टायसन को एक बार फिर 2002 में एक हेवीवेट चैम्पियनशिप के लिए लड़ने का मौक़ा मिला, लेनोक्स लुईस के खिलाफ़ जिसके पास उस समय WBC, IBF और IBO ख़िताब थे। भरोसेमंद शौकिया के रूप में, 1984 में कस डी अमाटो द्वारा आयोजित एक मुलाक़ात में टायसन और लुईस ने एक ही प्रशिक्षण शिविर में एक साथ मुक्केबाजी की थी। टायसन ने एक अधिक लाभदायक बॉक्स-ऑफिस स्थल के लिए लुईस के साथ नेवादा में लड़ाई की मांग की, लेकिन नेवादा मुक्केबाजी आयोग ने लाइसेंस से इनकार कर दिया, क्योंकि वे उस समय संभावित यौन उत्पीड़न के आरोपों का सामना कर रहे थे।

इस मुक्केबाज़ी से दो साल पहले, सवरेसे से मुकाबले के पूर्व साक्षात्कार में टायसन ने लुईस के प्रति कई अपमानजनक बातें कहीं, "मैं तुम्हारा कलेजा चाहता हूं, मैं उसके बच्चों को खा जाना चाहता हूं." 22 जनवरी 2002 को निर्धारित कार्यक्रम के प्रचार के लिए न्यूयॉर्क में आयोजित प्रेस सम्मेलन में, इन दो मुक्केबाजों और उनके दलों के बीच एक भिड़ंत हो गई। इस हाथापाई ने नेवादा जैसी किसी लड़ाई के अवसर पर विराम लगा दिया और वैकल्पिक व्यवस्था करनी पड़ी और अंततः मेम्फिस, टेनेसी में पिरामिड अरेना में 8 जून को मुकाबला होना तय हुआ। लुईस ने मुकाबले में अपना दबदबा बनाए रखा और और आठवें दौर में एक राईट हुक से टायसन को नॉकआउट कर दिया. टायसन ने लड़ाई के बाद उदारता का प्रदर्शन करते हुए जीत पर लुईस की सराहना की. यह लड़ाई उस वक्त पे-पर-व्यू के इतिहास में सर्वाधिक कमाई वाली थी, जिसने अमेरिका में 1.95 मिलियन खरीद से $106.9 मिलियन का सृजन किया।

लुईस बनाम टायसन
पेशेवर मुक्केबाजी रिकॉर्ड
टायसन वृत्तचित्र
बलात्कार की सजा, जेल और उसके बाद