அவர் தனது இரண்டாம் பயணத்தை (1493–1496)-இல் செப்டெம்பர் 24 1493-இல் துவக்கினார். டையனோ ஆதிவாசிகளை வசப்படுத்தவும், அத்தீவுகளைக்குடியேற்ற நாடுகளாக்கவும் 17 கப்பல்களில்,1200 பேருடன் வேண்டிய கருவிகளுடன் கிளம்பினார்.

இந்த முறை அவர் முன்னைவிட தெற்காகச் சென்றார். முதலில் டொமினிக்கா-வையும், பின்னர்
வடக்காகக் கிளம்பி, குவாடெலோப், மோன்ட்செர்ராட், ஆன்டிகுவா மற்றும் நேவிஸ் ஆகிய சிறிய ஆன்டில்லெஸ்-இல் உள்ள தீவுகளைக் கண்டறிந்து அவற்றிற்கு அப்பெயர்களைச் சூட்டினார். அத்தீவுகளில் இறங்கி அவற்றை ஸ்பெயினின் பகுதிகளாக கன்னித் தீவுகள் மற்றும் பியுர்டோ ரிகோ போல தானே கூறிக்கொண்டார். பின்னர் அவர் லா எசுப்பானியோலா-விற்குச்சென்று, அங்கே அவர் விட்டுச் சென்றவர்கள் அங்குள்ள ஆதிவாசிகளுடன் சண்டையில் ஈடுபட்டு கொல்லப்பட்டதை அறிந்தார். லா எசுப்பானியோலா தீவுகளில் வடகடற்கரையில் உள்ள இசபெல்லா தீவுகளில்(இங்கே முதன்முதலில் தங்கத்தைக்கண்டார்), இவர் குடியேற்றங்களை
அமைத்தார். ஆனால் இங்கே இவர் நினைத்தது போல தங்கம் அவ்வளவாகக்கிட்டவில்லை. பின்னர் இவர் இசபெல்லாத்தீவின் உட்பகுதியில் தங்கத்தைத்தேடி சிறிது கிடைப்பதை அறிந்தார். அங்கே ஒரு சிறு கோட்டையைக் கட்டினார். கியூபா-வின் தென் கடற்கரையில் பயணித்து, பின்னர் அது ஒரு தீபகற்பம், தீவு அல்ல என்பதை அறிந்தார். பின்னர் ஜமைக்காவைக் கண்டுபிடித்தார்.

தன்னுடைய இரண்டாம் பயணத்தின் போது பெர்டினான்ட் மற்றும் இஸபெல்லாவினால் அங்குள்ள குடிகளிடம் நட்புடன் இருக்குமாறு அறிவுறுத்தப்பட்டிருந்தார். ஆனால் கொலம்பஸ் தன் இரண்டாம் பயணத்தில் அரசருக்கு ஒரு கடிதம் அனுப்பி அங்குள்ள குடிகளை அடிமைப்படுத்த உரிமை வழங்குமாறு கேட்டார். ஏனென்றால் கரிப்-இலிருந்த குடிகள் முரடர்களாக இருப்பதாக அவர் உணர்ந்திருந்தார். அவருடைய வேண்டுகோள் மறுக்கப்பட்ட போதிலும் கொலம்பஸ் பிப்ரவரி, 1495 -இல் கொலம்பசு ஆராவக்-ஐச்சேர்ந்த 1600 பேரை பிணையாளிகளாக்கினார். 550 பேர் எசுபானியாவுக்குக் கப்பலில் அனுப்பப்பட்டனர். அவர்களில் 200 பேர் கப்பலிலேயே இறந்தனர் (நோயால் இருக்கக்கூடும்). எசுப்பானியாவை அடைந்த பாதிப் பேர் நோய்வாய்ப்பட்டிருந்தனர். ஆனால் எசுப்பானியா வந்தவர்கள் மறுபடியும் கப்பலில் திருப்பி அனுப்பப்பட்டனர். இவ்வாறாக அமெரிக்கக் குடிகளை வளைத்து அடிமைகளாக்குவது எசுப்பானியர்களுக்கும், அங்குள்ள குடிகளுக்குமான சண்டைகளுக்கு வழிவகுத்தது.

