एंटी--A और एंटी-B, जो ABO रक्त समूह प्रणाली के RBC सतह के प्रतिजनों के लिए आम IgM प्रतिरक्षी हैं, उन्हें कभी कभी "प्राकृतिक रूप से उत्पन्न" के रूप में वर्णित किया जाता है; हालांकि यह एक मिथ्या है, क्योंकि इन प्रतिरक्षियों का निर्माण नवजात अवस्था में संवेदीकरण के द्वारा उसी प्रकार से होता है जैसे अन्य प्रतिराक्षियों का निर्माण होता है।

इन प्रतिरक्षियों का विकास कैसे हुआ, इसे स्पष्ट करने वाला सिद्धांत बताता है कि A और B प्रतिजन के समान प्रतिजन, भोजन. पौधों और जीवाणु सहित प्रकृति में पाए जाते हैं। 
जन्म के पश्चात नवजात शिशु की आहार नाल में सामान्य वनस्पति समूहीकृत हो जाती है, जो इन A -की तरह के और B की तरह के प्रतिजन को स्पष्ट करते हैं, जिसके कारण प्रतिरक्षा तंत्र उन प्रतिजनों के लिए प्रतिरक्षियों का निर्माण कर लेता है जो लाल रक्त कोशिकाओं में नहीं होते हैं।

इन तथा-कथित "प्राकृतिक रूप से पाए जाने वाले" और प्रत्याशित प्रतिरक्षियों के कारण यह महत्वपूर्ण है कि रोगी को किसी रक्त समूह का रक्त चढाने से पहले उसके रक्त समूह का ठीक प्रकार से निर्धारण किया जाये.

ये प्राकृतिक रूप से पाए जाने वाले प्रतिरक्षी IgM वर्ग के होते हैं, जिनमें रक्त वाहिनियों के भीतर लाल रक्त कोशिकाओं को नष्ट करने और रक्त के स्कंदन (थक्का बनाना या एग्लूटिनेशन) की क्षमता होती है, जिससे सम्भवतया मृत्यु भी हो सकती है। 
किसी अन्य रक्त समूह का निर्धारण करना आवश्यक नहीं होता है क्योंकि लगभग सभी लाल कोशिकाओं के प्रतिरक्षी केवल सक्रिय प्रतिरक्षण के माध्यम से ही विकसित होते हैं, जो पूर्व में चढाये गए रक्त या गर्भावस्था के कारण ही हो सकता है। 
जिन रोगियों को लाल रक्त कोशिकाओं के आधान की आवश्यकता होती है उनमें हमेशा प्रतिरक्षी स्क्रीन नामक परीक्षण किया जाता है और यह परीक्षण चिकित्सकीय रूप से उपयुक्त लाल कोशिका प्रतिरक्षियों का पता लगता है।

एक व्यक्ति के रक्त समूह के निर्धारण में RhD प्रतिजन भी महत्वपूर्ण है। शब्द "धनात्मक" या "ऋणात्मक" RhD प्रतिजन की उपस्थिति या अनुपस्थिति को बताता है, यह इस बात से सम्बंधित नहीं है कि रीसस तंत्र के कौन से अन्य प्रतिजन उपस्थित या अनुपस्थित हैं। एंटी-A और एंटी-B प्रतिरक्षियों के विपरीत एंटी-RhD आम तौर पर प्राकृतिक रूप से पाया जाने वाला प्रतिरक्षी नहीं होता है। RhD प्रतिजन का मिलान भी बहुत महत्वपूर्ण है, क्योंकि RhD प्रतिजन प्रतिजनिक होता है, अर्थात एक व्यक्ति जो RhD ऋणात्मक है, वह RhD प्रतिजन के संपर्क में आने पर एंटी-RhD बना लेता है (ऐसा संभवतया रक्ताधन या गर्भावस्था के कारण हो सकता है).

एक बार जब कोई व्यक्ति RhD प्रतिजन के लिए संवेदी हो जाता है, तो उसके रक्त में RhD IgG प्रतिरक्षी बन जाते हैं, जो RhD धनात्मक लाल रक्त कोशिकाओं के साथ बंध बना लेते हैं और अपरा को पार कर सकते हैं।

प्लाज्मा संगतता
देश के द्वारा ABO और Rh वितरण
रुपान्तरण
ABO और Rh रक्त समूहीकरण