संभवतः पहली सदी में "रोमर" क्षेत्र में रोमन बस्तियां स्थापित हुईं; उस समय की कुछ कलाकृतियां आज भी पायी जाती हैं। इस शहर के बोनामेस जीले को अपना नाम शायद रोमन काल से प्राप्त हुआ है - लगता है इसकी उत्पत्ति "बोना मेन्सा" (bona me(N)sa) से हुई है "निदा" (हेदेर्नहेइम) भी रोमन नागरिकता की एक राजधानी थी।

फ्रैंकफर्ट ऑन मेन नाम फ्रैंक्स जर्मनिक जनजाति के "फ्रैन्कोनोफर्ड" से व्युत्पन्न है; "फर्ट" (cf. अंग्रेजी में "फोर्ड") जहां नदी इतनी उथली होती है कि उसे पैदल पार किया जा सकता है। आलेमन्नी और फ्रैंक्स वहां रहा करते थे और 794 से चार्लमैग्ने ने वहां की शाही विधानसभा तथा चर्च की धर्मसभा की अध्यक्षता की, जहां पहली बार "फ्रैन्कोनोफर्ड" (-फर्ट-वर्ड) का उल्लेख किया गया था।

बाद के पवित्र रोमन साम्राज्य में फ्रैंकफर्ट एक सबसे महत्वपूर्ण शहर था। 855 से जर्मन राजा और सम्राट फ्रैंकफर्ट में चुने जाते और आकिन में उनकी ताजपोशी हुआ करती. 1562 से राजाओं/सम्राटों की ताजपोशी फ्रैंकफर्ट में भी होने लगी, मैक्सीमिलियन द्वितीय इनमें प्रथम थे। यह परम्परा 1792 में समाप्त हुई, जब फ्रांज द्वितीय चुने गए। 14 जुलाई को, बास्टिल पर धावा बोलने की वर्षगांठ के दिन में जान-बूझकर उनका राज्याभिषेक बस्तिल्ले में आयोजित किया गया। चुनाव और राज्याभिषेक सेंट बर्थोलोमस बड़े गिरजाघर में हुआ, जिसे "कैसर्डम" (सम्राट का गिरजाघर) के नाम से जाना जाता है, या इसके पूर्ववर्तियों में.

1150 में पहली बार "फ्रैंकफर्टर मेसे" (फ्रैंकफर्ट व्यापार मेले) का उल्लेख किया गया था। 1240 में, सम्राट फ्रेडरिक द्वितीय ने अपने आगंतुकों को एक विशेष सुविधा प्रदान की, अर्थात् उनकी सुरक्षा का दायित्व साम्राज्य का हुआ। यह मेला विशेष रूप से महत्वपूर्ण बन गया, जबकि 1380 के आस-पास फ्रांसीसी ब्युकेयर में इसी तरह के मेलों का आकर्षण खत्म हो गया। 1478 से फ्रैंकफर्ट में पुस्तक व्यापार मेले लगने लगे.

1372 में फ्रैंकफर्ट एक "रिचस्टैडट" (राजसी शहर) बन गया, अर्थात् पवित्र रोमन सम्राट के सीधे अधीनस्थ हुआ, न कि किसी क्षेत्रीय शासक या स्थानीय कुलीन के अधीन.

फ्रैंकफर्ट तीस वर्षीय युद्ध के दौरान खुद को तटस्थ रखने में सफल रहा, मगर गांठ ताऊन (गिल्टी प्लेग) से पीड़ित हुआ, जिससे शहर में शरणार्थियों से भर गयी। युद्ध के बाद, फ्रैंकफर्ट ने अपनी संपन्नता वापस पा ली। 

