कैफीन चूंकि मुख्य रूप से न्यूरोट्रांसमीटर एडेनोसाइन के लिए केंद्रीय तंत्रिका प्रणाली के रिसेप्टरों का प्रतिपक्षी है, सो नियमित रूप से कैफीन का उपभोग किया करते हैं वे इस ड्रग की निरंतर उपस्थिति के लिए अनुकूल हो चुके होते हैं, क्योंकि केंद्रीय तंत्रिका प्रणाली में एडेनोसाइन रिसेप्टरों की संख्या में काफी इजाफा हो चुका होता है। पहला, कैफीन के उत्तेजनादायक प्रभाव काफी कम हो जाते हैं, इस घटना को सहनशील अनुकूलन के रूप में जाना जाता है। दूसरा, चूंकि कैफीन के प्रति इन अनुकूली प्रतिक्रियाओं से व्यक्ति एडेनोसाइन के प्रति अधिक संवेदनशील हो जाते हैं, सो कैफीन के सेवन से एडेनोसाइन का सामान्य शारीरिक प्रभाव प्रभावी ढंग से बढ़ जाता है, परिणामस्वरूप सहिष्णु उपयोगकर्ताओं में प्रत्याहार के अप्रिय लक्षण दिखने लगते हैं।

कैफीन के लोकोमोटर उत्तेजन प्रभावों की सहिष्णुता के लिए एडेनोसाइन रिसेप्टरों के अप-रेगुलेशन के विचार पर अन्य शोधों ने सवाल खडा किया है, अन्य चीजों के अलावा, टिप्पणी की गयी कि कैफीन की बड़ी खुराक से यह सहिष्णुता अलंघ्य हो जाती है (इसे लंघ्य होना चाहिए अगर रिसेप्टरों में सहिष्णुता वृद्धि में हो) और यह कि एडेनोसाइन रिसेप्टरों की संख्या में वृद्धि साधारण है और किसी बड़ी सहिष्णुता का ब्योरा नहीं देता जो कि कैफीन से विकसित हुई है।

कैफीन सहनशीलता या सहिष्णुता बहुत जल्दी विकसित होती है, विशेष रूप से कॉफी और ऊर्जा पेयों के भारी उपभोक्ताओं में. सात दिनों तक रोजाना तीन बार 400 मिलीग्राम कैफीन के उपभोग से कैफीन के नींद विघ्न प्रभावों के प्रति सम्पूर्ण सहिष्णुता विकसित होती है। 18 दिनों तक और संभवतः उससे पहले भी, रोजाना 300 मिलीग्राम के उपभोग से पाया गया की कैफीन के व्यक्तिपरक प्रभावों के प्रति सम्पूर्ण सहिष्णुता विकसित हो जाती है। अन्य प्रयोग में, रोजाना 750-1200 मिलीग्राम का उपभोग करने वालों में कैफीन के प्रति पूरी सहिष्णुता पायी गयी, जबकि अधिक औसत खुराक लेने वालों में कैफीन की अधूरी सहिष्णुता पायी गयी।

क्योंकि एडेनोसाइन, हिस्से में, धमनी में फैलाव लाकर रक्त चाप को नियंत्रित करता है, सो कैफीन के प्रत्याहार के कारण एडेनोसाइन के बढ़ते प्रभाव से सिर की रक्त नलिकाएं फ़ैल जाती हैं, इससे सिर में अधिक खून चले जाने से सिरदर्द और मिचली आती है। इसका अर्थ यह हुआ कि कैफीन में वाहिकासंकीर्णन (vasoconstriction) गुण है। कैटकोलेमाइन (catecholamine) की कम गतिविधि थकान और तंद्रा के भाव पैदा कर सकती है। कैफीन का इस्तेमाल बंद कर देने से सेरोटोनिन (serotonin) के स्तर में कमी आ जाती है, इससे चिंता, चिड़चिड़ापन, ध्यान केंद्रित करने की असमर्थता और पहल करने में या प्रतिदिन के काम पूरे करने में अभिप्रेरणा की कमी आ सकती है; चरम परिस्थितियों में इससे हल्का अवसाद भी पैदा हो सकता है। इन प्रभावों को एक साथ "क्रैश" के रूप में जाना जाता है।

संभवतः सिरदर्द, चिड़चिड़ापन, ध्यान केन्द्रित करने में असमर्थता, तंद्रा, अनिद्रा और पेट, ऊपरी शरीर, तथा जोड़ों में दर्द जैसे प्रत्याहार के लक्षण कैफीन छोड़ने के 12 से 24 घंटे के अंदर दिखने लग सकते हैं, मोटे तौर पर 48 घंटे में यह चरम सीमा पर पहुंच जा सकता है और आम तौर पर एक से पांच दिनों तक रह सकता है, यह इस बात पर निर्भर करता है कि मस्तिष्क के एडेनोसाइन रिसेप्टरों को कैफीन उपभोग से अप्रभावित रहकर "सामान्य" स्तर में आने में कितना समय लगता है। एस्पिरिन जैसे एनाल्जेसिक दर्द के लक्षणों को कम कर सकते है, जैसे कि कैफीन की एक छोटी खुराक कर सकती है। एनाल्जेसिक और कैफीन की एक छोटी मात्रा दोनों का संयोजन बहुत प्रभावी है।

सहनशीलता और प्रत्याहार
कैफीन मादकता
संश्लेषण और गुण
कार्बनिक विलायक द्वारा निष्कर्षण