हेपरिन सबसे पुरानी दवाओं में से एक है जो आज भी व्यापक नैदानिक प्रयोग में है। इसकी खोज अमेरिकी फ़ूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन की स्थापना से पहले 1916 में हुई, हालांकि इसने नैदानिक परीक्षण में 1935 तक प्रवेश नहीं किया। इसे मूल रूप से केनाइन जिगर कोशिकाओं से अलग किया गया था, इसलिए इसका नाम ("हेपर" या "ήπαρ" यूनानी भाषा में "जिगर" के लिए प्रयुक्त होता है). हेपरिन की खोज का श्रेय दो व्यक्तियों के अनुसंधान कार्यों को दिया जा सकता है: जे मेक्लियन और विलियम हेनरी हॉवेल.

1916 में, मेक्लियन, जो जॉन्स हॉपकिन्स विश्वविद्यालय में द्वितीय वर्ष का मेडिकल छात्र था हॉवेल के मार्गदर्शन में थक्का-समर्थक तैयारियों पर काम कर रहा था और उसने केनाइन जिगर कोशिका में वसा में घुलनशील फोस्फेटाइड थक्का-रोधी को अलग किया। 1918 में हॉवेल ने ही "हेपरिन" शब्द को गढ़ा (हेपर से, जिगर के लिए ग्रीक शब्द) 1918 में इस प्रकार के वसा-घुलनशील थक्का-रोधी के लिए। 1920 के दशक की शुरुआत में, हॉवेल ने एक पानी में घुलनशील पॉलीसैक्राइड थक्का-रोधी को अलग किया, उसे भी "हेपरिन" कहा गया, हालांकि यह पहले अलग किये गए फोस्फेटाइड से पृथक था। यह संभव है कि मेक्लियन के काम ने हॉवेल समूह के ध्यान को थक्का-रोधी को खोजने की तरफ खींचा, जो अंततः पॉलीसैक्राइड के आविष्कार में फलित हुआ। मेक्लियन ने एक सर्जन के रूप में काम किया। 67 वर्ष की आयु में स्थानिक अरक्तता सम्बन्धी हृदय रोग से उनकी मृत्यु हो गई। मरणोपरांत उन्हें नोबेल पुरस्कार के लिए मनोनीत करने का प्रयास असफल रहा।

1930 के दशक में, कई शोधकर्ताओं ने हेपरिन की पड़ताल की। कारोलिन्सका इंस्टीट्यूट के एरिक जोर्पेस ने 1935 में हेपरिन संरचना पर अपने अनुसंधान को प्रकाशित किया, जिसने 1936 में स्वीडिश कंपनी विट्रम AB को अंतःशिरा प्रयोग के लिए पहला हेपरिन उत्पाद शुरू करने में सक्षम बनाया। 1933 और 1936 के बीच, कनॉट मेडिकल रिसर्च लेबोरेटरीज़ ने, जो उस वक्त टोरंटो विश्वविद्यालय का एक हिस्सा था, सुरक्षित, गैर-विषाक्त हेपरिन के उत्पादन की एक तकनीक को विकसित किया, जिसे एक नमक के घोल में रोगियों को दिया जा सकता था। हेपरिन का पहला मानव परीक्षण मई 1935 में शुरू हुआ और 1937 तक यह स्पष्ट था कि कनॉट का हेपरिन एक सुरक्षित, सुलभ और प्रभावी रक्त थक्का-रोधी है। 1933 से पहले हेपरिन उपलब्ध था, लेकिन अल्प मात्रा में और बहुत महंगा, विषाक्त और परिणामस्वरूप चिकित्सा में उपयोगी नहीं था। 

"द ऑरिजिन ऑफ़ द डिस्प्यूट ओवर द डिस्कवरी ऑफ़ हेपरिन" पर मार्कम का प्रपत्र हेपरिन की खोज और बाद के इतिहास का पूर्ण विवरण देता है। 

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