2005–06 சீசனின் இறுதிகாலத்தில் ஏற்பட்ட காயத்தின் காரணமாக, மெஸ்ஸி இரண்டு மாதங்கள் விளையாடாமல் இருந்தார், இதனால் இவர் உலகக் கோப்பையில் பங்கேற்பதும் கூட சந்தேகமானது. ஆனாலும், மே 15, 2006 -இல் நடைபெற்ற போட்டியில் டோர்ணமென்டுக்கு அவர் மெஸ்ஸி தேர்ந்தெடுக்கப்பட்டார். உலகக் கோப்பை முன்பாக, அர்ஜென்டினா U-20 அணிக்கு எதிராக 15 நிமிடங்களும், அங்கோலாவுக்கு எதிராக 64வது நிமிடத்திலிருந்தும் விளையாடினார்.
சப்ஸ்டிட்யூட் பெஞ்சில் அமர்ந்து, உலகக்கோப்பையின் முதல் போட்டியில் ஐவரி கோஸ்ட்டை எதிர்த்து, அர்ஜென்டினா வெற்றிபெற்றதை அவர் பார்த்தார். செர்பியாவுக்கு எதிரான அடுத்த போட்டியில், அர்ஜென்டினாவுக்காக உலகக்கோப்பையில் விளையாடிய மிக இளவயது வீரர் என்ற பெருமையை மெஸ்ஸி பெற்றார், அந்த போட்டியில் மாக்ஸி ரோடிகூஸ் என்பவருக்கு பதிலாக 74வது நிமிடத்தில் களமிறங்கியதன் மூலமாக இந்த சாதனையைப் படைத்தார். களமிறங்கிய ஒரு சில நிமிடங்களிலேயே ஹெர்னான் க்ரெஸ்போவுக்கு கோல் அடிக்க உதவினார், மேலும் 6–0 என்ற வெற்றியில் கடைசி கோலையும் இவர் அடித்தார், இதனால் அந்த போட்டிகளில் மிக இளவயதில் கோல் அடித்த வீரர் என்ற பெருமையை பெற்றார், மேலும் உலகக் கோப்பை போட்டிகளில் கோல் அடித்த ஆறாவது மிக இளவயது வீரர் என்ற பெருமையைப் பெற்றார். அர்ஜென்டினா 0–0 என்ற கணக்கில், நெதர்லாந்துடன் டை செய்த போட்டியிலும் மெஸ்ஸி கலந்து கொண்டார்.
மெக்ஸிகோவுக்கு எதிரான அடுத்த போட்டியில், ஸ்கோர் 1–1 என்று டை ஆகியிருந்த நிலையில் 84வது நிமிடத்தில் மெஸ்ஸி களமிறங்கினார். அவர் ஒரு கோலை அடித்தபோது, அது ஆஃப்சைடு என்று விலக்கப்பட்டது, இதனால் தொடர்வதற்கு கூடுதல் ஆட்டநேரத்தில் ஒரு கோல் அடிக்க வேண்டிய கட்டாயம் ஏற்பட்டது. ஜெர்மனிக்கு எதிரான கால் இறுதி போட்டியில், பயிற்சியாளர் ஜோஸ் பெகர்மேன் மெஸ்ஸியை பெஞ்சில் அமர்ந்திருக்குமாறு செய்தார், இதில் அர்ஜென்டினா பெனால்டி ஷூட்அவுட் முறையில் 4–2 என்ற கோல்கணக்கில் தோல்வியைத் தழுவியது.

2005–06 சீசன்
2006 FIFA உலகக் கோப்பை
2006–07 சீசன்
2009–10 சீசன்