मैडोना ने "X-STaTIC Pro=CeSS" नाम की एक प्रदर्शनी के आयोजन के लिए फैशन फोटोग्राफर स्टीवेन क्लेन के साथ सहयोग स्थापित किया। इसमें W मैगज़ीन और सात अन्य वीडियो अंशों के फोटोशूट की फोटोग्राफी शामिल थी। यह आयोजन न्यूयॉर्क की डीच प्रोजेक्ट्स गैलेरी में मार्च से मई तक चलता रहा. इसको तब संपादित रूप में विश्व के अनेक स्थानों में भेजा गया। "अमेरिकन लाइफ" नाम का अपना नौवां ऐल्बम मैडोना ने रिलीज़ किया। यह अमेरिकी सामाजिक जीवन की थीम पर आधारित था और इसकी मिली जुली समीक्षाएं हुईं. शीर्षक गीत "बिलबोर्ड" हॉट 100 की सैंतीस नंबर की ऊंचाई पर पहुंच गया। "अमेरिकन लाइफ" की केवल चार मिलियन प्रतियां बिककर, उसके करियर का सबसे कम बिकने वाला ऐल्बम हो गया। बाद में, उसी वर्ष, मैडोना ने 2003 एमटीवी (MTV) वीडियो म्यूजिक अवार्ड्स के समारोह में ब्रिटनी स्पीयर्स, क्रिस्टीना एग्विलेरा और मिस इलियट के साथ "हॉलीवुड" गीत का प्रदर्शन किया। प्रदर्शन के ही दौरान मैडोना ने स्पीयर्स और एग्विलेरा का चुम्बन ले लिया, फलतः पत्रिकाओं में खलबली मच गई। उसी दौरान मैडोना ने स्पीयर्स के एकल गाने "मी अगेंस्ट द म्यूजिक" में अतिथि कलाकार के रूप में अपना कंठ-स्वर दिया. 2003 के क्रिसमस के मौसम के दौरान, मैडोना ने एक रिमिक्स EP "रिमिक्स ऐंड रीविजिटेड" रिलीज़ किया, जिसमें "अमेरिकन लाइफ" और "यौर ऑनेस्टी", जो पहले "बेड टाइम स्टोरीज़" के रिकॉर्डिंग सत्र से पहले ट्रैक पर रिलीज़ नहीं हुए थे, उन गानों के रॉक संस्करण पुनः रिलीज़ किए गए। मैडोना ने कालावे आर्ट्स ऐंड इंटरटेनमेंट के साथ पांच पुस्तकों के लिए अनुबंध पर हस्ताक्षर किया, और पहला "द इंग्लिश रोज़ेज" शीर्षक से प्रकाशित हुआ। इसकी कहानी चार इंग्लिश स्कूली छात्राओं को लेकर थी जिनमें आपस में इर्ष्या और जलन थी। इसके प्रकाशन-प्रसारण के पश्चात्, "द इंग्लिश रोज़ेस" न्यूयॉर्क टाइम्स की बेस्ट सेलर्स की सूची में शीर्ष पर पहुंच गया।

