परिसर्प विषाणुओं के खिलाफ इस्तेमाल होने वाली विषाणु-विरोधी दवाएं विषाणुजनित प्रतिकृति के साथ हस्तक्षेप करके, विषाणु की प्रतिकृति दर को बड़े प्रभावी ढंग से धीमा करके और हस्तक्षेप के लिए प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के लिए अधिक से अधिक अवसर उपलब्ध कराकर काम करती हैं। इस श्रेणी की सभी दवाएं विषाणु-सम्बन्धी एंजाइम के थाइमिडिन काइनेस की गतिविधि पर निर्भर करती हैं जो दवा को इसके प्रोड्रग रूप से क्रमानुसार मोनोफॉस्फेट (एक फॉस्फेट समूह वाला), डाइफॉस्फेट (दो फॉस्फेट समूहों वाला) और अंत में ट्राइफॉस्फेट (तीन फॉस्फेट समूहों वाला) रूप में परिवर्तित कर देता है जो विषाणुजनित डीएनए (DNA) प्रतिकृति के साथ हस्तक्षेप करता है।

सरल परिसर्प के प्रकोप को नियंत्रित करने के लिए डॉक्टर के परामर्श से दी जाने वाली कई विषाणु-विरोधी दवाइयां हैं, जैसे - ऐसीक्लोविर (ज़ोविराक्स®), वैलसिक्लोविर (वालट्रेक्स®), फैम्सिक्लोविर (फैम्विर®) और पेंसिक्लोविर (डेनाविर®). ऐसीक्लोविर इस दवा श्रेणी का मूल और मूलादर्शी सदस्य है; यह बहुत कम कीमत पर अब सामान्य ब्रांडों में उपलब्ध है। वैलसिक्लोविर और फैम्सिक्लोविर—जो क्रमशः ऐसीक्लोविर और पेंसिक्लोविर के प्रोड्रग हैं—की जल में संशोधित घुलनशीलता और बेहतर जैव-उपलब्धता होती है जब मौखिक रूप से लिया जाता है। ऐसीक्लोविर, माताओं में बार-बार होने वाले परिसर्प के मामलों में नवजात शिशु में परिसर्प के संचरण को रोकने के लिए गर्भावस्था के अंतिम महीनों के दौरान दमनात्मक चिकित्सा की संस्तुत विषाणु-विरोधी दवा है। बेन्ज़ोकाइन, डॉक्टर के परामर्श के बगैर ली जाने वाली दवाइयों द्वारा की जाने वाली चिकित्सा का एक पदार्थ है जो शीतल घावों का उपचार कर सकता है और लक्षणों की गंभीरता को कम कर सकता है। 
उपचार के अनुपालन और प्रभावकारिता में संभावित सुधार लाने के दौरान वैलसिक्लोविर और फैम्सिक्लोविर के उपयोग अभी भी इस सन्दर्भ में सुरक्षा मूल्यांकन के दौर से गुजर रहे हैं।

मनुष्यों और चूहों पर किए गए कई अध्ययन इस बात के सबूत है कि परिसर्प के प्रथम संक्रमण के तुरंत बाद फैम्सिक्लोविर की सहायता से शुरू में किया गया उपचार परिसर्प के भावी प्रकोपों की सम्भावना को महत्वपूर्ण ढंग से कम कर सकता है। फैम्सिक्लोविर के जल्द उपयोग से यह साबित हो गया है कि यह तंत्रिका सम्बन्धी गैंग्लिया में अव्यक्त विषाणु की मात्र को कम करने में सहायक है। मनुष्यों में परिसर्प के पहले मामले के दौरान रोज दिन में तीन बार करके पांच दिनों तक फैम्सिक्लोविर की 250 मिलीग्राम का प्रयोग करके उनकी समीक्षा करने पर पाया गया कि पहले प्रकोप के बाद छः महीनों के भीतर केवल 4.2 प्रतिशत लोगों में ही इसकी पुनरावृत्ति हुई जो ऐसीक्लोविर की सहायता से उपचार किए गए रोगियों में होने वाले 19 प्रतिशत पुनरावृत्ति की तुलना में पांच गुना कम था। इन आशाजनक परिणाम के बावजूद, इस या समान खुराक वाली व्यवस्था में परिसर्प के लिए किया जाने वाले प्रारंभिक फैम्सिक्लोविर उपचार को अभी भी मुख्य रूप से अपनाना बाकी है। नतीजतन, कुछ डॉक्टरों और रोगियों ने ऑफ-लेबल उपयोग का विकल्प चुना है। एक प्रस्तावित व्यवस्था के अंतर्गत 5 से 10 दिनों तक प्रति दिन फैम्सिक्लोविर की 10 से 20 मिलीग्राम/किलोग्राम खुराक देनी चाहिए और इसके साथ-साथ परिसर्प के प्रथम संक्रमण (न कि प्रथम लक्षण या प्रकोप) के बाद जितनी जल्दी हो सके उपचार की शुरुआत कर देनी चाहिए और परिसर्प के प्रथम संक्रमण के पांच या उससे कम दिनों के भीतर उपचार की शुरुआत करना काफी प्रभावशाली सिद्ध होता है। हालांकि, इस उपचार के अवसर की खिड़की विषाणु के प्रथम संक्रमण के बाद केवल कुछ महीनों के लिए ही खुली रहती है, जिसके बाद अदृश्यता के फलस्वरूप संभावित प्रभाव शून्य में बदल जाता है।

विषाणु-विरोधी दवाइयां होठों पर बार-बार होने वाले प्रकोपों के उपचार के लिए सामयिक क्रीम के रूप में भी उपलब्ध है, हालांकि उनकी प्रभावशीलता विवाद के घेरे में है। 
ऐसिक्लोविर क्रीम की अपेक्षा पेंसिक्लोविर क्रीम का कोशिका के अर्ध-जीवन पर 7 से 17 घंटे तक अधिक असर रहता है और सामयिक तौर पर इसे लगाने पर ऐसिक्लोविर की तुलना में इसका असर बढ़ जाता है।

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