जैसे एक आबादी में आनुवंशिक विविधता () के कम होने पर उसमें एक मात्र रोग की सम्भावना कम हो जाती है, समान रूप से एक नेटवर्क पर सॉफ्टवेयर सिस्टम कि विविधता की भी वायरस की विनाशकारी क्षमता को सीमित करती है।
यह १९९० में विशेष विचार का विषय बन गया जब माइक्रोसॉफ्ट ने डेस्कटॉप ऑपरेटिंग सिस्टम और कार्यालय सुइट () में बाजार में प्रभुत्व प्राप्त कर लिया। माइक्रोसॉफ्ट सॉफ़्टवेयर के उपयोगकर्ता (विशेषकर नेटवर्किंग सॉफ्टवेयर जैसे माइक्रोसॉफ्ट आउटलुक () और इंटरनेट एक्सप्लोरर ()) विशेष रूप से वायरस के प्रसार के लिए कमजोर हैं। माइक्रोसॉफ्ट सॉफ़्टवेयर को वायरस के द्वारा लक्ष्य बनाये जाने का कारण है उनका डेस्कटॉप प्रभुत्व होना और अक्सर कई गलतियों और वायरस लेखकों के लिए छिद्रों कि वजह से इसकी आलोचना की जाती है। समन्वित और गैर एकीकृत माइक्रोसॉफ्ट अनुप्रयोग (जैसे माइक्रोसॉफ्ट ऑफिस) और संचिका प्रणाली के एक्सेस के साथ भाषाओँ कि पटकथाओं के अनुप्रयोग (उदाहरण के लिए दृश्य मूल लिपि () (VBS), और नेटवर्किंग लक्षणों के साथ अनुप्रयोग) भी विशेष रूप से जोखिम युक्त हैं।
यद्यपि विंडोस वायरस के लेखकों के लिए, सबसे लोकप्रिय ऑपरेटिंग सिस्टम है, कुछ वायरस दूसरे प्लेटफार्म पर भी मौजूद है। कोई भी ऑपरेटिंग सिस्टम जो चलने के लिए तीसरे पक्ष के प्रोग्राम को अनुमति दे सकता है वह सैद्धांतिक रूप से वायरस को चला सकता है। कुछ ऑपरेटिंग सिस्टम दूसरों के मुकाबले कम सुरक्षित हैं .यूनिक्स आधारित OS (और NTFS को जानने वाले अनुप्रयोग विन्डोज़ NT आधारित प्लेटफार्म पर) केवल अपने उपयोग कर्ताओं को ही अपने निर्देशों के अंतर्गत सुरक्षित स्थान के भीतर निष्पादन की अनुमति देते हैं।
इंटरनेट आधारित एक शोध से पता चला कि ऐसे मामले भी थे जब लोगों ने जान-बूझ कर एक वायरस को डाऊनलोड करने के लिए एक विशेष बटन को दबाया.एक सुरक्षा फर्म "F-Secure" ने एक ६ माह का अभियान गूगल ऐडवर्ड्स () पर चलाया जिसने कहा "क्या आपका पी सी वायरस मुक्त है?यह यहाँ संक्रमित प्राप्त करें ! " .इसका परिणाम था ४०९ क्लिक.
२००६ में अपेक्षाकृत कुछ सुरक्षा के तरीके थेजो मैक OS X () को लक्ष्य बना रहे थे (एक यूनिक्स आधारित संचिका प्रणाली और कर्नेल () के साथ) .
पुराने एप्पल ऑपरेटिंग सिस्टम के लिए वायरस कि एक संख्या जो मैक ओएस क्लासिक के नाम से जानी जाती है, वो अलग अलग स्रोतों में बहुत अलग होती है, एप्पल के साथ कहा जाता है कि केवल चार प्रकार के जाने माने वायरस होते हैं और स्वतंत्र सूत्रों () के अनुसार ६३ वायरस के रूप हैं। यह कहना सुरक्षित है कि बाजार के कम शेयर कि वजह से Macs को लक्ष्य बनाने की सम्भावना कम होती है और इस प्रकार से एक मैक विशेष वायरस केवल कम्प्यूटरों के एक छोटे अनुपात को ही संक्रमित कर सकता है। (प्रयास को कम वांछनीय बनते हुए) .मेक्स और विंडोस के बीच वायरस का जोखिम मुख्य बिक्री बिन्दु है, एक यह कि Apple () उनके एक मैक प्राप्त करें () विज्ञापन में काम लेता है। इस के अनुसार मेक्स में भी माइक्रोसॉफ्ट विन्डोज़ कि तरह सुरक्षा के मुद्दे होते हैं, यद्यपि किसी ने भी in the wild सफलता पूर्वक इसका पूर्ण लाभ नहीं उठाया है। 
विंडोस और यूनिक्स में समान पटकथा की क्षमता है, लेकिन जब यूनिक्स स्वाभाविक रूप से सामान्य उपयोगकर्ताओं को ऑपरेटिंग सिस्टम वातावरण के लिए परिवर्तन करने के लिए एक्सेस करने से रोकता है, विन्डोज़ की पुरानि प्रतियां जैसे विन्डोज़ ९५ और ९८ ऐसा नहीं करती.१९९७ में, जब एक "Bliss ()" नामक वायरस Linux के लिए जारी किया गया था --प्रमुख वायरस विरोधी विक्रेताओं ने एक चेतावनी जारी की यूनिक्स की तरह () के सिस्टम ठीक विडोस की तरह वायरस का शिकार बन सकते हैं।ब्लिस वायरस को वायरसों का लाक्षणिक माना जा सकता है--यूनिक्स प्रणालियों पर --कीडों के विपरीत.ब्लिस की जरुरत है कि उपयोगकर्ता इसे स्पष्ट रूप से चलाता है (इसलिए यह एक ट्रोजन है) और यह केवल ऐसे प्रोग्रामों को संक्रमित कर सकता है जो उपयोगकर्ता के द्वारा संशोधित किए जा सकते हैं। विन्डोज़ उपयोगकर्ता के विपरीत, अधिकांश यूनिक्स उपयोगकर्ता किसी सॉफ्टवेयर को इन्सटौल करने के अलावा किसी व्यवस्थापक उपयोगकर्ता के रूप में लॉग इन () नहीं करते: यहाँ तक कि यदि एक उपयोगकर्ता वायरस को चलाता है तो भी यह ऑपरेटिंग सिस्टम को नुकसान नहीं कर सकता है। ब्लिस वायरस कभी भी व्यापक नहीं हुआ और मुख्य रूप से अनुसंधान के लिए उत्सुकता का विषय बना रहा.इसके निर्माता ने बाद में यूज़नेट को इसका स्रोत कोड पोस्ट किया, शोधकर्ताओं को यह जानने कि अनुमति दी कि यह कैसे कम करता है।
वायरस के लिए ऑपरेटिंग सिस्टम की भेद्यता
रूपांतरित कोड
पुनर्प्राप्ति विधियां
संक्रमण की रणनीतियां