अगले ही वर्ष मार्च में, मैडोना और मवेरिक ने वॉर्नर म्यूजिक ग्रुप और इसकी पूर्व मूल कंपनी, टाइम वॉर्नर पर संसाधनों के कुप्रबंधन और निम्न स्तर के लेखांकन के कारण कंपनी को लाखों डॉलर्स के नुकसान के भुगतान का हवाला देते हुए मुकदमा दायर कर दिया. बदले में वॉर्नर ने भी यह आरोप लगाते हुए प्रतिघाती मामला दायर किया कि मवेरिक ने करोड़ों डॉलर का नुकसान स्वतः कर दिया था। विवाद का समाधान तब हुआ जब मैडोना और रॉनी दशवे के स्वामित्व वाले मवेरिक के शेयर खरीद लिए गए। अब यह कंपनी वॉर्नर म्यूजिक की पूर्ण स्वामित्व वाली सहायक कंपनी बन गई लेकिन मैडोना अब भी एक अलग रिकॉर्डिंग अनुबंध के अंतर्गत वॉर्नर के साथ ही हस्ताक्षरित थी। बाद में उसी वर्ष, मैडोना रीइन्वेंशन वर्ल्ड टूर पर यूनाइटेड स्टेट्स, कनाडा और यूरोप के लिए प्रस्थान कर गई। 125 मिलियन डॉलर की कुल आय कर, यह 2004 का सर्वोच्च आय वाला दौरा हो गया। इस दौरे पर उसने "आइ एम् गोइंग टू टेल यू अ सीक्रेट" नामक वृत्तचित्र बनाया. ठीक उसी वर्ष, "100 सर्वकालीन सर्वश्रेष्ठ कलाकारों" की सूची में "रॉलिंग स्टोन" ने छत्तीसवें नंबर पर अपना स्थान बना लिया। 2004 में राष्ट्रपति चुनाव के दौरान, मैडोना ने वेस्ली क्लार्क के डेमोक्रेटिक नामांकन का समर्थन किया।

उसने टीवी पर संगीत कार्यक्रम "सुनामी ऐड" में भी हिस्सा लिया और जॉन लेनन के गीत "इमैजिन" का कवर संस्करण प्रस्तुत किया। जनवरी 2005 में आयोजित इस कार्यक्रम से एशिया के सुनामी पीड़ितों के लिए धन इकठ्ठा किया गया। इसी वर्ष जुलाई में मैडोना ने लंदन में लाइव 8 सहायता कोष संग्रह कार्यक्रम पेश किया जिसका लक्ष्य ब्रिटेंस मेक पॉवर्टी हिस्ट्री अभियान और ग्लोबल कॉल फॉर एक्शन अगेंस्ट पॉवर्टी के उद्देश्यों को समर्थन देना था। उसका दसवां स्टूडियो ऐल्बम, "कंफेशंस ऑन अ डांस फ्लोर" नवंबर में रिलीज़ हुआ और प्रमुख संगीत बाजारों में नंबर वन पर अपनी बिक्री शुरू की. "बेस्ट इलेक्ट्रोनिक/डांस ऐल्बम" के लिए इस ऐल्बम ने ग्रेमी अवार्ड जीता. अपने पूर्व स्टूडियो ऐल्बम की मिली-जुली समीक्षाओं के बाद, "कंफेशंस" को आलोचकों से सकारात्मक समीक्षाएं प्राप्त हुईं, इसके बारे में कहते हुए कि यह उसकी व्यावसायिक विशिष्टता की वापसी थी। हालांकि यहूदी धर्मगुरुओं ने ऐल्बम के गीत "इस्सैक" की निंदा की और दवा किया कि यहूदी कानून में रब्बी के नाम के व्यवसायीकरण की सख्त मनाही है। मैडोना ने दावा किया कि उसने यह नाम एक यहूदी गायक के नाम पर लिया था और कहा कि, "ऐल्बम तो अभी बाहर प्रसारित हुआ ही नहीं, अतः यहूदी विद्वान किस प्रकार जान गए कि मेरा गीत किसके बारे में है?" ऐल्बम "हंग अप" का पहला एकल पैंतालिस देशों में रिकॉर्ड तोड़ते हुए नंबर वन पर पहुंच गया। दूसरा एकल "सॉरी" यूनाइटेड किंगडम में मैडोना का बारहवां नंबर वन हो गया।

