क्लूनी का जन्म लेक्सिंगटन, केंटुकी में हुआ था। उनकी मां, नीना ब्रूस (उर्फ़ वॉरेन), एक पूर्व पेजेंट क्वीन थीं; उनके पिता निक, एक पत्रकार, एंकरमैन, गेम शो और अमेरिकी मूवी क्लासिक के मेजबान और राजनेता बनने के आकांक्षी हैं। क्लूनी जर्मन और आयरिश मूल के हैं; उनके पैतृक प्रपितामह दंपति, निकोलस क्लूनी (किलकेन्नी काउंटी के) और ब्रिजेट बाइरन, आयरलैंड से संयुक्त राज्य अमेरिका में आकर बस गए। उनकी एक बड़ी बहन है, अडेलिया (उर्फ़ एडा) और उनके चचेरे भाई अभिनेता माइग्युवेल और राफेल फ़ेरर हैं, जो उनकी चाची, गायिका रोज़मेरी क्लूनी और अभिनेता जोस फ़ेरर के बेटे हैं। वे एक और गायिका, डेबी बूने के भी संबंधी हैं, जिसने जोस और रोज़मेरी के बेटे, गेबरियल फ़ेरर से शादी की। छोटी उम्र से ही, क्लूनी अपने पिता के सेट के आस-पास भटकते रहते थे, अक्सर शो में भाग लेते हुए, जहां वे भीड़ के पसंदीदा साबित हुए.

क्लूनी ने अपनी शिक्षा फ़ोर्ट मिशेल, केंटुकी में ब्लेस्ड सेक्रमेंट स्कूल में शुरू की। ओहियो में अपने बचपन का कुछ हिस्सा बिताते हुए, उन्होंने कोलंबस में सेंट माइकल स्कूल, मेसन, ओहियो में सेंट सुसाना स्कूल में भाग लिया। मिडिल स्कूल में, क्लूनी को बेल पक्षाघात हुआ, जो एक ऐसी नाज़ुक हालत थी, जिसमें चेहरा आंशिक रूप से लकवाग्रस्त हो जाता है। रोग एक साल के भीतर चला गया। "वह मेरे जीवन का सबसे बुरा समय था," 2003 में "मिरर" से उन्होंने कहा. "आपको पता है बच्चे कैसे क्रूर हो सकते हैं। मेरी नक़ल उतारी जाती और ताने मारे जाते थे, लेकिन इस अनुभव ने मुझे मज़बूत बनाया."

उनके माता-पिता अंततः ऑगस्टा, केंटुकी चले गए, जहां क्लूनी ने ऑगस्टा हाई स्कूल में भाग लिया। उन्होंने कहा कि स्कूल में उन्हें सभी विषयों में ए और एक में बी दर्जा मिला, और वे एक उत्साही बेसबॉल और बास्केटबॉल खिलाड़ी थे। एक समय उन्होंने क़ानून में कॅरिअर बनाने की सोची, लेकिन बाद में पीछे हट गए। उन्होंने 1977 में पेशेवर बेसबॉल खेलने के लिए सिनसिनाटी रेड्स में कोशिश की थी, लेकिन उनसे अनुबंध की पेशकश नहीं की गई। वे खिलाड़ी कट के पहले दौर में उत्तीर्ण नहीं हो पाए. उन्होंने 1979 से 1981 तक नार्थन केंटुकी यूनिवर्सिटी में भाग लिया, जहां उन्होंने इतिहास और राजनीति विज्ञान की पढ़ाई की और, कुछ समय के लिए यूनिवर्सिटी ऑफ़ सिनसिनाटी में भी, लेकिन दोनों विश्वविद्यालयों से स्नातक पूरा नहीं किया। उन्होंने पुरुषों के सूट बेचने और तंबाकू की बिक्री जैसे छोटे-मोटे काम किए। 

शुरूआती भूमिकाएं
प्रारंभिक जीवन
गर्लफ़्रेंड और शादी
चार्लटन हेस्टन विवाद