मॉडलिंग के सफर में सफलता प्राप्त करने के बाद दीपिका जी ने अभिनय के क्षेत्र में कदम रखा। यह उन्होंने हिमेश रेशमियां के स्वतंत्र पॉप एल्बम "आप का सुरूर" में संगीत विडियो के गीत "नाम है तेरा" में अभिनय से शुरू किया। 

२००६ में पादुकोण ने अभिनेता उपेन्द्र के साथ कन्नड़ फिल्म में काम करते हुए अपनी पहली फिल्म "ऐश्वर्या" की। बाद में २००७ में उन्होंने शाहरुख खान के साथ काम करते हुए फराह खान की "ओम शांति ओम" से सफलतापूर्वक बॉलीवुड में कदम रखा। यह फ़िल्म भारत और विदेश दोनों जगह वर्ष की सबसे बड़ी हिट रही। फ़िल्म में उनकी भूमिका १९७० के दशक की एक सुपरस्टार शांतिप्रिया की है और बाद में सैंडी की- जो एक युविका है जो ठीक शांतिप्रिया की तरह दिखती है। उनका अभिनय बहुत पसंद किया गया, जिससे इस नायिका को फिल्मफेयर सर्वश्रेष्ठ नवोदित अभिनेत्री पुरस्कार के साथ साथ उनका पहला फिल्मफेयर सर्वश्रेष्ठ अभिनेत्री का नामांकन प्राप्त हुआ। "इंडिया एफएम" के तरन आदर्श ने लिखा, "दीपिका में वह सब कुछ है जो एक महान नायिका में होना चाहिए - व्यक्तित्व, रंग रूप और हाँ, उनमे प्रतिभा तथा योग्यता भी है। वे शाहरुख़ के समकक्ष ही खड़ी हैं और यह सब पाना कोई छोटी उपलब्धि नहीं है। वे एक ताजा हवा के झोंके के समान है।"

पादुकोण 2010 में रणबीर कपूर के साथ सिद्धार्थ आनंद की "बचना ऐ हसीनों" में तथा अक्षय कुमार के साथ निखिल आडवाणी की "चाँदनी चौक टू चाइना " में काम किया था| नवंबर में आई फिल्म 'देसी बॉइज ' जिसे रोहित धवन निर्माता थे और सहकलाकार जॉन, अक्षय थे| दीपिका के लिए 2013 सबसे लकी साल रहा था 'ए जवानी है दीवानी','रामलीला' और 'चेन्नई एक्सप्रेस' बॉक्स ऑफीस पर बढीया काम किया था|
2015 में बाजीराव मस्तानी और तमाशा जैसे फिल्मे की|
2017 मे पद्मावत फिल्म जो। बहुत विवादों के घेरे में रसूखदार रही फिर 2018 में रिलीज हुई।जो हिट रही है।अब इस समय छपाके में काम कर रही है।

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