चौथे सीज़न के लिए शो का नवीकरण करने के साथ 27 सितम्बर 2007 को पहली कड़ी का प्रसारण किया गया। 
राइम्स पर "ग्रे'ज़ एनाटॉमी" तथा "प्राइवेट प्रेक्टिस" दोनों की निर्माण संबंधी जिम्मेदारियों के कारण, राइम्स ने शो के नियमित कामों को लेखक तथा कार्यकारी निर्माता क्रिस्टा वर्नोफ़ को सौंप दिया। शो के इतिहास में पहली बार, श्रृंखला के दो नियमित कलाकार वापसी नहीं कर रहे थे। केट वॉल्श के चरित्र को "ग्रे'ज़ एनाटॉमी" के स्पिन ऑफ़ "प्राइवेट प्रेक्टिस" में स्थानांतरित कर दिया गया। 7 जून 2007 को, यह घोषणा की गई कि इसैया वॉशिंगटन के अनुबंध का नवीकरण नहीं किया गया था। कार्डियोथोरेसिक सर्जरी के प्रमुख के रूप में एरिका हान ने बर्क का स्थान लिया। शाइलर लाइ ने सीज़न तीन की अंतिम दो कड़ियों में लेक्सी ग्रे, एक नयी प्रशिक्षु तथा मेरेडिथ की छोटी सौतेली बहन, की अतिथि भूमिका निभायी थी। 11 जून 2007 को, यह घोषणा की गई कि पूर्वनिर्धारित योजना के विपरीत 13 कड़ियों की लम्बी कहानी के बजाय, लाइ श्रृंखला की नियमित कलाकार होंगी. चौथे सीज़न के अतिथि कलाकारों में पूर्व "गिलमोर गर्ल्स" अभिनेता एडवर्ड हर्मन शामिल थे जो कि तीन कड़ियों में दिखाई दिए। बफी द वैम्पायर स्लेयर के "सेठ ग्रीन" ने दो भागो की एक कड़ी में अतिथि भूमिका की। लॉरेन स्टेमाइल रोज़ के नाम से एक स्क्रब नर्स की भूमिका निभाती हैं, जिसमे डेरेक अत्याधिक दिलचस्पी लेने लगता है। "डावसन क्रीक" के पूर्व छात्र जोशुया जैक्सन की डाक्टर के रूप में एक लम्बी-कई कड़ियों में बनाई हुई कहानी के द्वारा टेलीविज़न में वापसी कराई गयी, वह सीज़न की ग्यारहवीं कड़ी में पहली बार दिखाई दिए। राइटर्स गिल्ड ऑफ़ अमेरिका की 2007-2008 की हड़ताल के कारण जैक्सन की उपस्थिति रद्द कर दी गयी। 1 मई को दिखाई गयी कड़ी "पीस ऑफ़ माई हर्ट" के द्वारा केट वाल्श ने एडिसन मांटगोमेरी के रूप में वापसी की।

20 फ़रवरी 2008 को 20, यह पुष्टि की गयी कि 24 अप्रैल 2008 को "ग्रे'ज़ एनाटॉमी" पांच नई कड़ियों के साथ लौटेगा. "व्हेयर द वाइल्ड थिंग्स आर" पहली कड़ी थी जो WGA हड़ताल के परिणामस्वरूप पैदा हुए शून्य के बाद दिखाई गयी। (फ्रीडम) की दोहरी कड़ियों का अंत 22 मई 2008 को प्रसारित किया गया। यह मेरेडिथ के निजी जीवन में डेरेक व उसकी माँ सहित एक बड़ी सफलता प्राप्त होने के चारों ओर केन्द्रित था। मेरेडिथ और डेरेक ने मस्तिष्क ट्यूमर के रोगियों पर चिकित्सीय परीक्षण किये। केवल एक के अलावा उनके सभी रोगी मर गये जिसका प्रेमी उसकी जीवनदायी सर्जरी से पहले मर गया था। अंत में सफल होने के बाद, मेरेडिथ ने एक जोखिम लिया और डेरेक के साथ फिर से संबंध जोड़ लिया। लगभग सभी कलाकारों, मेरेडिथ और डेरेक, जॉर्ज और लेक्सी, रिचर्ड और अडेले, एलेक्स और इज्ज़ी और, एरिका व कैली, ने चुम्बन लिया था। सीज़न पांच में चलने वाली समलैंगिक कहानी के लिए तैयार होने के लिए, ग्रे ने GLAAD से सलाह ली। 

कैथरीन हाइल
सीज़न छह: 2009-2010
सीज़न चार : 2007-2008
लोकेशन