खुराना ने २०१२ में शूजित सिरकार की रोमांटिक कॉमेडी विकी डोनर से अन्नू कपूर और यामी गौतम के साथ अपने अभिनय करियर की शुरुआत की। यह अभिनेता जॉन अब्राहम द्वारा निर्मित पहली फ़िल्म थी, जिसमें खुराना ने एक शुक्राणु दाता की भूमिका निभाई थी। फ़िल्म की तैयारी के लिए उन्होंने अभिनय कार्यशालाओं में भाग लिया, और चिकित्सा पेशेवरों के साथ बातचीत की। फिल्म के साउंडट्रैक के लिए भी उन्होंने "पानी दा रंग" गीत गाया, जिसे उन्होंने २००३ में रोचक कोहली के साथ लिखा और संगीतबद्ध किया था। फिल्म के कलाकारों की प्रशंसा करते हुए, रीडिफ़.कॉम की सुकन्या वर्मा ने लिखा था कि खुराना का "स्पष्ट स्वभाव और उग्र चेहरा सुनिश्चित करता है कि उनका गलियों वाला स्मार्ट मज़ाक बिना किसी दिक्कत के काम करता है"। विक्की डोनर एक व्यावसायिक सफलता के रूप में उभरी - लगभग १० करोड़ रुपये (US $ १.४ मिलियन) के बजट पर बनी इस फ़िल्म ने ६१ करोड़ रुपये (US $ ८.८ मिलियन) से अधिक की विश्वव्यापी कमाई की। उसी वर्ष उन्हें सर्वश्रेष्ठ प्रथम अभिनय और सर्वश्रेष्ठ पार्श्व गायक के फ़िल्मफ़ेयर पुरस्कार से सम्मानित किया गया।

अगले वर्ष, खुराना ने फ्रेंच फिल्म एप्रेस वूस (२००५) पर आधारित रोहन सिप्पी की कॉमेडी फ़िल्म नौटंकी साला! (२०१३) में कुणाल रॉय कपूर के साथ काम किया। अनुपमा चोपड़ा ने इसमें खुराना को "जोशीला" पाया, लेकिन यह महसूस किया कि उनके हास्य अभिनय पर रॉय कपूर का अभिनय भारी पड़ गया था। उन्होंने फिल्म के साउंडट्रैक के लिए दो गाने भी रिकॉर्ड किए - "साड्डी गली आजा" और "तू ही तू"। इसके एक साल बाद, खुर्राना ने यश राज फिल्म्स के साथ सोनम कपूर और ऋषि कपूर अभिनीत रोमांटिक कॉमेडी बेवकूफ़ियां (२०१४) में (तीन-फिल्म सौदे के हिस्से के रूप में) सहयोग किया। इसमें उनकी भूमिका एक ऐसे युवक की थी, जिसे अपनी प्रेमिका के पिता को उनकी शादी की स्वीकृति देने के लिए समझाने में परेशानी होती है। द न्यू यॉर्क टाइम्स के लिए लिखते हुए, एंडी वेबस्टर ने फिल्म के "तनावपूर्ण, विवादित हास्य" को नापसंद किया, लेकिन खुराना की "[ऋषि] कपूर के विपरीत अपनी स्थिति बनाए रखने" के लिए सराहना की। नौटंकी साला और बेवकूफ़ियां, दोनों व्यावसायिक रूप से असफल रही, बिलकुल उनकी अगली रिलीज़, हवाईज़ादा (२०१५) की तरह, जिसमें उन्होंने वैज्ञानिक शिवकर बापूजी तलपड़े का किरदार निभाया था - इस किरदार के लिए उन्होंने अपना वजन कम किया और मराठी बोलना सीखा था। उसी वर्ष, खुर्राना ने अपनी पत्नी, ताहिरा कश्यप के साथ मिलकर अपनी आत्मकथा "क्रैकिंग द कोड: माय जर्नी टू बॉलीवुड" लिखी।

खुराना के करियर ग्राफ में तब सुधार हुआ जब उन्होंने शरत कटारिया निर्देशित रोमांस दम लगा के हईशा (२०१५) में नवोदित अभिनेता भूमि पेडनेकर के साथ अभिनय किया। यह एक ऐसे नाकामियाब व्यक्ति की कहानी बताती है, जो अपनी इच्छा के विपरीत एक अधिक वजन वाली महिला से विवाह करता है। द हिंदू के अनुज कुमार ने चरित्र के "डिक्शन और बॉडी लैंग्वेज" को प्रभावी ढंग से कैप्चर करने के लिए उनकी प्रशंसा की। न्यूनतम प्रचार के बावजूद, १४ करोड़ रुपये (US $ २ मिलियन) के बजट के मुकाबले दुनिया भर में ४१ करोड़ रुपये (US $ ५.९ मिलियन) से अधिक की कमाई के साथ यह फ़िल्म एक व्यावसायिक सफलता के रूप में उभरी।

२०१२–२०१५: फ़िल्मों में पदार्पण और करियर संघर्ष
२००४–२०११: टेलीविज़न कार्यक्रम और शुरुआती करियर
२०१७–वर्तमान: विभिन्न चरित्र तथा सफलता
आगामी परियोजनाएँ