मेयर का जन्म 16 अक्टूबर 1977 को अंग्रेज़ी की अध्यापिका मार्गरेट और हाई स्कूल के प्रिंसिपल रिचर्ड से कन्नेकटिकट के ब्रिजपोर्ट शहर में हुआ था। अपने माता-पिता की तीन संतानों में वे दूसरी संतान थे जिनकी परवरिश कन्नेकटिकट के फेयरफिल्ड में हुई. पिता की ओर से मेयर यहूदी हैं और उनका कहना है कि "यहूदी धर्म से उनका नाता है". फेयरफिल्ड में बड़े होते हुए उनकी मित्रता भविष्य के टेनिस स्टार जेम्स ब्लैक के साथ हो गई। उन्होंने भूतपूर्व फेयरफिल्ड हाई स्कूल में दाखिला ले लिया, हालांकि अपने किशोरावस्था के वर्षों में उन्होंने नॉरवॉक स्थित ब्रायन मैकमोहन हाई स्कूल के सेंटर फॉर ग्लोबल स्टडीज में दाखिला लिया था। (जापानी सीखने को इक्छुक विद्यार्थियों के लिए, उस वक्त इसे विदेश में जापानी सीखने के एक आकर्षक केंद्र के रूप में जाना जाता था।) "लेट नाइट विथ कोनेन ओ' ब्रायन" के एक प्रदर्शन के दौरान उपस्थिति में, मेयर ने कहा कि छोटी-मोटी सफलता के साथ उनहोंने मिड्स स्कूल में थोड़ी देर के लिए क्लैरिनेट बजायी थी। "बैक टू द फ्यूचर" में मार्टि माइकफ्लाई के रूप में माइकल जे फ़ॉक्स के गिटार प्रदर्शन को देखकर, मेयर उस वाद्ययंत्र के प्रति मोहित हो गए और जब वे 13 साल के हुए, तब उनके पिता ने उनके लिए किराए पर एक यंत्र ला दिया था।

शीघ्र ही, एक पड़ोसी ने उन्हें एक स्टीव रे वॉन का एक कैसेट लाकर दिया जिसने मेयर के दिल में ब्लूज़ के प्रति गहन लगाव पैदा कर दिया. मेयर ने एक स्थानीय गिटार के दुकानदार से सबक लेना शुरू कर दिया और शीघ्र ही इस वाद्ययंत्र के बजाने की कला को आत्मसात कर लिया। उनका यह एकचित्त लगन लगन उनके माता-पिता के लिए चिंता का विषय बन गया और वे उन्हें लेकर एक मनोचिकित्सक के पास दो बार गए - लेकिन मेयर इस बात के प्रति दृढ प्रतिज्ञ थे कि वे बिलकुल ठीक-ठाक हैं। दो वर्षों के संगीत अभ्यास के बाद, उन्होंने ब्लूज़ की मधुशालाओं तथा उस क्षेत्र विभिन्न स्थानों पर भी बजाना शुरू किया, जबकि वे अभी भी हाई स्कूल में अध्ययन-रत थे। एकल प्रदर्शन के अलावा, वे एक बैंड के सदस्य भी थे जिसका नाम था विल्लानोवा जंक्शन (जिमी हैंड्रिक्स के एक गाने के आधार पर नामकरण किया गया था), जिसमें टिम प्रोकस्स्नी, जो बेलेजने तथा रिच वूल्फ़ भी शामिल थे। अपने संगीत को आगे बढ़ने के लिए मेयर ने कभी-कभी कॉलेज में अनुपस्थित रहने के बारे में सोच लिया, लेकिन उनके माता-पिता की अस्वीकृति ने उन्हें ऐसा करने से रोक लिया।

जब मेयर सत्रह साल के थे, वे हृदय अतालता रोग से आक्रांत हो गए और उन्हें एक सप्ताह के लिए अस्पताल में भर्ती होना पड़ा. इस घटना पर अपनी प्रतिक्रिया व्यक्त करते हुए मेयर ने कहा है, "यह वह पल था जब मेरे अंदर एक गीतकार का जन्म हुआ" और उन्होंने अस्पताल से घर लौटने पर उसी रात को अपना पहला गीत रचा। उसके कुछ दिनों बाद शीघ्र ही, वे आतंक के आक्रमण से पीड़ित होने लगे और किसी मानसिक संस्था में भर्ती हो जाने के भय के पलों में जीने लगे. वे मानसिक अवसाद के ऐसे प्रकरणों को अवसाद प्रतिरोधी दवाइयों का सेवन करते हुए लगातार अपने आपको संभालते रहे. मेयर का कहना है कि उनके माता-पिता के विवाह की झगड़ालू प्रवृत्ति ने उन्हें "उनसे ओझल कर दिया और मैंने अपनी ही एक ऎसी दुनिया बना ली जिसमें मेरी आस्था बनी रहे." स्नातक-स्तर तक की पढ़ाई के बाद एक गैस स्टेशन पर वे पंद्रह महीनों तक काम करते रहे, जबतक कि उन्होंने इतना अधिक धन कमा नहीं लिया कि वे 1996 स्टीव रे वॉन सिग्नेचर स्ट्रेटोकास्टर खरीद सकें.

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