தமது கடைசி கடற்பயணத்தின் திரும்பும்வழியில் கடுமையானப் புயலை எதிர்கொண்டார்; 41 அகவைகள் நிறைந்த கொலம்பசிற்கு அச்சமயம் கீல்வாதம் பற்றியது. தொடர்ந்த ஆண்டுகளில் இன்ஃபுளுவென்சா மற்றும் பிற நோய்களால் அவதிப்பட்டார். கீல்வாதத்தின் கடுமையும் கூடியது. இதனால் பல மாதங்களுக்கு படுத்த படுக்கையில் இருந்தாக வேண்டியதாயிற்று. இந்த நோய்களே பதினான்கு ஆண்டுகளில் அவரது மறைவிற்கு காரணமாயின.

கொலம்பசின் வாழ்முறையையும் நோய் உணர்குறிகளையும் கொண்டு தற்கால மருத்துவர்கள் அவருக்கு நேர்ந்தது கீல்வாதமல்ல என்றும் "ரீய்ட்டரின் கூட்டறிகுறி" என்றும் கருதுகின்றனர். ரீய்ட்டரின் கூட்டறிகுறி குடல் தொற்றுக்களால் ஏற்படும் ஓர் மூட்டு நோயாகும்; இது கிளமிடியா அல்லது கொணோறியா போன்ற பாலுறவு பரவு நோய்களிலிருந்தும் வந்திருக்கலாம். அவருடைய கடற்பயணங்களில் எங்காவது உணவு நச்சுமை தொற்றி இந்நோய் வந்திருக்கலாம் என டெக்சாசு மருத்துவ பள்ளியின் பேராசிரியரும் வாதவியலாளருமான மரு. பிராங்க் சி. ஆர்னெட் கருதுகிறார். 
மே 20, 1506இல் தமது 54வது அகவையில் கொலம்பசு எசுப்பானியாவிலுள்ள வல்லாடோலிடில் இறந்தார்.

கொலம்பசின் உடல் முதலில் வல்லாடோலிடில் நல்லடக்கம் செய்யப்பட்டது. பின்னர் லா எசுப்பானியோலாவின் ஆளுநராக இருந்த அவரது மகன் டியாகோவின் உயில்படி செவீயாவின் லா கார்துஜாவிலுள்ள ஓர் தேவாலயத்திற்கு மாற்றப்பட்டது. 1542இல் காலனித்துவ சான்டோ டோமிங்கோவிற்கு (தற்கால டொமினிக்கன் குடியரசு) மாற்றப்பட்டது. 1795இல், லா எசுப்பானியோலாவை பிரான்சு கையகப்படுத்தியபோது மீண்டும் கூபாவின் அவானாவிற்கு மாற்றப்பட்டது. 1898இல் எசுப்பானிய அமெரிக்கப் போரை அடுத்து கூபா விடுதலை பெற்றபோது மூண்டும் எசுப்பானியாவிற்கே கொண்டு செல்லப்பட்டு செவீயா பெருங்கோயிலில் அலங்கரிக்கப்பட்ட பீடத்தில் வைக்கப்பட்டது.

1877இல் சான்டோ டொமிங்கோவில் "டான் கிறித்தோபர் கொலம்பசு" என்று குறியிடப்பட்ட ஈயப்பெட்டி கிடைத்தது; இதனுள்ளே எலும்பு துண்டுகளும் துப்பாக்கி இரவையும் இருந்தன.

இதனால் தவறான உடலெச்சங்கள் அவானாவிற்கு மாற்றப்பட்டதோ என்ற குழப்பத்தை தீர்க்க சூன் 2003இல் செவீயாவிலிருந்த உடலின் டி. என். ஏ. கூறுகள் கொலம்பசின் தம்பி, மகன் ஆகியோரின் டி. என். ஏ கூறுகளுடன் ஒப்பிடப்பட்டன. துவக்கத்தில் கொலம்பசின் வயதிற்கும் உடற்கட்டுக்கும் தொடர்புபடுத்தக்கூடிய அளவில் எலும்புகள் இல்லை எனத் தோன்றியது; டி.என். ஏ கிடைப்பதும் கடினமாக இருந்தது; இழைமணிகளின் டி ஆக்சி-ரைபோநியூக்லியிக் காடியின் சிறு கூறுகளே கிடைத்தன. இந்த இழைமணிகளின் டி ஆக்சி-ரைபோநியூக்லியிக் காடி கூறுகள் கொலம்பசின் உடன்பிறப்பின் கூறுகளுடன் ஒத்திருந்தன; இருவரும் ஒரே அன்னைக்குப் பிறந்தவர்களாக உறுதி செய்யப்பட்டது.

இச்சான்றும், பிற மானிடவியல், வரலாற்று பகுப்பாய்வுகளும் கொண்டு செவீயாவிலுள்ள எச்சங்கள் கொலம்பசினுடையதே என்று ஆராய்ச்சியாளர்கள் முடிவுக்கு வந்தனர். சான்ட்டோ டொமிங்கோவில் இருந்த அதிகாரிகள் அங்கிருந்த உடலெச்சத்தை ஆய்வு செய்ய அகழ்ந்தெடுக்க அனுமதிக்கவில்லை; இதனால் அங்கிருப்பது கொலம்பசின் உடலின் பாகங்களாக என்பதை உறுதி செய்ய முடியவில்லை. சான்டோ டொமிங்கோவில் இந்த கல்லறை "கொலம்பசு கலங்கரைவிளக்கத்தில்" ("Faro a Colón") உள்ளது.

இளமைக்காலம்
கொலம்பஸ் - ஓர் இணையற்ற நாயகன்
உடல்நலக் கேடும் மறைவும்
சிந்தனைத் தோற்றம்