नेपोलियनिक युद्धों में फ्रांसिसी सेना द्वारा फ्रैंकफर्ट पर कब्जा कर लिया गया या अनेक बार बमबारी की गयी। फिर भी यह एक स्वतंत्र शहर ही रहा, जब तक कि 1805/6 में पवित्र रोमन साम्राज्य का पूरा पतन नहीं हो गया। 1806 में यह "फर्स्टप्राइमास" (प्रमुख-युवराज) कार्ल थियोडोर एंटोन मारिया वॉन डलबर्ग के मातहत अस्चाफ्फेंबर्ग रियासत का एक हिस्सा बन गया। इसका मतलब यह भी हुआ कि फ्रैंकफर्ट को राइन के राजमंडल में शामिल कर लिया गया था। 1810 में डलबर्ग ने फ्रैंकफर्ट के ग्रैंड ड्यूक की पदवी अंगीकृत की। नेपोलियन का इरादा डलबर्ग की मृत्यु के बाद अपने दत्तक पुत्र युगीन डी ब्युहरनिस, जो पहले से ही "प्रिंस डी वेनिसे" ("प्रिंस ऑफ वेनिस", इटली में स्थापित एक नया ज्येष्ठाधिकार) था, को फ्रैंकफर्ट का ग्रैंड ड्यूक बनाने का था (क्योंकि कैथोलिक बिशप होने के कारण डलबर्ग का कोई वैध उत्तराधिकारी नहीं था)। एंग्लो-प्रशिया गठबंधन की सेनाओं के हमले से मध्य यूरोप में नेपोलियन शासन को पलट देने से ग्रैंड डची 1810 से 1813 तक ही चल पायी. डलबर्ग ने यूगीन डे ब्युहरनिस के लिए गद्दी त्याग दी, हालांकि यह निश्चित रूप से केवल एक प्रतीकात्मक कार्रवाई थी, क्योंकि युगीन कभी भी फ्रांसिसी सेनाओं के ध्वंसावशेष पर राज नहीं कर पाया और फ्रैंकफर्ट पर गठबंधन का कब्जा हो गया।

नेपोलियन की अंतिम हार और अधिकार त्याग के बाद वियना कांग्रेस (1812-1815, यूरोप के नक्शे में परिवर्तन) ने ग्रैंड डची को भंग कर दिया और फ्रैंकफर्ट एक स्वतंत्र शहर के रूप में नये स्थापित जर्मन परिसंघ (1866 तक) में शामिल हुआ और परिसंघीय संसद "बन्देस्टैग" (Bundestag) का मुकाम बना, जहां आस्ट्रिया के हैब्सबर्ग सम्राट का नाममात्र का प्रतिनिधित्व आस्ट्रिया के "राष्ट्रपतीय राजदूत" द्वारा किया गया।

1848 में अशुभ क्रांति के बाद, लोकतांत्रिक ढंग से चुनी गयी संसद का मुकाम बना फ्रैंकफर्ट, फ्रैंकफर्ट संसद, जो फ्रैंकफर्टर पॉल्सल्सकिर्चे ("सैंट पॉल्सल्स चर्च") में मिली और 18 मई 1848 में शुरू हुई। यह संस्था 1849 में विफल हो गयी जब प्रशिया के राजा ने घोषणा की कि वे "नाबदान से निकले ताज" को स्वीकार नहीं करेंगे। अपने अस्तित्व के वर्ष में संसद ने एक एकीकृत जर्मनी के लिए एक आम संविधान विकसित किया, जिसमें प्रशिया के सम्राट को अपना राजा बताया.

ऑस्ट्रो-प्रशिया युद्ध के बाद फ्रैंकफर्ट की स्वतंत्रता समाप्त हो गयी क्योंकि 1866 में प्रशिया ने अनेक छोटे राज्यों को हड़प लिया, उनमें मुक्त शहर फ्रैंकफर्ट भी रहा। प्रशिया प्रशासन ने फ्रैंकफर्ट को अपने हेस्से -नस्साऊ प्रांत में शामिल कर लिया। पूर्व स्वतंत्र शहर बोर्नहेम और बोकेनहेम को 1890 में समाविष्ट किया गया।

1914 में फ्रैंकफर्ट के नागरिकों ने फ्रैंकफर्ट विश्वविद्यालय की स्थापना की, बाद में जिसे जोहान वुल्फगैंग गोथे विश्वविद्यालय कहा जाने लगा. यह जर्मनी में एकमात्र विश्वविद्यालय है जिसकी नींव नागरिकों ने रखी; यह आज जर्मनी के सबसे बड़े विश्वविद्यालयों में से एक है।

प्रथम विश्व युद्ध के बाद, फ्रैंकफर्ट पर फ्रांसिसी सैनिकों ने कब्जा कर लिया गया, फ्रांसिसी दृष्टिकोण के अनुसार राइनलैंड के विसैन्यीकरण पर हुए वार्सैलीज शांति समझौते के कुछ प्रावधानों के उल्लंघन के प्रतिशोध में ऐसा किया गया। 1924 में लुडविग लैंडमैन शहर के पहले यहूदी मेयर बने और आगामी वर्षों में उन्होंने इसका उल्लेखनीय विस्तार किया। हालांकि, नाजी युग के दौरान, फ्रैंकफर्ट के यहूदियों के उपासनागृह नष्ट कर दिए गये।

