेट से लड़ाई शुरू की। लड़ाई के प्रारंभिक दौर में, सीना ने अपनी US बेल्ट कैबिनेट सदस्य ऑरलैंडो जोर्डन को गवां दी, जिसने आगे चल कर JBL के साथ स्पिनर चैम्पियनशिप को "उड़ा दिया" और अपेक्षाकृत अधिक परंपरागत शैली बेल्ट लौटाया. सीना ने रेसलमेनिया पर JBL को हराया और WWE चैम्पियनशिप जीत लिया, इससे सीना को अपना पहला वर्ल्ड चैम्पियनशिप प्राप्त हुआ। सीना ने उसके बाद एक स्पिनर WWE चैम्पियनशिप बेल्ट बनवाया, जबकि JBL ने मूल बेल्ट लिया और अब भी WWE चैंपियन होने का दावा किया, जब तक कि सीना ने जजमेंट डे पर एक "आई क्विट" मैच में मूल बेल्ट पुनः हासिल नहीं कर लिया।

6 जून 2005 को सीना को रॉ ब्रांड में भर्ती किया गया। वे ऐसे पहले पहलवान थे जिन्हें वार्षिक ड्राफ्ट लॉटरी में महाप्रबंधक एरिक बिशोफ़ द्वारा चुना गया। सीना तुरंत ही बिशोफ़ के साथ एक विवाद में पड़ गए, जब उन्होंने वन नाईट स्टैंड पर एक्स्ट्रीम चैम्पियनशिप रेसलिंग (ECW) रोस्टर के खिलाफ़ "युद्ध" में भाग लेने से इनकार कर दिया। बिशोफ़ द्वारा रॉ में सीना की उपस्थिति को मुश्किल करने के प्रण के साथ, उसने सीना से उसका चैम्पियनशिप वापस लेने के लिए जेरिको को चुना। उनकी लड़ाई के दौरान, हालांकि सीना को फैन फेवरिट और जेरिको को खलनायक चित्रित किया गया, भीड़ का एक मुखर अंश, फिर भी मैच के दौरान सीना पर हूट कर रहा था। कर्ट एंगेल के साथ सीना के अगले युद्ध के दौरान अधिक भीड़ ने झगड़े का अनुगमन किया, जो सीना द्वारा जेरिको को 22 अगस्त "रॉ" पर यू आर फायर्ड मैच में हरा दिए जाने के बाद, बिशोफ़ द्वारा चुना गया नंबर-वन दावेदार बन गया। जैसे-जैसे लड़ाई आगे बढ़ी और असंतुष्ट अधिक मुखर होने लगे, कभी-कभी प्रशंसकों की संख्या को व्यापक अंतर से पीछे छोड़ते हुए, तो घोषणा टीम टेलीविज़न पर हूट को स्वीकार करने के लिए मजबूर हो गई और सीना को एक "विवादास्पद चैंपियन" कहने लगी, इस दावे के साथ कि कुछ लोग उससे, उसकी "इन-रिंग शैली" और उसके चुने गए फैशन के लिए नफ़रत कर रहे हैं। मिश्रित और नकारात्मक प्रतिक्रियाओं के बावजूद, सीना ने एंगेल के साथ अपने युद्ध के दौरान अपना चैम्पियनशिप बरकरार रखा और अयोग्यता के आधार पर उसे खोया - जो पदवी WWE में हाथ नहीं बदलती - अनफॉरगिवेन में और सर्वाइवर सिरीज़ में उसे पिनिंग करके. एंगेल के साथ लड़ाई में सीना को एक माध्यमिक, सबमिशन आधारित, समापन पैंतरेबाज़ी जोड़ते हुए देखा गया - STFU (एक स्टेपओवर टोहोल्ड स्लीपर, हालांकि स्टेपओवर टोहोल्ड फेसलॉक के लिए नामित) - जब उन्हें 28 नवम्बर "रॉ" पर एक ट्रिपल थ्रेट सबमिशन ओन्ली डाला गया।

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