Kolorektal Kanserlerde Risk Faktörleri
Kolorektal kanserlerin gelişmesinde çevresel ve genetik faktörler önemli rol oynarlar. Kalıtsal geçişler ciddi artışlara sebep olsa da kolorektal kanserlerin çoğu ailesel olmaktan çok sporadik olarak gelişir. Bu risk faktörlerini değiştirilebilir risk faktörleri ve değiştirilemez risk faktörleri olarak sınıflandırılır.
Bunlar arasında en önemlileri obezite, diyabet ve insülin direnci, fiziksel aktivite yetersizliği, çok fazla kırmızı et veya işlenmiş et tüketimi, sigara ve alkoldür.
Obezite: Obezite çağımızın en büyük sağlık problemlerinden biri olup sebep olduğu yandaş hastalıklar insan yaşamında ciddi problemlere sebep olmaktadır. Dolaylı olarak insan ömrünü kısaltmaktadır.
Kolorektal kanserler için de obezite ciddi bir risk faktörüdür. Erken yetişkinlik ile orta yaş arasındaki kilo alımı kolorektal kanser riskinde artışla ilişkili olduğu yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Aynı zamanda obeziteye bağlı kolorektal kanserler de ölüm riski de artmaktadır. Obeziteyle ilişkili aşırı risk bariatrik ve metabolik cerrahiden sonra azalır. Cerrahi sonrasında ki 5-6 yıl içerisinde genel popilasyonlarla oranların yaklaştığı öne sürülür.
Diyabet ve İnsülin Direnci: Diyabet, özellikle tip 2 diyabet ve insülin direnci artmış kolorektal kanser riski ile ilişkilidir. Yapılan çalışmalarda diyabetik hastalar arasında kolon kanser riskinin diyabetik olmayan hastalara göre yaklaşık %38 kadar daha yüksek olduğunu göstermektedir. Diyabetiklerdeki kanser riskinin artma sebebinin insülin miktarının yüksekliğine bağlı olduğu düşünülmektedir.
Artan kolorektal kanser riskinin yanında diyabet aynı zamanda kolorektal kanserli hastalarda prognozu da etkileyebilir. Yani tip 2 diyabetli hastaların kolorektal kanser ilişkili ölüm oranları tip 2 diyabeti olmayanlara göre daha yüksektir.
Kırmızı ve İşlenmiş Et Tüketimi: Veriler tamamen tutarlı olmasa da, uzun süreli kırmızı et veya işlenmiş et tüketimi özellikle sol taraflı tümörler için artmış kolorektal kanser riski ile ilişkili görülmektedir. Özellikle yağsız kırmızı et kolorektal kanserle yağlı ete göre daha az ilişkilendirilmiştir. İşlenmiş et tüketimi kolorektal kanserlerde risk artışına sebep olur. Günlük tüketilen her 50 gr işlenmiş et için kolorektal kanser riskini yaklaşık %16, günde tüketilen her 100 gr kırmızı et için yaklaşık %12 arttığı tahmin edilmektedir. Sosisler, domuz pastırması, kurutulmuş dana eti, jambon, konserve sığır eti ve diğer tütsülenmiş tuzlanmış fermente edilmiş veya kurutulmuş etler kolorektal kanser riskini arttırmaktadır.
Fiziksel Aktivite: Yeterince fiziksel aktivite yapmayan ve sedanter yaşam koşullarına sahip kişilerde kolorektal kanser görülme insidansı yüksektir.
Tütün ve Sigara İçimi: Kolorektal kanserlerden kaynaklanan artmış risk ve ölüm oranlarıyla ilişkilendirilmiştir. Sigara içimi aynı zamanda tüm kolonik polip türleri içinde risk faktörüdür. Sigara içmek Lynch sendromlu hastalarda kolorektal kanser riskini arttırabilir.
Alkol Tüketimi: Alkol tüketimi de artmış kolorektal kanser riski sebeplerinden birisidir. Yapılan çalışmalarda günlük alkol tüketim miktarıyla doğru orantılı olarak kolorektal kanser gelişme riskinde de artışa sebep olmuştur. Bazı yayınlarda erkeklerin günde 2 kadehten fazla, kadınlarınsa günde 1 kadehten fazla alkol tüketiminin artmış kolorektal kanser riski ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.
Bunların dışında androjen yoksunluğu tedavisi, kolesistektomi, koroner kalp hastalığı, üreterokolik anastomozlar endometrial kanserli genç kadınlar ve çeşitli bakteriyel ve viral ajanların kolorektal kanser gelişme riskini arttırabileceği çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir.