2006 के मध्य तक, फैशन वस्त्रों के प्रस्तुत कारक H&M ने उनके विश्व्यायी मॉडल बनने के लिए मैडोना को अनुबंधित किया। अगले साल ही, "मैडोना द्वारा बनाए" एक विशेष प्रकार के पहनावा को अंतर्राष्ट्रीय स्तर पर लॉन्च किया। मैडोना का कंफेशंस टूर मई 2008 में आरंभ हुआ। वैश्विक स्तर पर इसे 1.2 मिलियन दर्शकों ने देखा, जिससे 260.1 मिलियन डॉलर की कुछ आय हुई. "लिवर टू टेल" के प्रदर्शन के समय धार्मिक प्रतीकों जैसे कि क्रुस्मुर्ती और कांटों का ताज के व्यवहार के कारण रुढ़िवादी रूसी चर्च और रसिया के यहूदी समुदाय के संघ ने अपने सदस्यों को संगीत कार्यक्रमों को बहिष्कार करने का निवेदन किया। कंसर्ट के खिलाफ वेटिकन के साथ ही साथ डसेलडोर्फ के बिशपों ने भी विरोध किया। प्रत्युत्तर में मैडोना ने कहा कि मेरा प्रदर्शन न तो इसाई विरोधी है न ही धर्म विरोधी अथवा ईश निन्दात्मक है। बल्कि, मेरा दर्शकों से मेरा यह नम्र निवेदन है कि वे मानवजाति को एक दूसरे की सहायता करने के लिए प्रोत्साहित करें और दुनिया एक सम्पूर्ण इकाई में आबद्ध दिखाई दे. 

दौरे के दौरान, मैडोना ने मलावी की यात्रा की ताकि वहां मलावी पहल को प्रोत्साहित करने के लिए एक अनाथालय की आर्थिक मदद की जा सके. 10 अक्टूबर 2006 को, उसने डेविड बांदा मवाले नाम के एक बच्चे को अनाथालय से गोद लेने के लिए दत्तक पत्र दायर किया। उसका नया नाम डेविड बांदा मवाले सिकोने रिची रखा गया। इस दत्तक ग्रहण से सशक्त सार्वजनिक प्रतिक्रिया पैदा हो गई क्योंकि मलावी कानून के अनुसार होने वाले माता-पिता का गोद लेने से पहले एक वर्ष तक मलावी में निवास करना आवश्यक है। इस प्रयास को खूब प्रचारित किया गया और कानूनी विवादों में उलझ कर इसका अंत हुआ। "द ओप्राः विनफ्री शो" में मैडोना ने उसपर लगाए गए आरोपों का खंडन किया। उसने कहा कि मलावी में कोई लिखित दत्तक-ग्रहण कानून नहीं है जो विदेशी दत्तक-ग्रहण को विधिवत नियंत्रित करता हो और चूंकि जब वह बांदा से मिली थी तब वह मलेरिया और तपेदिक से बचने के बाद न्यूमोनिया से पीड़ित था। गायक और मानववादी सक्रिय कार्यकर्ता, बोनो ने उसके बचाव-पक्ष में कहा, "कल्पना से भी परे दरिद्रता की दशा से उबरकर किसी बच्चे की मदद करने के लिए मैडोना की तो प्रशंसा की ही जानी चाहिए." कुछ लोगों ने कहा कि बांदा के जैविक पिता योहन ने दत्तक-ग्रहण का मतलब ही नहीं समझा और उसने यह अनुमान लगा लिया कि पूरी तैयारी केवल पालन-पोषण को बढ़ावा देने के लिए की जा रही है। उसने कहा कि "ये तथाकथिक मानवाधिकार के कार्यकर्ता हर रोज़ मुझे परेशान कर रहे हैं। मुझे धमकी दे रहें हैं कि मैं इस बारे में बिलकुल ही नहीं जानता कि मैं क्या करने जा रहा हूं." उन्होंने यह भी कहा, "वे अपने अदालती मामले में मेरा समर्थन चाहते हैं, जो मैं नहीं कर सकता क्योंकि मैं जानता हूं कि मैडोना और उसके पति के साथ मेरी क्या रजामंदी हुई है। 28 मई 2008 को दत्तक-ग्रहण को अंतिम रूप दे दिया गया।

1982-85: "मैडोना", "लाइक ए वर्जिन" और शॉन पेन के साथ विवाह
2003-06: "अमेरिकी जीवन", "कंफेशंस ऑन अ डांस फ्लोर" और गोद लेने का मामला
संगीत शैली और प्रभाव
विरासत