अलेक्जेंड्रिया की स्थापना सिकंदर महान ने अप्रैल 331 ई.पू. में ("अलेक्जेंड्रीया (Alexándreia)") के रूप में की थी। इस परियोजना के लिए सिकंदर का मुख्य वास्तुकार डिनोक्रेटस था। अलेक्जेंड्रिया की स्थापना मिस्र में नौक्राटिस को एक यूनानीवादिक केंद्र के रूप में अधिक्रमित करने और इसे यूनान एवं समृद्ध नील घाटी के बीच की कड़ी बनाने के इरादे से किया गया था। समुद्र के तटवर्ती क्षेत्र में पहले से ही राकोटिस नाम का एक मिस्री शहर मौजूद था जिसे बाद में इसे मिस्री भाषा (मिस्र. "राकेडयेट (Ra'qedyet)") में अलेक्जेंड्रिया नाम दिया गया. मिस्री शहरी क्वार्टर के रूप में इसका अस्तित्व बना रहा. स्थापना के कुछ महीनों के बाद सिकंदर ने मिस्र से पूर्व की ओर प्रस्थान किया और फिर कभी उन्होंने अपने शहर में वापसी नहीं की. सिकंदर के चले जाने के बाद उनके वाइसराय, क्लियोमेनेस, ने विस्तार जारी रखा. सिकंदर के अन्य उत्तराधिकारियों के साथ संघर्ष के बाद, उनके जनरल टॉलेमी ने अलेक्जेंड्रिया में सिकंदर के शव को लाने में कामयाबी हासिल की.

हालांकि क्लियोमेनेस मुख्य रूप से अलेक्जेंड्रिया के सतत विकास को देखने का प्रभारी (इन चार्ज) था, लगता है कि "हेप्टास्टेडियन" और मुख्यभूमि के क्वार्टर मुख्य रूप से टॉलेमी के ही कृत्य थे। बर्बाद टायर के व्यापार को विरासत में प्राप्त करके और यूरोप और अरबियन और इन्डियन ईस्ट के दरम्यान एक नया वाणिज्यिक केन्द्र बनकर इस शहर ने एक पीढ़ी से भी कम अवधि में कार्थेज की तुलना में अधिक विकास किया। एक सदी में, अलेक्जेंड्रिया दुनिया का सबसे बड़ा शहर बन गया था और अगली कुछ शताब्दियों में यह केवल रोम के बाद दूसरे स्थान पर था। यह मिस्र का प्रमुख यूनानी शहर बन गया जहां कई शहरों से आने वाले और कई पृष्ठभूमियों वाले यूनानियों का एक असाधारण मिश्रण देखने को मिलता था।

अलेक्जेंड्रिया, यूनानीवाद का केवल एक केन्द्र ही नहीं था बल्कि यह दुनिया के सबसे बड़े यहूदी समुदाय का घर भी था। सेप्टुआगिंट, हिब्रू बाइबल का एक यूनानी अनुवाद, की रचना वहीं की गई थी। आरंभिक टॉलेमियों ने इसे क्रमबद्ध किया और इसके संग्रहालय के विकास को प्रमुख यूनानीवादिक शिक्षण केंद्र (अलेक्जेंड्रिया पुस्तकालय) में परिणत किया लेकिन उन्होंने अपनी जनसंख्या की तीन प्रमुख जातियों: यूनानी, यहूदी और मिस्री, के अंतर को बनाए रखने में काफी सावधानी बरती. इस विभाजन से बाद में काफी अशांति पैदा हुई, जो 221 से 204 ई.पू. तक शासन करने वाले टॉलेमी फिलोपेटर की अधीनता में अपने आप साफ़ दिखाई देने लगा. 144 से 116 ई.पू. तक शासन करने वाले टॉलेमी अष्टम फिस्कन के शासन काल को परिष्करण और गृह युद्ध द्वारा चिह्नित किया जाता था।

टॉलेमी अलेक्जेंडर की इच्छा के अनुसार, लेकिन केवल एक सौ साल से भी ज्यादा समय तक रोमन प्रभाव के अधीन रहने के बाद, 80 ई.पू. में यह शहर औपचारिक रूप से रोमन अधिकार में चला गया. टॉलेमी तेरहवें एवं उनके सलाहकारों और प्रसिद्ध रानी क्लियोपेट्रा सप्तम के बीच होने वाले घरेलू गृह युद्ध में एक रोमन हस्तक्षेप के दौरान 47 ई.पू. में जूलियस सीज़र ने इस पर कब्ज़ा कर लिया। इस पर अंत में ऑक्टेवियन, भावी सम्राट ऑगस्टस, ने 1 अगस्त 30 ई.पू. कब्ज़ा किया जिनकी जीत की याद में बाद में आठवें महीने के नाम को बदलकर "अगस्त" कर दिया गया.

