लंबे समय से कास्त्रो की रक्षा में रहे फबियन एस्कालान्ते के हिसाब से CIA ने कास्त्रो की हत्या के लिए 638 बार प्रयास किये या योजनाएं बनाईं. विस्फोटक सिगार, एक फफूंद-संक्रमित स्कूबा-डाइविंग सूट और माफिया शैली की शूटिंग कुछ ऐसे कथित प्रयास हैं। "638 वेस टू कील कास्त्रो" शीर्षक से एक वृत्तचित्र में कास्त्रो को मार डालने के कुछ षड़यंत्र दिखाए गए हैं। इन प्रयासों में से एक उनकी पूर्व प्रेमिका मारिता लोरेन्ज द्वारा किया गया, जिनसे 1959 में उनकी मुलाकात हुई थी। वह कथित तौर पर CIA की सहायता पर सहमत हुई और उनके कमरे में जहर की गोलियों वाली कोल्ड क्रीम का जार पहुंचने की कोशिश की। जब कास्त्रो को इसका पता चला तो कहते है कि उन्होंने उसे एक बंदूक दे दी और उससे कहा कि वह उन्हें मार डाले, लेकिन उसकी हिम्मत जवाब दे गयी। अपने जीवन पर हुए हमलों के प्रयास पर कास्त्रो ने एक बार कहा था, "हत्या के प्रयास में बचने पर अगर एक ओलंपिक आयोजन होता तो मैं स्वर्ण पदक जीत जाता."

CIA द्वारा 2007 में विवर्गीकृत किये गए परिवार के महत्वपूर्ण दस्तावेजों के अनुसार बे ऑफ़ पिग्स आक्रमण से पहले हत्या के प्रयास में जॉनी रोसेल्ली और अल कपोन के शिकागो के उत्तराधिकारी सल्वातोरे गिंकाना और उसका दाहिना हाथ सैंटोस त्रफ्फिकान्ते शामिल रहे। उन्हें व्यक्तिगत रूप से तत्कालिन अमेरिका के अटॉर्नी जनरल रॉबर्ट कैनेडी द्वारा अधिकृत किया गया था।

CIA के मध्यस्थ रॉबर्ट महेऊरॉबर्ट महेऊ द्वारा एक हत्या के प्रयास की संभावना के बारे में गिंकाना और मियामी सिंडीकेट नेता सैंटोस त्रफ्फिकान्ते को संपर्क किया गया, इससे पहले लॉस वेगास सिंडीकेट के सदस्य और गिंकाना के दूसरे नंबर के सरगना जॉनी रोसेल्ली से महेऊ ने इस सिलसिले में संपर्क किया था। 
महेऊ खुद को क्यूबा में कई अंतरराष्ट्रीय व्यापारिक फर्मों के एक प्रतिनिधि के रूप में प्रस्तुत कर चुके थे, कास्त्रो ने जिनकी संपत्ति ज़ब्त कर ली। उसने कास्त्रो को "हटाने" के इस ऑपरेशन के लिए $150,000 डॉलर का प्रस्ताव रखा था। (लेकिन दस्तावेजों के अनुसार न तो रोसेल्ली ने और न गिंकाना और त्रफ्फिकान्ते ने इस काम के लिए कोई भुगतान स्वीकार किया). फाइल के मुताबिक, यह गिंकाना ही था जिसने कास्त्रो के भोजन और पेय में जहर की गोलियों की एक श्रृंखला के इस्तेमाल का सुझाव दिया था। ये गोलियां CIA द्वारा गिंकाना के उम्मीदवार जुआन ओर्ता को दी गई थी, जिसे गिंकाना ने क्यूबा सरकार में एक अधिकारी के रूप में प्रस्तुत किया था, जो जुए के धंधे में लगे लोगो से भी वेतन लिया करता था। उसकी पहुंच कास्त्रो तक थी। कास्त्रो के भोजन में जहर मिलाने के छह बार किये प्रयास के बाद ओर्ता ने अचानक मिशन छोड़ देने की मांग की। उसने यह काम किसी अनाम व्यक्ति को सौंप दिया। बाद में, डॉ॰एंथनी वेरोना के माध्यम से गिंकाना और त्रफ्फिकानते ने एक दूसरा प्रयास किया। डॉ॰एंथनीबी क्यूबा के निर्वासित सैनिकों (जुंटा) के नेता थे। त्रफ्फिकान्ते के अनुसार वे "जुंटा की निष्प्रभावी प्रगति से असन्तुष्ट थे". वेरोना ने खर्च के लिए 10,000 डॉलर और संचार उपकरणों के लिए 1,000 डॉलर का अनुरोध किया। बहरहाल, यह पता नहीं की दूसरा प्रयास कहां तक पहुंच पाया, क्योंकि शीघ्र ही बे ऑफ़ पिग्स आक्रमण के शुरू हो जाने से पूरा कार्यक्रम रद्द कर दिया गया।
कास्त्रो को उनके विरोधियों ने 600 से अधिक बार मारने की नाकाम कोशिश की थी। इसमें से एक कोशिश खुद उनकी गर्ल फ्रेंड ने भी की थी। लेकिन उसके मंसूबों का उन्हें पता चल गया और वह कुछ न कर सकी। 

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