கொலம்பசின் பயணத்தின் மிக முக்கியக் குறிக்கோள் தங்கமே. அதற்காக எயிட்டி-இலுள்ள சிகாவோ தீவுகளில் இருந்த குடிகளை ஒரு திட்டத்திற்கு ஆட்படுத்தினார். அவர்கள் ஒவ்வொருவரும் ஒரு குறிப்பிட்ட தங்கத்தைக் கொண்டு வரவேண்டுமென்று அவர்களை மிரட்டினார். அவ்வாறு கொண்டு வராதவர்களின் கைகள் வெட்டப்படும் என்றும் மிரட்டினார்.அப்படியிருந்தும் அவரால் அவ்வளவாக தங்கத்தைப் பெற முடியவில்லை.

அவர் தன்னுடைய எசுப்பானிய அரசருக்கான கடிதங்களில் கொத்தடிமைப்படுத்துவதன் அவசியத்தை அடிக்கடி வலியுறுத்தினார். ஆனால் அவையாவும் அரசரால் மறுக்கப்பட்டன. அரச குடும்பத்தினர் அமெரிக்கக்குடிகள் கத்தோலிக்கத்திருச்சபையின் எதிர்கால உறுப்பினர்களாக அவர்கள் விரும்பினர்.

குறிப்பாக, கொலம்பஸ் என்கோமியென்டா எனப்படும் எசுப்பானியர்களின் 'அமெரிக்க குடிகளை கிறித்துவர்களாக மாற்றினால் அவர்களை வேலைக்கு வைத்துக்கொள்ளலாம்' திட்டத்தைத் தன்னலக் கண்ணோட்டத்துடன் பயன்படுத்தினார். இந்தத் திட்டம் அமெரிக்கக்குடிகள் கொத்தடிமைகளாக மாற வழிவகுத்தது. சில சமயங்களில் இந்தியக்குடிகள் சாகும்வரை வேலை செய்தனர். சில சமயங்களில் அவர்கள் ஐரோப்பியர்களால் அவர்களுக்குப் பரப்பப்பட்ட நோயினாலும் ஊட்டச்சத்துக் குறைவாலும் இறந்தனர். கொலம்பசிற்கு முன்னதான மக்கள் தொகை பற்றி பல்வேறு கருத்துக்கள் உள்ளன. 1496-இல் பார்த்தலோமே டி லாஸ் காஸாஸ் ஒரு மக்கள் தொகைக் கணக்கெடுப்பு நடத்தினார். 3,000,000 டையனோக்கள் இருந்ததாக அது தெரிவிக்கிறது. 1514-இல் எடுக்கப்பட்ட ஒரு எசுப்பானியக் கணக்கெடுப்பு 22,000 டையனோக்கள் இருந்ததாகத் தெரிவிக்கின்றது. 1542-இல் 200 பேர் மட்டுமே இருந்ததாக ஒரு கணக்கெடுப்பு தெரிவிக்கின்றது. கொலம்பசு தன்னுடைய உடன்பிறந்தவர்களை இந்தக்குடியிருப்புகளுக்கு அதிகாரிகளாக நியமித்து விட்டு ஹிஸ்பானியோலாவை விட்டு ஐரோப்பாவிற்கு மார்ச் 10, 1496 -இல் புறப்பட்டார். அவருடைய உடன்பிறந்தவர்களும் மற்ற எசுப்பானியர்களும் என்கோமியென்டா என்னும் கொலம்பசின் திட்டத்தை அமெரிக்கா முழுவதும் செயல்படுத்தினர்.

கொலம்பசு அவர் கண்டுபிடித்த தீவுகளின் ஆளுநராக அமர்த்தப்பட்டார். அத்தோடு அட்லாண்டிக் கடலில் பல்வேறு பயணங்களை அவர் மேற்கொண்டார். அவர் மிகப்பெரும் கடல் பயணியாக இருந்தபோதிலும் அவர் ஒரு மோசமான நிர்வாகியாகக் கருதப்பட்டார். அதனால் அவர் 1500-ல் ஆளுநர் பதவியிலிருந்து இறக்கப்பட்டார்.

இரண்டாம் பயணம்
இளமைக்காலம்
கொலம்பஸ் - மனித குல எதிரி
உடல்நலக் கேடும் மறைவும்