जब वास्को द गामा सन् 1502 में पुनः भारत पहुँचा तब उन्होंने सामूतिरि से भेंट की। किन्तु सामूतिरि के मन में पुर्तगालियों के प्रति जो वैरभाव था वह कुछ कम नहीं हुआ था। उन्होंने कोष़िक्कोड से अरब व्यापारियों को निकाल देने की गामा की माँग पर सामूतिरि ने ध्यान नहीं दिया। लेकिन कोच्चि का पुर्तगाली प्रेम सामूतिरि को खटकता था, इसलिए उन्होंने कोच्चि से पुर्तगालियों को राज्य से निकाल देने की माँग की। किन्तु कोच्चि के महाराजा ने सामूतिरि की माँग को अनसुना कर दिया। परिणाम स्वरूप सन् 1503 के मार्च को कोष़िक्कोड सेना ने कोच्चि की तरफ प्रस्थान किया। पुर्तगालियों से सहायता मिलने पर भी कोच्चि को हार का सामना करना पड़ा। कोच्चि के महाराजा ने भागकर इलंकुन्नप्पुष़ा मंदिर में शरण ली। सितम्बर में पुर्तगाली सेना सहायता के लिए पहुँच गयी। उसने कोष़िक्कोड को परास्त कर कोच्चि राजा को पुनः गद्दी पर बिठाया। सामूतिरि ने 1504 में पुनः आक्रमण किया किन्तु इस बार उसे पराजित होना पड़ा। सामूतिरि के अधीन कोडुंगल्लूर प्रान्त को पुर्तगलियों ने जीत लिया।

मध्ययुगीन केरल में यदि कोई पुर्तगालियों का सामना कर सका तो वह मात्र सामुतिरि ही थे। पुर्तगालियों के अधीनस्थ प्रदेशों के प्रतिनिधि बनकर 1505 में फ्रान्सिस्को अलमेयदा पहुँचे। उन्होंने कण्णूर और कोच्चि में किले बनवाये। राजा कोलत्तिरि ने पुर्तगालियों से मित्रता की। परंतु सामूतिरि की प्रेरणा से कोलत्तिरि पुर्तगालियों के विरुद्ध हो गये। सामूतिरि के सैनिकों ने कई बार पुर्तगालियों का सामना किया।

सामीतिरि की इस शक्ति के पीछे वह नाविक सेना थी जिसका नेतृत्व कुंजालि मरक्कार कर रहे थे। कुंजालि द्वारा किया गया युद्ध केरल के इतिहास का स्वर्णिम अध्याय है। सन् 1531 में वेट्टत्तुनाड के चालियम में पुर्तगालियों द्वारा बनवाया गया किला सामूतिरि के सामने कड़ी चुनौती बन गया। सन् 1540 में सामूतिरि और पुर्तगालियों के बीच अस्थाई रूप में युद्ध बन्द करने केलिए संधि हुई। लेकिन कोच्चि और वडक्कुमकूर के बीच हुए विवादों में पुर्तगालियों के हस्तक्षेप के कारण पुनः युद्ध (1550) छिड गया। जब सामूतिरि के मित्र वडक्कुमकूर महाराजा का वध किया गया तो सामूतिरि ने कोच्चि पर आक्रमण किया। पुर्तगाली सैनिकों ने कोच्चि का पक्ष लिया और सामूतिरि पर आक्रमण किया। 1555 में पुनः शान्ति कायम हुई लेकिन अगले वर्ष कोलत्तिरि ने सामूतिरि की सहायता से पुर्तगालियों के कण्णूर दुर्ग पर कब्ज़ा कर लिया।

पुर्तगाली जीत
कोलत्तुनाड
टीपू सुल्तान
वेणाद वंश अस्त