अपनी पीएचडी अर्जित करने के बाद, अर्नोल्ड ने बर्कले में जैव-रासायनिक रसायन विज्ञान में पोस्टडॉक्टरल शोध पूरा किया। 1986 में, वह एक सहयोगी के रूप में कैलिफोर्निया इंस्टीट्यूट ऑफ टेक्नोलॉजी में शामिल हो गईं। उन्हें 1986 में सहायक प्रोफेसर, 1992 में एसोसिएट प्रोफेसर और 1996 में पूर्ण प्रोफेसर के रूप में पदोन्नत किया गया था। उन्हें 2000 में डिक और बारबरा डिकिंसन केमिकल इंजीनियरिंग, बायोइंजीनियरिंग और बायोकेमिस्ट्री के प्रोफेसर नामित किया गया था और उनकी वर्तमान स्थिति, 2017 में लिनुस पॉलिंग केमिकल इंजीनियरिंग, बायोइंजीनियरिंग और बायोकेमिस्ट्री के प्रोफेसर थी। 2013 में, वह कैलटेक के डोना और बेंजामिन एम। रोसेन बायोइंजीनियरिंग सेंटर के निदेशक नियुक्त किए गयी। 

अर्नोल्ड विज्ञान और इंजीनियरिंग में संयुक्त बायोइन्र्जी संस्थान और पैकार्ड फैलोशिप के सलाहकार बोर्ड का सदस्य है, और वह किंग अब्दुल्ला विश्वविद्यालय विज्ञान और प्रौद्योगिकी की सलाहकार परिषद में कार्य करती है। वह वर्तमान में इंजीनियरिंग के लिए महारानी एलिजाबेथ पुरस्कार के लिए एक न्यायाधीश के रूप में सेवारत हैं। उसने हॉलीवुड के पटकथा लेखकों को विज्ञान विषयों को सही ढंग से चित्रित करने में मदद करने के लिए नेशनल एकेडमी ऑफ साइंस के विज्ञान और मनोरंजन एक्सचेंज के साथ काम किया। 

वह 40 से अधिक अमेरिकी पेटेंट पर सह-आविष्कारक हैं। उन्होंने 2005 में नवीकरणीय संसाधनों से ईंधन और रसायन बनाने वाली कंपनी गेवो, इंक की सह-स्थापना की। 2013 में, उसने और उसके दो पूर्व छात्रों, पीटर मिन्होल्ड और पेड्रो कोल्हो ने, फसल सुरक्षा के लिए कीटनाशकों के विकल्प के लिए शोध करने के लिए प्रोविवी नामक कंपनी को फोन किया। वह 2016 से जीनोमिक्स कंपनी इलुमिना इंक के कॉर्पोरेट बोर्ड में हैं। 

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