द्वितीय विश्व युद्ध (1939-1945) में फ्रैंकफर्ट शहर पर जबर्दस्त बमबारी की गयी। इस बमबारी में 5,500 निवासी मारे गये और उस समय जर्मनी का सबसे बड़ा और मध्ययुगीन शहर के रूप में कभी मशहूर रहा यह शहर नष्ट कर दिया गया। युद्ध के बाद सरल आधुनिक शैली में पुनर्निर्माण कार्य हुए, इस प्रकार फ्रैंकफर्ट के स्थापत्य का चेहरा पूरी तरह बदल गया। बहुत ही कम इमारतों का पुनर्निर्माण ऐतिहासिक दृष्टि से किया गया, यद्यपि सरलीकृत तरीके से.

शहर पर की गई बमबारी से म्युनिसिपल लाइब्रेरी के ऐतिहासिक दृष्टि से महत्वपूर्ण कायरो गेनिजाह के दस्तावेजों का संग्रह नष्ट हो गया। अरबी और गेनिजाह विद्वान एस. डी. गोयटन के अनुसार "सामग्री की सूची तक नहीं बच पायी."

युद्ध के बाद, पुराने हेस-(डर्मस्टाट) और प्रशियाई हेस प्रांत को मिलाकर फ्रैंकफर्ट नव-स्थापित प्रांत हेस का एक हिस्सा बन गया। यह शहर जर्मनी के अमेरिकी उपजीविका अंचल (अमेरिकन ज़ोन ऑफ़ ऑक्यूपेशन) का हिस्सा बन गया। अमेरिकी अंचल सैन्य राज्याधिकारी (मिलिटरी गवर्नर फॉर द यूनाइटेड स्टेट्स जोन) (1945–1949) और अमेरिकी जर्मनी उच्चायुक्त (यूनाइटेड स्टेट्स हाई कमिश्नर फॉर जर्मनी या HICOG) (1949–1952) के मुख्यालय मित्र राष्ट्रों की युद्धकालीन बमबारी में जानबूझकर अक्षतिग्रस्त छोड़े गए आईजी फारबेन भवन में थे। पश्चिम जर्मनी के लिए अस्थायी राजधानी के लिए फ्रैंकफर्ट को ही पहले चुना गया था- यहां तक कि इसकी संसद की इमारत तक बना ली गयी थी, मगर जिस उद्देश्य से उसका निर्माण हुआ था उस सिलसिले में कभी भी उसका उपयोग नहीं हुआ। 1949 से हेसिस्चर रंडफंक के रेडियो स्टूडियो के रूप में इसका उपयोग किया जाने लगा. अंत में, कोनराड एडेन्योर (युद्धोपरांत प्रथम चांसलर) ने छोटे-से शहर बोन को पसंद किया, इसकी एक वजह यह थी कि यह उनके गृह शहर के करीब था, लेकिन इसकी अन्य वजह भी थी; अन्य अनेक राजनीतिज्ञ फ्रैंकफर्ट का विरोध कर रहे थे क्योंकि उन्हें चिंता थी कि फ्रैंकफर्ट जर्मनी के सबसे बड़े शहरों में से एक है और पुराने जर्मन-प्रभुत्व वाले पवित्र रोमन साम्राज्य का पूर्व केंद्र है, इसलिए इसे जर्मनी की "स्थायी" राजधानी के रूप में स्वीकार कर लिया जाएगा, इससे पश्चिम जर्मनी के एकीकरण और बर्लिन में सरकार की वापसी की लोकप्रिय मांग कमजोर हो जाएगी.

1970 के दशक के दौरान शहर में यूरोप के सबसे कुशल भूमिगत परिवहन तंत्रों में से एक का निर्माण किया गया। प्रणाली में एक उपनगरीय रेल प्रणाली (एस-बान) शामिल है, जो दूरस्थ इलाकों सहित शहर के केंद्र को भी छूती है और छोटे कोचों के साथ एक गहरी भूमिगत हलकी रेल प्रणाली (यू-बान) भी तैयार की गयी जो जमीन के ऊपर भी चल सकती है।

युद्ध के बाद की अवधि में फ्रैंकफर्ट एक बार फिर से जर्मनी के वित्तीय और परिवहन केंद्र के रूप में उभरा. 

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