सिंहासन संभालते ही सिकंदर अपने प्रतिद्वंद्वियों को खत्म करने लगा। जिसकी शुरुआत उसने अपने चचेरे भाई, पूर्व अमीनटस चौथे की हत्या करवाके की। उसने लैंकेस्टीस क्षेत्र के दो मैसेडोनियन राजकुमारों को भी मार दिया, हलांकि तीसरे, अलेक्जेंडर लैंकेस्टीस को छोड़ दिया। ओलम्पियस ने क्लियोपेट्रा ईरीडिइस और यूरोपा को, जोकि फिलिप की बेटी थी, जिंदा जला दिया। जब अलेक्जेंडर को इस बारे में पता चला, तो वह क्रोधित हुआ। सिकंदर ने अटलूस की हत्या का भी आदेश दिया, जोकि क्लियोपेट्रा के चाचा और एशिया अभियान की सेना का अग्रिम सेनापति था।

अटलूस उस समय एथेंस में अपने दोषरहित होने की संभावना के बारे में डेमोथेन्स से बातचीत करने गया था। अटलूस ने सिकंदर का कई बार घोर अपमान कर चुका था, और क्लियोपेट्रा की हत्या के बाद, सिकंदर उसे जीवित छोड़ने के लिए बहुत खतरनाक मानता था। सिकंदर ने एर्हिडियस को छोड़ दिया, जोकि संभवतः ओलंपियास द्वारा जहर देने के परिणामस्वरूप, मानसिक रूप से विकलांग हो चुका था।

फिलिप की मृत्यु की खबर से कई राज्यों में विद्रोह होने लगा, जिनमें थीब्स, एथेंस, थिसली और मैसेडोन के उत्तर में थ्रेसियन जनजाति शामिल थे। जब विद्रोह की खबर सिकंदर तक पहुंची, तो उसने तुरंत उस पर ध्यान दिया। कूटनीति का इस्तेमाल करने कि बजाय, सिकंदर 3,000 मैसेडोनियन घुड़सवार सेना का गठन कर, थिसली की तरफ दक्षिण में कूच करने लगा। उसने पाया की थिसली की सेना, ओलम्पियस पर्वत और ओसा पर्वत के बीच के रास्ते पर कब्जा किये हुए है, उसने अपनी सेना को ओसा पर्वत पर चढ़ने का आदेश दिया। दूसरे दिन जब थिसलियन सेना जागी, तो पाया कि सिकंदर अपनी सेना के साथ उनके पीछे खड़ा था, और उन्होंने तुरंत आत्मसमर्पण कर दिया। सिकंदर ने उनकी घुड़सवार सेना को अपनी में मिला कर दक्षिण में पेल्लोपोनिस की ओर कूच करने लगा।

सिकंदर थर्मोपाइल में रुका, जहाँ उसे एम्फ़िक्टीयोनीक लीग के नेता के रूप में चुना गया, फिर वह वहा से दक्षिण की ओर कोरिन्थ कि ओर निकल गया। एथेंस ने शांति के लिए गुहार लगाई, जिसे सिकंदर ने मान लिया और विद्रोहियों को माफ़ कर दिया। सिकंदर और डायोजनीज डिओजेन्स द सीनिक के बीच प्रसिद्ध मुलाकात कोरिन्थ में रहने के दौरान हुई थी। जब सिकंदर ने डियोजेन्स से पूछा कि वह उनके लिए क्या कर सकता है, तो दार्शनिक ने घृणापूर्वक से सिकंदर को एक तरफ खड़ा होने के लिए कहा, क्योंकि वह सूर्य के प्रकाश को अवरुद्ध कर रहा था। इस हाजिर जवाब से अलेक्जेंडर को खुश हुआ, और उसने कहा की "अगर मैं सिकंदर नहीं होता, तो मैं डियोजेन्स बनना चाहता"। कोरिन्थ में, जैसे फिलिप को फारस के खिलाफ आने वाले युद्ध के लिए कमांडर नियुक्त किया गया था वैसे ही सिकंदर को हेगमन ("नेता") का शीर्षक दिया गया। यहाँ उसे थ्रेसियन विद्रोह की खबर भी प्राप्त हुई।

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