Mısır, Cezayir ve Trablusgarp Osmanlıların eline geçmişti. Malta Adası bu bölgelere ulaşan deniz yollarının üzerinde bulunuyordu. "Hristiyanlığın Akdeniz'deki kalesi" olan Malta Adası'ndaki şövalyeler, Türk gemilerine saldırıyor, Akdeniz'deki Türk egemenliğine gölge düşülüyorlardı .
Piyale Paşa komutasındaki Osmanlı donanması, 1565 yılında adayı kuşa Turgut Reis de bu kuşatmaya katılmıştı. Çarpışmalar sırasında Turgut Reisin şehit düşmesi üzerine satma kaldırılarak İstanbul'a geri dönüldü.