रोगक्षमता की अवधारणा ने मानव जाति को हजारों वर्षों तक हैरान किया है। प्रागैतिहासिक दृष्टि से यह माना जाता था कि रोग अलौकिक शक्तियों द्वारा होता है और बीमारी एक प्रकार की theurgic सजा है जो बुरे कर्मों और बुरे विचारों के कारण मिलती है, जब देवताओं या हमारे दुश्मनों के द्वारा हमारी आत्मा का दौरा किया जाता है। हिप्पोक्रेट्स के निर्धारित समय के बीच और 19 वीं शताब्दी में, जब वैज्ञानिक पद्धति की नींव रखी थी, रोगों के लिए चार humors में परिवर्तन या असंतुलन को जिम्मेदार ठहराया जाता था (खून, कफ, पीला पित्त, काला पित्त)| और इस समय के दौरान भाप सिद्धांतलोकप्रिय था, जो कहता था कि हैजा या काले प्लेगजैसे रोग भाप के कारण आयोजित होते हैं (हानिकारक रूप की बुरी हवा). अगर कोई भाप के संपर्क में आते थे, तो उन्हें वह रोग हो सकता था।

आधुनिक शब्द "रोगक्षमता "लैटिन ""immunis"" अर्थात सैन्य सेवा, कर भुगतान या अन्य सार्वजनिक सेवाओं से छूट से व्युत्पन्न है। उन्मुक्ति के विवरण की प्रारंभिक लिखित अवधारणा अथीनियान Thucydides द्वारा बनाई हो सकती है, जिनके द्वारा 430 ईसा पूर्व में वर्णित है, कि जब प्लेग एथेंस में फैला ""बीमार और मरते हुए लोगों की देखभाल उन के द्वारा की गई जो अब स्वस्थ थे क्योंकि वे बीमारी कि कार्यप्रणाली जानते थे और खुद आशंकाओं से मुक्त थे|" "क्योंकि किसी पर भी दूसरी बार हमला नहीं हुआ, या घटक परिणाम के साथ नहीं"" शब्द "इम्मुनेस", महाकाव्य कविता Pharsalia में भी पाया जाता है जो ६० ई.पू के आसपास माक्र्स Annaeus Lucanus कवि द्वारा एक उत्तरी अफ्रीकी की जनजाति का सांप के जहर के लिए प्रतिरोध का वर्णन करते हुए लिखी गई थी। 

रोगक्षमता का प्रथम नैदानिक वर्णन जो किसी विशिष्ट बीमारी पैदा करने वाले जीव के कारण हुआ है शायद "किताब fi अल jadari WA-अल hasbah (और खसरा चेचक एक ग्रंथ पर," 1848) में है, जिसे इस्लामी चिकित्सक अल रजी ने 9 वीं सदी में लिखा था। . इस प्रकरण में अल रज़ी चेचक और खसरे की नैदानिक प्रदर्शन करते हैं और संकेत देते हैं कि इन विशिष्ट एगेंतों का अनावरण स्थायी रोगक्षमता प्रदान करता है। (हालांकि वह इस शब्द का प्रयोग नहीं करते) हालांकि, लुई 'पाश्चर के रोगाणु सिद्धान्त के द्वारा प्रतिरक्षा विज्ञान ने समझाना शुरू कर दिया कि रोग जीवाणु के कारण कैसे होता है और कैसे संक्रमण के बाद मानव शरीर आगे की क्षति का विरोध करने के लिए क्षमता प्राप्त करता है। 

सक्रिय immunotherapy का जन्म पुन्तुस के मिथ्रिदातेस छठे के साथ शुरू हो सकता है। सांप के ज़हर के लिए सक्रिय रोगक्षमता को प्रेरित करने के लिए उन्होंने एक विधि कि सिफारिश की जो आधुनिक toxoid serum चिकित्सा जैसा है, जिसमें उन पशुओं का रक्त पिया जाता है जो विषैले सांपों को खाते थे। जानवर जिन विषैले सांपों को खाते थे, उनका शरीर कुछ detoxifying संपत्ति अर्जित कर लेते है और उनके रक्त में सांप के ज़हर के तनु और बदले हुए घटक होने चाहिए। इन घटकों की प्रक्रिया विषाक्त प्रभाव करने के बजाये ज़हर के खिलाफ शरीर को मज़बूत बना सकते है। Mithridates ने समझाया की इन जानवरों का खून पीने से वे सांपों को खाने वाले जानवरों जैसा प्रतिरोध हासिल कर सकते थे। इसी तरह, उन्होंने खुद को जहर के खिलाफ कठोर करने की मांग की और सहिष्णुता का निर्माण के लिए दैनिक उप घातक खुराक ली। कहा जाता है कि मिथ्रिदातेस ने अपनी सभी सांसारिक विष से रक्षा के लिए एक सार्वभौमिक मारक विकसित किया। लगभग २००० सालों ले लिए विष को रोग का आसन्न कारण माना जाता था और पुनर्जागरण के समय एक सामग्री के जटिल मिश्रण Mithridate का इस्तेमाल विषाक्तता से रोग मुक्त करने के लिए होता था। , Theriacum Andromachi इस इलाज का एक अद्यतन संस्करण, 19 वीं सदी में अच्छी तरह से इस्तेमाल किया गया था। .

१८८८ में Emile रॉक्स और Alexandre Yersin ने डिप्थेरिया, विष को अलग किया और 1890 में Behring और Kitasato के द्वारा डिप्थीरिया और धनुस्तंभ के लिए आधारित प्रतिरक्षा की खोज के बाद, वह विषनाशक आधुनिक चिकित्सीय प्रतिरक्षा विज्ञान की प्रमुख सफलता बन गई। 

यूरोप में, सक्रिय रोगक्षमता का प्रवेश चेचकसे बचने के लिए का प्रयास की तरह उभरा| टीकाकरण, ने तथापि, हज़ारों वर्षों तक विभिन्न रूपों में अस्तित्व रखा था। टीकाकरण का प्रथम उपयोग अज्ञात है, तथापि लगभग १००० ई. में चीनी लोगों ने चेचक के घावों की पपड़ियों से प्राप्त पाउडर को सुखाकर और सांस ले कर, टीकाकरण के एक रूप का अभ्यास शुरू कर दिया। लगभग पंद्रहवीं शताब्दी में भारत, तुर्क साम्राज्य, और पूर्वी अफ्रीका में variolation का अभ्यास (चेचक से व्युत्पन्न पाउडर सामग्री से के साथ त्वचा पर प्रहार) काफी आम बन गया। Variolation पूर्व विश्व में लेडी मैरी Montagu Wortley द्वारा पूर्व 18 वीं सदी में शुरू किया गया था। १७९६ में, Edward जेंनेर [[ने [[ cowpox वायरस [[ (जो घातक नहीं था एवं चेचक के लिए भी प्रतिरक्षा प्रेरित करता था) द्वारा [[ टीकाकरण ]]]]]]]] की सुरक्षित पद्धति की शुरुआत की। जेन्नर की क्रियाविधि की सफलता और सामान्य स्वीकृति, १९ ई. के अंत में पाश्चर और अन्य लोगों द्वारा विकसित टीकाकरण 

स्वाभाविक रूप से अर्जित सक्रिय उन्मुक्ति
उन्मुक्ति के सिद्धांत का इतिहास
निष्क्रिय रोगक्षमता
कृत्रिम रूप से अर्जित निष्क्रिय रोगक्षमता