क्लब से रोनाल्डिन्हो के प्रस्थान पर, मेस्सी ने उनका नंबर 10 जर्सी विरासत में हासिल किया। 1 अक्टूबर 2008 को, शखटार डोनेट्स्क के खिलाफ़ चैम्पियन्स लीग मैच के दौरान, मेस्सी ने अंतिम सात मिनट में दो गोल किए, जब उन्होंने थीयर्री हेनरी के स्थानापन्न के रूप में आने के बाद, बार्सिलोना के लिए 1-0 के स्कोर को 1-2 की जीत में बदल दिया। अगला लीग खेल एटलेटिको मैड्रिड के खिलाफ़ था, जिसे मेस्सी और उनके अच्छे दोस्त सर्जियो अग्वेरो के बीच एक दोस्ताना संघर्ष के रूप में प्रचारित किया गया। मेस्सी ने एक फ़्री किक से गोल दागा और दूसरे में असिस्ट किया, जब बार्सा ने मैच 6-1 से जीता। मेस्सी ने सेविला के खिलाफ़ से वॉली स्कोर करते हुए, एक और प्रभावशाली ब्रेस नेट में डाला और फिर गोलकीपर के इर्द-गिर्द ड्रिबलिंग करते हुए, तथा एक टाइट एंगल से दूसरा स्कोर किया। 13 दिसम्बर 2008 को, क्लासिको के पहले सीज़न के दौरान, मेस्सी ने रियल मैड्रिड के खिलाफ़ बार्सिलोना की 2-0 जीत में दूसरा गोल किया। उन्हें 2008 FIFA वर्ष के विश्व खिलाड़ी पुरस्कारों में 678 अंकों के साथ दूसरे स्थान पर नामांकित किया गया।

मेस्सी ने एटलेटिको मैड्रिड के खिलाफ़ कोपा डेल रे टाई में पहली बार लगातार तीन गोल किए, जहां बार्सिलोना ने 3-1 की जीत हासिल की। मेस्सी ने 1 फ़रवरी 2009 को एक और महत्वपूर्ण डबल स्कोर किया, जहां सेकंड हॉफ़ स्थानापन्न के रूप में आते हुए उन्होंने 1-0 से नीचे रहने के बाद, 1-2 से रेसिंग सैंटैंडर को हराने में बार्सिलोना की मदद की। दो स्ट्राइक में दूसरा, बार्सिलोना का 5000वां लीग गोल था। ला लिगा के 28वें दौर में, मेस्सी ने सभी प्रतियोगिताओं में सीज़न का अपना 30वां गोल बनाया, जिस प्रक्रिया में उन्होंने मलागा CF के खिलाफ़ 6-0 की जीत हासिल करने में अपने टीम की मदद की। 8 अप्रैल 2009 को उन्होंने किसी प्रतियोगिता में नौ गोलों का व्यक्तिगत रिकॉर्ड बनाते हुए, बेयर्न म्यूनिख के खिलाफ़ चैंपियन्स लीग में दो बार गोल किए। 18 अप्रैल को, मेस्सी ने गेटेफ़ में हासिल 1-0 की जीत में सीज़न का अपना 20वां लीग गोल किया, जिसकी वजह से रियल मैड्रिड के ख़िलाफ़ बार्सिलोना लीग तालिका के शीर्ष पर अपने छह अंक की बढ़त को बनाए रख सकी। 
चूंकि बार्सिलोना सीज़न के समापन की ओर उन्मुख था, मेस्सी ने सैंटियागो बर्नब्यू में रियल मैड्रिड पर 6-2 की जीत के लिए दो गोल बनाए (उनका सभी प्रतियोगिताओं में 35वां और 36वां गोल), जोकि रियल मैड्रिड के लिए 1930 के बाद की सबसे भारी हार थी। प्रत्येक गोल के बाद वे अपने प्रशंसकों और कैमरा की ओर दौड़ते और अपनी बार्सिलोना जर्सी को ऊपर उठाते, तथा एक और टी-शर्ट दिखाते, जिस पर लिखा था, "सिंड्रोम X फ़्रेजाइल", जो कैटलान भाषा में भंगुरता X संलक्षण का पर्याय है, जिसके ज़रिए वे इस रोग से ग्रस्त बच्चों के प्रति अपना समर्थन जता रहे थे। मेस्सी, चैम्पियन्स लीग सेमी-फ़ाइनल में चेल्सी के ख़िलाफ़ एन्ड्रेस इनेस्टा के इंजुरी टाइम गोल बनाने में शामिल थे, जिससे बार्सिलोना, मैनचेस्टर युनाइटेड का मुक़ाबला करने के लिए फ़ाइनल में पहुंच सका। उन्होंने एथलीटिक बिलबाओ के खिलाफ़ 4-1 की जीत में एक गोल स्कोर करते हुए, तथा अन्य दो में असिस्ट करते हुए 13 मई को अपना पहला कोपा डेल रे जीता। उन्होंने ला लिगा जीत कर, अपनी टीम को दोहरी जीत दिलाने में मदद की। 27 मई को उन्होंने 70वें मिनट में दूसरा गोल करते हुए बार्सिलोना को 2009 UEFA चैम्पियन्स लीग फ़ाइनल जीतने में मदद की, जिसमें बार्सिलोना ने दो गोल की बढ़त हासिल की; नौ गोलों के साथ वे चैम्पियन्स लीग के टॉप स्कोरर बने। यूरोप में शानदार वर्ष संपन्न करते हुए, मेस्सी ने UEFA वर्ष का क्लब फ़ारवर्ड: और UEFA वर्ष का क्लब फ़ुटबॉलर ख़िताब भी जीता। इस जीत का मतलब था बार्सिलोना ने एक ही सीज़न में कोपा डेल रे, ला लिगा और UEFA चैम्पियन्स लीग जीता, और इस तरह पहली बार किसी स्पेनिश क्लब ने कभी तिगुनी जीत हासिल की थी।

बार्सिलोना
2008-09 सीज़न
बाहरी कड़ियाँ
2006 FIFA विश्व कप