Yaş: Özellikle 40-49 yaş grubu arasında erken başlangıçlı kolorektal kanserlerin son dönemde arttığı görülmektedir. Genel olarak 50 yaşın üzerinde kolorektal kanser insidansı artmaktadır.
Kolorektal Polip Hikayesi: 1 cm’den büyük adenomatöz polipler, villöz veya tubulovilloz histolojiye sahip polipler, yüksek dereceli displazili polipler ve birden fazla polip görülmesi kolorektal kanser gelişme riskini yaklaşık 3,5-6,5 arasında arttırmaktadır. Bunun yanında düşük dereceli displaziye sahip 1 veya 2 küçük 1 cm’nin altında tübüler adenomu olan hastalarda kolorektal kanser riski artmamıştır.
Aile Öyküsü: Tanımlanmış bir genetik yatkınlığı olan sendromları dışında bile önemli bir risk faktörüdür. Kolorektal kanserli tek bir birinci derece akrabaya (ebeveyn, kardeş, çocuk) sahip olmak riski genel popilasyona göre yaklaşık iki kat arttırır. Ailenin her iki tarafında iki veya bir birinci ve bir veya birden fazla birinci veya ikinci derece akrabada kolon kanseri varsa veya birinci derece akrabada 50 yaşından altında teşhis varsa risk daha da artar. Adenomatöz kolon polibi olan bir aile üyesine sahip hastalarda adenom veya kanser için yüksek risk altında olabilir.
Irk ve Cinsiyet: Özellikle Amerika’da Siyah Amerikalılar yerliler ve Alaska yerlileri ırksal ve etnik gruplar arasında kolorektal kanserler için en yüksek insidans ve ölüm oranlarına sahiptir. Avrupa için bakıldığında ekonomik ve sosya-kültürel düzeyi yüksek kuzey ülkelerinde daha sık görülmektedir. Erkeklerde kadınlara göre %33 daha yüksektir.
Akromegali: Kolonik adenomların ve kolorektal kanserlerin her ikisinin de akromegali de artan sıklıkta ortaya çıktığı görülmektedir.
Renan Transplantasyon: Uzun süreli immün süpresif tedavilere bağlı olarak kolorektal kanser riski artmıştır.
İnflamatuar Bağırsak Hastalıkları: Ülseratif kolit ile kolon kanseri arasında ilişki vardır. Hastalığın kapsamı, süresi ve aktivitesi bu ilişkide birincil belirleyicidir. Kolon kanseri insidansının hastalık süresi 10 ile 20 yıl arası olan kişilerde yılda yaklaşık %0,5 ardından her yıl %1’dir. Ülseratif kolitli hastalarda primer sklerozan kolanjit gelişmiş olması kolorektal kanser insidansını daha fazla arttırmaktadır. Kolon kanseri riskindeki artış pankolit tanısından yaklaşık 8-10 yıl sonra ve sol kolona sınırlı kolit için 15-20 yıl sonra başlar. Kanser geliştirme olasılığı aktif inflamasyon ve hastalık süresi ile artmaktadır.
Crohn hastalığı ülseratif kolit kadar aydınlatılmış olmasa da kolorektal kanser riskini arttırmaktadır.
Abdominopelvik Radyosyon: Çocuklukta ve erişkinlikte abdominopelvik bölgeye radyasyon tedavisi alarak hastalığından kurtulanlarda, kolorektal kanser ve diğer gastrointestinal sistem kanserleri görülme insidansı artmaktadır.
Yine kistik fibrozlu hastalarda kolorektal kanser görülme riski daha yüksektir.
Çoğu otozomal dominant geçiş gösteren birkaç spesifik genetik bozukluluk kolon kanseri gelişme riskini oldukça arttırmaktadır. Ailesel adenamatöz polipozis (FAP) ve Lynch sendromu (kalıtsal polipozis olmayan kolorektal kanser, HNPCC) ailesel kolon kanserleri sendromlarının en sık görülen iki tanesidir. Ancak bu iki durum bile daha fazlası Lynch sendromuna bağlı olmak üzere kolorektal kanserlerin ancak %5’ini oluşturur. Erken başlangıçlı kolorektal kanserlerin daha büyük bir oranda kalıtsal kolorektal kanser sendromlarıyla ilişkili oldukları düşünülmektedir.
