2004 के अंत में, विदरस्पून ने मार्क रफलो के साथ रूमानी कॉमेडी "जस्ट लाइक हैवेन" में काम करना शुरू किया। एलीजाबेथ मास्टरसन का उनका चरित्र एक युवा महत्वाकांक्षी डॉक्टर का है जो एक भयानक कार दुर्घटना के बाद कोमा में चली जाती है; उसकी आत्मा अपने पुराने अपार्टमेंट में लौटती है जहां बाद में उसे सच्चा प्यार मिलता है।
इससे पहले उसी साल विदरस्पून "वॉक द लाइन" में लोक गायक और गीतकार जॉनी कैश की दूसरी पत्नी जून कार्टर कैश की भूमिका के लिए चुनी गयी थीं। उन्हें कार्टर कैश से मिलने का कभी मौका नहीं मिला, क्योंकि जब कार्टर कैश का देहांत हुआ, तब विदरस्पून "वैनिटी फेयर" फिल्म कर रही थीं। विदरस्पून ने फिल्म में खुद अपनी आवाज में गाने गाए और उन्होंने श्रोताओं के सामने लाइव गाने पेश किए। जब उन्हें पता चला कि वे लाइव गा रही थीं, विदरस्पून इतनी चिंति‍त हो गयीं कि उन्होंने अपने वकील से फिल्म का अनुबंध समाप्त करने के लिए कहा. "वह भूमिका का सबसे चुनौतीपूर्ण हिस्सा था," बाद में एक साक्षात्कार में उन्होंने याद करते हुए, "मैंने कभी पेशेवर तरीके से नहीं गाया." इसके बाद उन्होंने छह महीने यह सीखने में बिताया कि उस भूमिका के लिए कैसे गाना गाया जाए. विदरस्पून के कार्टर कैश के चरित्र को समीक्षकों द्वारा सराहा गया और रोजर एबर्ट ने लिखा कि उनका अभिनय फिल्म को "असीम शक्ति प्रदान करता है।" मुख्य भूमिका में बेहतरीन अभिनेत्री का गोल्डेन ग्लोब अवार्ड, स्क्रीन एक्टर गिल्ड, BAFTA और एकाडमी अवार्ड समेत बहुत सारे पुरस्कार अपने अभिनय के लिए उन्होंने जीते। फिल्म उद्योग में भारी सफलता प्राप्त करने के साथ विदरस्पून और "वॉक द लाइन" में उनके सह-कलाकार ने CMT म्युजिक अवार्ड की ओर से "साल के सहयोगात्मक वीडियो" के लिए जोकिन फिनिक्स प्राप्त किया। विदरस्पून ने फिल्म से अपने लगाव को जाहिर करते हुए कहा: "वाकई इस फिल्म में मुझे जो अच्छा लगा यह इसका यर्थाथवाद है और असली शादी का-सा चित्रण है, वास्तविक रिश्ते जहां सोच-विचार और चूक वर्जित है। यह किसी समस्या के आसान समाधान के बारे में नहीं, बल्कि लंबे समय तक चलनेवाली संवेदना से जुड़ा मामला है। जून कार्टर कैश के बारे में भी उन्होंने कहा, वे कहती है कि उनका मानना है कि कार्टर कैश अपने समय से बहुत आगे की महिला थी: "मैं समझती हूं उनके चरित्र की सबसे उल्लेखनीय बात यह है कि हम जिन्हें आज सामान्य बात मान रहे हैं, उन्हें उन्होंने वो सब तब किया था, जब 1950 के दशक में तब एक महिला के लिए दो बार शादी करना और तलाक लेना और दो बिल्कुल अलग पतियों से दो अलग बच्चे पैदा करना और एक कार में मशहूर संगीतकारों के साथ अकेले यात्रा करना वास्तव में स्वीकार्य नहीं था। उन्होंने सामाजिक परंपरा के पालन का प्रयास नहीं किया, इसलिए मुझे लगता है कि यह सब उन्हें बहुत ही आधुनिक महिला बनाता है।"

विदरस्पून का ऑस्कर-पश्च पहली भूमिका सह-कलाकार क्रिस्टीना रिकी अभिनीत आधुनिक परियों की कहानी "पेनलॉप" है। विदरस्पून ने एनी की सहयोगी भूमिका अदा की थी, जो पेनलॉप की सबसे अच्छी सहेली है और परिवार में जिसे अभिशाप माना जाता है। इस फिल्म को विदरस्पून की कंपनी टाइप ए फिल्म्स ने बनाया और 2006 के टोरेंटो फिल्म फेस्टिबल में इसका प्रीमियर हुआ। "पेनलॉप" के अंतिम रिलीज की तारीख दो बार रद्द हुई और इसके बाद फिल्म फरवरी 2008 में रिलीज हो पायी.

