नवंबर 2000 में मेगाडेथ ने नए लेबल, सैन्क्च्युअरी रिकॉर्ड्स [Sanctuary Records] के साथ हस्ताक्षर किए. बैंड ने अपने अगले एल्बम के समापन कार्य को संपन्न करने के लिए अक्टूबर में स्टूडियो में वापसी की जो लगभग समापन के के करीब था जिसे बैंड ने छः महीने पहले "मैक्सिमम रॉक" दौरे से जुड़ने के समय अधूरा छोड़ दिया था। "रिस्क" के प्रति सब तरफ से नकारात्मक प्रतिक्रिया प्राप्त करने के बाद, मुस्टेन ने प्रबंधक बड प्रेगर को काम से निकाल दिया और मेगाडेथ के अगले एल्बम को खुद-निर्मित करने का फैसला किया। "द वर्ल्ड नीड्स ए हीरो", "पीस सेल्स... बट हू'ज़ बाइंग?" के बाद का पहला मेगाडेथ एल्बम था जिसका लेखन पूरी तरह से मुस्टेन (केवल "प्रॉमिसेस" में अल पिट्रेली का योगदान था) ने किया था जिसे 15 मई 2001 में रिलीज़ किया गया और संमिश्र समीक्षाएं प्राप्त हुई. जबकि एल्बम ने "रिस्क" में दर्शाए गए मेनस्ट्रीम रॉक की दिशा में कोशिश के बाद अपने रूप में वापसी को चिह्नित किया लेकिन फिर भी कुछ आलोचकों ने महसूस किया कि एल्बम उम्मीदों पर खड़ा नहीं उतरा. मुस्टेन ने खुद एल्बम की तुलना किसी समुद्र में एक विशाल जहाज के प्रथम प्रमुख मुड़ाव से की है और इसे खुद से सही करने और वापस अपने मार्ग पर लौटा लाने की कोशिश की. एल्बम का प्रमुख एकल, "मोटो साइको", () बिलबोर्ड के मेनस्ट्रीम रॉक चार्ट पर #22 पर पहुंच गया और इसे VH1 के "रॉक शो" में नियमित प्रसारित भी किया गया।

"द वर्ल्ड नीड्स ए हीरो" के समर्थन में सन् 2001 की गर्मियों में एक दौरे की शुरुआत की गई जिसे यूरोप में AC/DC के समर्थन में किया गया और उसके बाद सितम्बर में आइस्ड अर्थ और एंडो के साथ एक अमेरिकी दौरे की शुरुआत की गई। हालांकि, 11 सितम्बर को अमेरिका पर हमलों के बाद इस दौरे को छोटा कर दिया गया और बैंड को अपने सभी निर्धारित कार्यक्रमों को रद्द करने पर मजबूर होना पड़ा जिसमें अर्जेंटीना में निर्धारित एक DVD शूट भी शामिल था। लेकिन फिर भी उन्होंने 12 सितम्बर को वैंकूवर, B.C. में कॉमडोर बॉलरूम में एक कार्यक्रम का प्रदर्शन किया। इसके बजाय बैंड ने नवम्बर में एरिज़ोना में दो कार्यक्रमों में प्रदर्शन किया जिसे फ़िल्माया गया और बाद में "रुड अवेकनिंग" के रूप में रिलीज़ किया गया जो मेगाडेथ का पहला आधिकारिक लाइव रिलीज़ था। 23 जुलाई 2002 को इसके DVD संस्करण को स्वर्ण प्राप्त हुआ। फ़रवरी 2002 में, मुस्टेन ने आधुनिक मेटल एल्बमों में प्रयोग किए गए आधुनिक मिश्रण और निपुण तकनीकों की सहायता से मेगाडेथ के पहले एल्बम, "किलिंग इज़ माई बिज़नेस... ऐंड बिज़नेस इज़ गुड!" को रीमिक्स किया और उसे पुनःनिपुण बनाया.

"सो फ़ार, सो गुड सो ह्वाट! "(वर्ष 1987–1989)
"रस्ट इन पीस" (वर्ष 1990–1991)
विवाद
"द वर्ल्ड नीड्स ए हीरो" (वर्ष 2001–2002)