50 सालों से ज्यादा समय से तपेदिक का उपचार संयोजन चिकित्सा के द्वारा किया जाता रहा है।
किसी दवा को अकेले इस्तेमाल नहीं किया जाता है (सुषुप्त टीबी या कीमोप्रोफाइलेक्सिस के अलावा) और जिन दवाओं को अकेले इस्तेमाल किया जाता है, उनके प्रति शरीर में तेजी से प्रतिरोधक क्षमता विकसित हो जाती है और उपचार असफल रहता है।
टीबी के उपचार के लिए कई दवाओं का एक साथ इस्तेमाल संभाव्यता पर आधारित है। 
स्वतः उत्परिवर्तन की आवृति, जिसके परिणामस्वरूप एक विशेष दवा के लिए प्रतिरोध उत्पन्न हो जाता है, वह है: EMB के लिए 10 में एक, STM और INH के लिए 10 में 1 और RMP के लिए 10 में 1.

जिस रोगी को व्यापक फुफ्फुसीय टीबी होता है, उसके शरीर में लगभग 10 जीवाणु होते हैं और इनमें संभवतया 10 EMB प्रतिरोधी जीवाणु, 10 STM प्रतिरोधी जीवाणु, 10 INH प्रतिरोधी जीवाणु और 10 RMP प्रतिरोधी जीवाणु होते हैं। प्रतिरोध के उत्परिवर्तन अनायास और स्वतंत्र रूप से प्रकट होते हैं, इसलिए उसके एक ऐसे जीवाणु की शरण में जाने की संभावना, जो INH और RMP दोनों के लिए स्वतः प्रतिरोधी है, होती है
10 में 1 x 10 में 1 = 10 में 1 और उसके एक ऐसे जीवाणु की शरण में जाने सम्भावना 10 में 1 होती है जो सभी चारों दवाओं के लिए अनायास प्रतिरोधी हो जाये. 
यह निश्चित रूप से, एक सरलीकरण है, परन्तु यही संयोजन चिकित्सा को स्पष्ट करने का एक सही तरीका भी है।

और भी कई सैद्धांतिक कारण हैं जो संयोजन चिकित्सा का समर्थन करते हैं। 
विभिन्न दवाओं के उपयोग से अलग प्रकार की प्रतिक्रिया होती है।

INH जीवाणु की प्रतिकृति के खिलाफ जीवाणुनाशक है। EMB कम खुराक पर जीवाणुरोधी है, परन्तु इसका उपयोग तपेदिक उपचार में उच्च, जीवाणुनाशक खुराक में किया जाता है। 
RMP जीवाणुनाशक है और इसका निः संक्रामक प्रभाव पड़ता है। 
PZA केवल कमजोर जीवाणुनाशक है, लेकिन मैक्रोफेज की स्थिति में या तीव्र सूजन के स्थानों में, अम्लीय वातावरण में स्थित जीवाणुओं के लिए बहुत अधिक प्रभावी है,

रिफाम्पिसिन के आने से पहले टीबी के सभी उपचार 18 माह या इससे भी लम्बी अवधि के लिए प्रयुक्त किये जाते थे। 1953 में, संयुक्त राष्ट्र की मानक खुराक 3SPH/15PH या 3SPH/15SH थी।
1965 और 1970 के बीच, EMP ने PAS की जगह ले ली। 1968 में टीबी के उपचार के लिए RMP का उपयोग किया जाने लगा और 1970 में BTS के अध्ययन से यह पता चला कि 2HRE/7HR प्रभावोत्पादक था। 
1984 में, एक BTS अध्ययन से पता चला कि 2HRZ/4HR प्रभावोत्पादक था, इसके अप्रभावी होने की दर (रिलेप्स) दो साल के बाद 3 प्रतिशत से भी कम पाई गयी।

1995 में, जब यह पता चला कि INH प्रतिरोध बढ़ रहा है, BTS के साथ EMB या STM को मिलाने की सलाह दी गयी: 2HREZ/4HR या 2SHRZ/4HR, इसी खुराक का उपयोग वर्तमान में किया जा रहा है। विश्व स्वास्थ्य संगठन ने सलाह दी कि अगर 2 महीने के उपचार के बाद भी रोगी का कल्चर पोज़िटिव पाया जाता है तो उसके लिए HR की छह माह की निरंतरता प्रावस्था का उपयोग किया जाना चाहिए। (लगभग 15 प्रतिशत रोगी जिनमें पूर्ण-संवेदी टीबी होता है) और उन रोगियों में भी इसका उपयोग किया जाना चाहिए जिनमें उपचार की शुरुआत में व्यापक द्विपक्षीय गुहिका (bilateral cavitation) का निर्माण हो गया हो।

शल्य चिकित्सा के द्वारा उपचार
आधुनिक शल्य क्रिया प्रबंधन
मानक खुराक के लिए तर्क और प्रमाण
दवा प्रतिरोधी तपेदिक (MDR-और XDR-टीबी)