१५०५ में, माइकल एंजेलो को नए निर्वाचित पोप जूलियस द्वितीय द्वारा रोम में वापस आमंत्रित किया गया था और पोप के मकबरे के निर्माण का आदेश किया गया था, जिसमें चालीस मूर्तियों को शामिल करना था और पांच वर्षों में पूरा करना था। पोप की संरक्षण के तहत, माइकल एंजेलो ने कई अन्य कार्यों को पूरा करने के लिए मकबरे पर अपने काम पर लगातार रुकावट का सामना किया। हालांकि माइकल एंजेलो ने मकबरेपर ४० साल तक काम किया था, लेकिन यह उनकी संतुष्टि के लिए कभी भी समाप्त नहीं हुआ था। यह रोम में विंकोली में सैन पिएत्रो चर्च के चर्च में स्थित है और १५१६ में बने मोसेस की केंद्रीय आकृति के लिए सबसे प्रसिद्ध है। उसी अवधि के दौरान, माइकल एंजेलो ने सिस्टिन चैपल की छत को चित्रित किया, जिसने पूरा करने के लिए लगभग चार वर्ष पूरे किये (१५०८-१५१२)। कोंडीवी के अनुसार ब्रमांते जो सेंट पीटर की बेसिलिका के निर्माण पर काम कर रहा था, पोप के मकबरे का का काम माइकल एंजेलो को मिलने से असहमति था। उसने पोप को एक माध्यम में माइकल एंजेलो को काम करने के लिए आश्वस्त किया गया जिसके साथ माइकल एंजेलो अपरिचित था।

माइकल एंजेलो ने पोप जूलियस को उसे स्वतन्त्र रूप से काम करने देने के लिए प्रेरित किया और "क्रिएशन", "द फाल ऑफ मैन, और "जीनीओलोजी आॅफ क्राइस्ट" से बनी एक अलग और अधिक जटिल योजना का प्रस्ताव दिया। यह काम चैपल के अंदर सजावट की एक बड़ी योजना का हिस्सा है जो कैथोलिक चर्च के सिद्धांतों का प्रतिनिधित्व करता है। संरचना छत के 500 वर्ग मीटर से अधिक तक फैली हुई है और इसमें 300 से अधिक चित्र शामिल हैं।
सिस्टीन चैपल की छत और दीवारों का चित्रण नौ हिस्सों में बाँटा जा सकता है
(१) मानव का निर्माण, (२) प्रकाश और अंधकार का भगवान द्वारा विभक्तीकरण, (३) पृथ्वी को भगवान आशीर्वाद देते हैं,
(४) आदम का निर्माण, (५) ईव का निर्माण, (६) मोह और पतन,
(७) नोहा का बलिदान, (८) प्रलय, (९) नोहा का नशा।

व्यक्तिगत जीवन
सिस्टिन चैपल छत, १५०५-४०
जीवनकाल
बोलोना, फ्लॉरेन्स व रोम, १४९२–९९