कम से कम 2,000 वर्षों से परिसर्प की जानकारी हैं। कहा जाता है कि सम्राट टिबेरियस ने एक बार कई लोगों को शीतल घाव होने की वजह से रोम में चुम्बन पर प्रतिबन्ध लगा दिया था। 16वीं सदी के "रोमियो ऐंड जूलियट" में उल्लेख किया गया है कि "o'er ladies' lips" (हिंदी - महिलाओं के होठों पर) फफोलें हैं। 18वीं सदी में वेश्याओं के बीच यह इतना आम था कि इसे "महिलाओं का एक व्यावसायिक रोग" कहा जाता था।

1940 के दशक तक परिसर्प के विषाणु होने का पता नहीं चला.

परिसर्प विषाणु-विरोधी चिकित्सा की शुरुआत, दवा के प्रयोगात्मक प्रयोग के साथ 1960 के दशक के शुरू में हुआ जिसने डिऑक्सीराइबोन्यूक्लिक एसिड (डीएनए (DNA)) प्रावरोधक नामक विषाणुजनित प्रतिकृति के साथ हस्तक्षेप किया। इसका मूल उपयोग आम तौर पर घातक या अक्षमता प्रदान करने वाली बीमारियों, जैसे - वयस्क मस्तिष्ककलाशोथ, स्वच्छपटलशोथ, इम्यूनोकॉम्प्रोमाइज़्ड (प्रत्यारोपण) रोगियों में होने वाली बीमारियां, या प्रसारित परिसर्प ज़ोस्टर, के खिलाफ किया जाता था। प्रयोग किए गए मूल यौगिक 5-आयोडो-2'-डिऑक्सीयूरिडीन, एकेए (AKA) आइडॉक्सीयूरिडीन, आईयूडीआर (IUdR), या (आईडीयू (IDU)) और 1-β-डी-अरबाइनोफ़्यूरैनोसीलसाइटोसीन या आरा-सी थे जिसका बाद में साइटोसार या साइटोरैबीन नाम के तहत विपणन किया गया। सरल परिसर्प, ज़ोस्टर और छोटी माता या चेचक के सामयिक उपचार को शामिल करने के लिए उपयोग का विस्तार किया गया। कुछ परीक्षणों ने भिन्न-भिन्न परिणामों के साथ अलग-अलग विषाणु-विरोधी तत्वों को संयुक्त किया। 1970 के दशक के मध्य में 9-β-डी-अरबाइनोफ़्यूरैनोसीलडिनीन, एकेए (AKA) आरा-ए या वाइडारैबीन, जो आरा-सी से काफी कम विषाक्त होता है, के आरम्भ ने नियमित नवजात विषाणु-विरोधी उपचार की शुरुआत का मार्ग प्रशस्त कर दिया। वाइडारैबीन, एचएसवी (HSV) के खिलाफ कार्रवाई वाली व्यवस्थित रूप से दी जाने वाली पहली विषाणु-विरोधी दवा थी जिसके लिए चिकित्सा-सम्बन्धी क्षमता ने जीवन के लिए खतरा पैदा करने वाले एचएसवी (HSV) रोग के प्रबंधन के लिए विषाक्तता को बढ़ा दिया। अंतःशिरा वाइडारैबीन को 1977 में अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (एफडीए (FDA)) द्वारा प्रयोग करने के लिए लाइसेंस प्रदान किया गया। उस अवधि की अन्य प्रयोगात्मक विषाणु-विरोधी दवाओं में शामिल है: हेपरिन,
ट्राइलुओरोथाइमिडिन (टीएफटी (TFT)), रिबाइवरिन, इंटरफेरॉन, वाइराज़ोल, और 5-मेथॉक्सीमिथाइल-2'-डिऑक्सीयूरिडीन (एमएमयूडीआर (MMUdR)). 1970 के दशक के अंत में 9-(2-हाइड्रोक्सीईथॉक्सीमिथाइल) ग्वेनीन, एकेए (AKA) ऐसीक्लोविर, के आरम्भ ने विषाणु-विरोधी उपचार को दूसरे पायदान पर पहुंचा दिया और 1980 के दशक के अंत में ऐसीक्लोविर बनाम वाइडारैबीन परीक्षण तक ले गया। वाइडारैबीन की कम विषाक्तता और इसके उपयोग में आसानी ने 1998 में एफडीए (FDA) द्वारा लाइसेंस मिलने के बाद ऐसीक्लोविर को परिसर्प के उपचार के लिए पसंदीदा दवा बना दिया है। नवजात परिसर्प के उपचार के एक और लाभ में बढ़ी हुई खुराकों की नश्वरता और रुग्णता में महान कमी शामिल थी जो कुछ-कुछ ऐसी बात थे जो कभी नहीं हुई थी जब वाइडारैबीन की बढ़ी हुई खुराकों के साथ तुलना की गई। समीकरण के दूसरी ओर, ऐसीक्लोविर एंटीबॉडी प्रतिक्रिया में बाधा डालता हुआ प्रतीत होता है और वाइडारैबीन की अपेक्षा ऐसीक्लोविर की विषाणु-विरोधी उपचार पाने वाले नवजात शिशुओं को एंटीबॉडी के अनुमापांक में अपेक्षाकृत कम धीमी बढ़ोतरी का अनुभव हुआ।

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