नवंबर 2006 में राजनीतिक रोमांचक फिल्म "रेनडिशन" की शूटिंग के साथ विदरस्पून कैमरे के सामने फिर से लौट आयीं मारेल स्ट्रीप, एलेन अर्किन, पीटर सर्सगार्ड और जैक गिलेनहाल के उन्होंने गर्भवती पत्नी इसाबेल एल-इब्राहिम, जो बम विस्फोट कराने की संदिग्ध थी, की भूमिका अदा की। अक्तूबर 2007 को "रेनडिशन" रिलीज हुआ और 2005 में "वॉक द लाइन" रिलीज होने के दो साल के बाद सिनेमा हॉल में विदरस्पून की यह पहली उपस्थिति थी इस फिल्म की ज्यादातर समीक्षाएं नकारात्मक रही और टोरेंटो फिल्म फेस्टिबल में इस फिल्म से निराशा हाथ लगी। विदरस्पून के अभिनय की भी यह कहते हुए आलोचना की गयी: "हैरानी की बात है कि रीज विदरस्पून बेजान रहीं", "USA टूडे" ने लिखा: "वे हमेशा अपनी ऊर्जा और आत्मा को झोंक देती है, लेकिन इसमें उनका अभिनय बहुत ही निम्न स्तर का रहा."
दिसंबर 2007 में, विदरस्पून ने हॉलीडे कॉमेडी "फोर क्रिमसेज" किया, यह कहानी ऐसे एक युगल की है जिन्हें अपना क्रिसमस का दिन अपने चारों तलाकशुदा माता‍-पिता के साथ गुजारने की कोशिश में बिताना पड़ता हैं और इसमें उनके साथ विन्स वागन थे। यह फिल्म नवंबर 2008 को रिलीज हुई। समीक्षकों द्वारा साधारण फिल्म करार दिए जाने के बावजूद यह फिल्म बॉक्स ऑफिस पर सफल रही, इस फिल्म ने घरेलू तौर पर 120 मिलियन US डॉलर कमाया और दुनिया भर में में 157 US डॉलर की कमाई की। 

2009 में घोषणा की गयी कि विदरस्पून पहली बार एक डरावनी फिल्म "आवर फैमिली ट्रबल्स" के लिए काम करेंगी, जिसका निर्माण वे टाइप ए बैनर के तहत "लीगली ब्लॉन्ड 2" के सह-निर्माता के साथ साझेदारी में करेंगी। उन्होंने कंप्यूटर एनीमेटेड 3-D फीचर फिल्म "मॉन्स्टर वर्सेज एलियंस" में सुजन मर्फी के लिए अपनी आवाज प्रदान की, जो ड्रीमवर्क एनीमेशन की ओर से 27 मार्च 2009 को रिलीज हुआ। उनका भविष्य का प्रोजेक्ट पिक्सर एनीमेशन स्टूडियो द्वारा निर्मित और वॉल्ट डिज्नी पिक्चर्स द्वारा वितरित कंप्यूटर-एनीमेटेड 3-D फिल्म "द बेर एंड द बो" को अपनी आवाज देना है; फिल्म को 2011 में क्रिसमस पर रिलीज होना है। यूनिवर्सल पिक्चर्स द्वारा 1939 की कॉमेडी ""[[मिडनाइट]]"" का रीमेक विदरस्पून की एक भावी फिल्म है, इसकी पटकथा माइकल आर्नडेट ने लिखी है।

प्रारंभिक विवेचनात्मक सफलता (1990-2000)
अभिनय कैरियर
वॉक द लाइन और इसके आगे (2005–वर्तमान)
बाहरी कड़ियाँ