बैरीमोर का जन्म कल्वर सिटी, कैलिफ़ोर्निया में अमेरिकी अभिनेता जॉन ड्रयु बैरीमोर और ब्रैनेनबर्ग, पश्चिम जर्मनी में विस्थापित व्यक्तियों के शिविर में द्वितीय विश्व युद्ध के हंगेरियन शरणार्थियों के यहां जन्मी, अभिनेत्री बनने की इच्छुक इलडिको जेड बैरीमोर (उर्फ़ माकौ) की बेटी के रूप में हुआ। बैरीमोर, अपने पिता की ओर से एक पूर्वज, अभिनेता मौरिस कॉस्टेलो के माध्यम से आयरिश मूल की हैं। उनके जन्म के बाद माता-पिता के बीच तलाक़ हो गया। उनका एक सौतेला भाई है जॉन ब्लिथ बैरीमोर, जोकि एक अभिनेता हैं और दो सौतेली बहनें, ब्लिथ डोलोरेस बैरीमोर और ब्रह्मा (जेसिका) ब्लिथ बैरीमोर।

बैरीमोर अभिनेता परिवार से जुड़ी हैं: उनके परदादा-परदादी, परनाना-परनानी क्रमशः मॉरिस बैरीमोर और जॉर्जी ड्रयु बैरीमोर, मॉरिस कॉस्टेलो और माई कॉस्टेलो (उर्फ़ आल्ट्सशुक) और उनके दादा-दादी जॉन बैरीमोर और डोलोरेस कॉस्टेलो सभी कलाकार थे; जॉन बैरीमोर यक़ीनन अपनी पीढ़ी के सर्वाधिक प्रशंसित अभिनेता रहे हैं। वे लायोनेल बैरीमोर, ईथेल बैरीमोर और हेलेन कॉस्टेलो की परपोती भतीजी हैं, जॉन ड्रयु और अभिनेत्री लूइसा लेन ड्रयु की पर परपोती और मूक फ़िल्म अभिनेता/लेखक/निर्देशक सिडनी ड्रयु की परपोती भतीजी हैं। वे निर्देशक स्टीवन स्पीलबर्ग, और सोफ़िया लॉरेन की गॉड-डॉटर भी हैं।

उनका पहला नाम, "ड्रयु", उनकी परदादी "जॉर्जी ड्रयु बैरीमोर" का विवाह पूर्व नाम था; उनका बीच का नाम "ब्लिथ", उनके परदादा "मॉरिस बैरीमोर" द्वारा स्थापित राजवंश का मूल उपनाम था।

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