FAP ve varyantları (Gardner Sendromu, Turcot Sendromu ve Atenüe Ailesel Adenomatöz Polipozis (AFAP) ) kolorektal kanserlerin %1’inden azını oluşturur. Klasik olarak FAP’ de çocukluk döneminde çok sayıda kolonik adenom ortaya çıkar. Sentomlar yaklaşık olarak 15-16 yaşınlarında ortaya çıkar. Tedavi edilmeyen bireylerin %90’ında 45 yaşına kadar kolon kanseri görülür.
AFAP, yüksek bir kolon kanseri riski taşımaktadır. Ancak daha az polip sayısına sahip olması (özellikle sağ tarafa yerleşmiş polipler) ve görülme yaş ortalamasının 54 olması ile FAP’den ayrılır. FAP 5. Kromozomda yer alan adenomotoz polipozis coli (APC) geninin gen hattındaki mutasyonundan kaynaklanır.
Aşkenaz Yahudi popilasyonunun yaklaşık %6-8’inde meydana gelen bir APC gen varyantı, ilişkili bir polipozis olmaksızın 1.5 ila 2 kat artmış kolon kanseri riski ile ilişkilendirilmiştir.
Baz eksizyon onarım geni mutY homoloğunda (MUTYH) bialelik germ hattı mutasyonlarına bağlı otozomal resesif bir sendromdur. MAP fenotipi değişkendir. 500’den az adenomlu polipozis fenotipi ile ortaya çıkabilir. Baz eksizyon onarım sisteminin başarısızlığı APC ve KRAS’ta somatik mutasyonlara ve bunun sonucu olarak G/C’den T/A’ya transversiyonlara yol açar.
Lynch sendromu (herediternon-polipoziskolorektalkanser veya HNPCC); FAP’den daha yaygındır. Tüm kolonik adenokarsinomların yaklaşık %3’ünü oluşturur. Otozomal dominant bir sendromdur. Lynch sendromunda kolorektal kanserin yanında ayrıca endometrial ve diğer bazı kanser türlerinden de şüphelenilir. Lychn sendromu yaygın olarak, DNA uyumsuzluk onarımı (MMR) genlerinden birinde, en yaygın olarak hMLH1, hMSH2, hMSH6 veya hPMS2’de hastalığa neden olan bir kusura sahip olduğu genetik olarak belirlenen aileler için kullanılır. Lynch sendromlu hastalarda MMR geninin bir alelinde bir gen hattı mutasyonu vardır ve ikinci aleli, mutosyon, heterozigozite kaybı veya daha az yaygın olarak promatör hipermetilasyonu ile epigenetik değişiklikler yoluyla inaktive edilince kolorektal kanserler oluşur. Sonuç olarak Lynch sendromuna bağlı kolorektal karsinomlarda bozulmuş DNA MMR’ye sahiptir.
Lychn sendromu hastalarda gelişen kolorektal tümörler erken başlangıç yaşı ve sağ taraflı tümörlerin fazlalığıyla karakterizedir. İlk kanser teşhisi de ortalama yaş 48’dir ve bazı hastalarda da 20’li yaşlarda da teşhis edilir. Tümörlerin %70’i çekum ve splenik fleksura arasındadır. Yaklaşık %10’unda senkrom ikinci bir tümör veya metakron kanserler (ilk tanıdan en az 6 ay sonra gelişen anastomoz dışı yeni tümörler) olacaktır.
Kalın bağırsak dışı kanserler Lynch sendromunda sıkça görülür. Bunlardan en sık görüleni endometrial karsinomdur. Bunun dışında yumurtalık, mide, ince bağırsak, hepotabilier istem, beyin ve renal pelvisveya üretra ve muhtemelen meme ve prostat kanserleri de Lynch sendromunda görülebilen kanserlerdir. MLH1 VE MSH2 mutasyon taşıyıcılarında kolon ve endometrium kanseri sık görülür.
Bunların dışında BRCA1 ve BRCA2 taşıyıcılarında kolorektal kanserlerle biyolojik ilişki açısından belirsizdir. Bazı araştırmalar BRCA1 mutasyonu taşıyanlarda kolorektal kanser riskinin yaklaşık 2 kat arttığını göstermiş olsa da başka çalışma serilerinde böyle bir ilişki doğrulanamamıştır. BRCA mutasyonu taşıyıcılarında tipik olarak erken yaşta kolorektal kanser taramasının başlatılması gerektiğine dair resmi bir kılavuz yoktur.