ईसा के जन्म के 115 वर्ष बाद, यूनानी-यहूदी गृह युद्धों के दौरान अलेक्जेंड्रिया का विशाल खंड नष्ट हो गया जिसने हैड्रियन और उनके वास्तुकार, डेक्रियानस, को इसका पुनर्निर्माण करने का अवसर प्रदान किया। 215 में सम्राट काराकाल्ला ने इस शहर का दौरा किया और वहां के निवासियों द्वारा उन पर कुछ अपमानजनक व्यंग्य किए जाने की वजह से उन्होंने अचानक अपने सैनिकों को उन सभी नवजवानों को मौत के घाट उतार देने का आदेश दे दिया जो हथियार चलाने में सक्षम थे। 21 जुलाई 365 को एक सुनामी (365 का क्रीट भूकंप) की वजह से अलेक्जेंड्रिया तबाह हो गया, इस घटना के दो सौ साल बाद आज भी इस घटना को प्रति वर्ष "संत्रास दिवस" के रूप में याद किया जाता है। चौथी सदी के अंतिम दौर में, बुतपरस्तों पर नव ईसाई रोमनों द्वारा किया जाने वाला उत्पीड़न नई ऊंचाइयों को छू रहा था। 391 में, सम्राट थियोडोसियस प्रथम के आदेश पर पैट्रियार्क थियोफिलस ने अलेक्जेंड्रिया के सभी बुतपरस्त मंदिरों को नष्ट कर दिया. पांचवीं सदी में ब्रुचियम और यहूदी क्वार्टर सुनसान हो गए थे। मुख्यभूमि पर, लग रहा था मानो जिंदगी "सेरापियम" और "सीज़रियम" के इर्द-गिर्द केंद्रित हो गई थी जिनमें से दोनों बाद में ईसाई चर्च बन गए। तथापि, "फैरोस" और "हेप्टास्टेडियम" क्वार्टरों में अधिक संख्या में रहने वाले लोगों की जनसंख्या ज्यों-कि-त्यों बनी रही और उन्हें अक्षुण्ण छोड़ दिया गया था।
619 में अलेक्जेंड्रिया ससानिड फारसियों के हाथों में चला गया. हालांकि बाइजेंटीनी सम्राट हेराक्लियस ने 629 में इसे फिर से प्राप्त कर लिया था, लेकिन 641 में जनरल अमर इब्न अल-अस की अधीनता में अरबियों ने चौदह महीनों की घेराबंदी के बाद इस पर कब्ज़ा कर लिया।

1798 में नेपोलियन के मिस्र के अभियान की सैन्य कार्रवाइयों में अलेक्जेंड्रिया प्रमुख रूप से प्रकाश में आया। फ्रांसीसी सैनिकों ने 2 जुलाई 1798 को शहर में तहलका मचा दिया और 1801 में एक ब्रिटिश अभियान के आगमन तक यह उनके हाथों में रहा. 21 मार्च 1801 को अलेक्जेंड्रिया की लड़ाई में अंग्रेजों ने फ्रांसीसियों पर काफी हद तक विजय प्राप्त कर ली थी जिसके बाद उन्होंने शहर की घेराबंदी कर दी जो 2 सितम्बर 1801 को उनके हाथों में आ गया. मोहम्मद अली, मिस्र का तुर्क राज्यपाल, ने 1810 के आसपास अलेक्जेंड्रिया के पुनर्निर्माण और पुनर्विकास का काम शुरू किया और 1850 तक इस शहर ने कुछ हद तक अपनी पुरानी गरिमा को फिर से प्राप्त कर लिया। जुलाई 1882 में ब्रिटिश नौसैन्य बलों ने इस शहर पर बमबारी की और इस पर कब्ज़ा कर लिया। जुलाई 1954 में यह शहर एक इजरायली बमबारी अभियान का निशाना बना जो बाद में लैवोन अफेयर के नाम से मशहूर हुआ। केवल कुछ ही महीने बाद , अलेक्जेंड्रिया के मंशेया स्क्वायर में जमाल अब्दुल नासेर की हत्या का एक असफल प्रयास किया गया.

अलेक्जेंड्रिया की सबसे महत्वपूर्ण लड़ाइयों और घेराबंदियों में शामिल हैं:

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