Farelerde bulunan bulgular, ilacı açar tau proteinine bağlı beyin hastalıkları için geliştirme olasılıkları.
Bağışıklık sistemini hedef alan yaklaşık iki düzine deneysel terapi, Alzheimer hastalığı için klinik deneylerde bulunuyor; kafa karışıklığına, hafıza kaybına ve diğer zayıflatıcı semptomlara yol açan beyin hasarını artırır.
Gelişmekte olan bağışıklık odaklı Alzheimer ilaçlarının çoğu, beyinde yerleşik bağışıklık hücreleri olan mikroglia’yı hedef alır ve bu hücreler, beyin dokusuna zarar verebilir. yanlış zamanda veya yanlış şekilde etkinleştirilirler. St. Louis’deki Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi’ndeki araştırmacılar tarafından yapılan yeni bir çalışma, mikroglia’nın başka bir bağışıklık hücresi türü olan T hücreleri ile nörodejenerasyona neden olduğunu gösteriyor.
Beyinlerinde Alzheimer benzeri hasara neden olan fareler üzerinde yapılan çalışma protein tau’ya, araştırmacılar mikroglia’nın güçlü hücre öldürücü T hücrelerini beyne çektiğini ve nörodejenerasyonun çoğunun T hücrelerinin girişini veya aktivasyonunu bloke ederek önlenebileceğini keşfettiler. Nature dergisinde bugün (8 Mart) yayınlanan bulgular, T hücrelerini hedeflemenin, nörodejenerasyonu önlemenin ve Alzheimer hastalığı ile toplu olarak tauopatiler olarak bilinen tau içeren ilgili hastalıkları tedavi etmenin alternatif bir yolu olduğunu öne sürüyor.
Alzheimer hastalığı hafızayı, düşünmeyi ve davranışı etkileyen ilerleyici bir beyin bozukluğudur. Günlük aktivitelere müdahale eden ve bağımsız yaşama yeteneğini azaltan bir grup semptom olan bunamanın en yaygın nedenidir. Alzheimer hastalığı, beyin hücrelerine zarar veren ve onları öldüren plaklar ve düğümler oluşturan proteinlerin beyinde anormal birikimi ile karakterize edilir.
Hastalık ilerledikçe, kişilerde kafa karışıklığı, yönelim bozukluğu, ruh hali ve kişilik değişiklikleri, zorluk iletişim ve nihayetinde temel bedensel işlevlerde zorluk. Şu anda Alzheimer hastalığının tedavisi bulunmamakla birlikte, semptomları yönetmeye ve hastalığın ilerlemesini yavaşlatmaya yardımcı olabilecek ilaçlar ve yaşam tarzı müdahaleleri var.
“Bu, tedavi geliştirme konusundaki düşüncelerimizi gerçekten değiştirebilir. Alzheimer hastalığı ve ilgili durumlar için,” dedi kıdemli yazar David M. Holtzman, MD, Barbara Burton ve Reuben M. Morriss III Seçkin Nöroloji Profesörü. “Bu çalışmadan önce, Alzheimer hastalığı ve diğer tauopatileri olan kişilerin beyinlerinde T hücrelerinin arttığını biliyorduk, ancak bunların nörodejenerasyona neden olduğundan emin değildik. Bu bulgular, heyecan verici yeni terapötik yaklaşımların kapılarını aralıyor. Yaygın olarak kullanılan bazı ilaçlar T hücrelerini hedef alır. Örneğin Fingolomid, beyin ve omuriliğin otoimmün bir hastalığı olan multipl sklerozu tedavi etmek için yaygın olarak kullanılır. T hücreleri üzerinde etki gösteren bazı ilaçların, hayvan modellerinde koruyucu olması durumunda, Alzheimer hastalığı ve diğer tauopatiler için klinik deneylere taşınması muhtemeldir.”
Alzheimer, iki ana aşamada gelişir. İlk olarak, amiloid beta proteininin plakları oluşmaya başlar. Plaklar, beyin sağlığı üzerinde belirgin bir etki olmaksızın onlarca yıl birikebilir. Ancak sonunda, tau da toplanmaya başlar ve ikinci aşamanın başlangıcına işaret eder. Buradan hastalık hızla kötüleşir: Beyin küçülür, sinir hücreleri ölür, nörodejenerasyon yayılır ve insanlar düşünmekte ve hatırlamakta güçlük çekmeye başlar.
Mikroglia ve bunların Alzheimer’daki rolü yoğun bir şekilde incelenmiştir. Amiloid plaklar biriktikçe ve hatta tau birikmeye başladığında, hücreler aktive olur ve işlevsiz hale gelir. Mikroglial disfonksiyon, nörodejenerasyonu kötüleştirir ve hastalığın seyrini hızlandırır.
Birinci yazar, nöroloji eğitmeni PhD, Xiaoying Chen, nörodejenerasyonda daha az çalışılmış diğer bağışıklık hücrelerinin rolünü merak etti. İnsanlarda Alzheimer hastalığının farklı yönlerini taklit etmek üzere genetik olarak tasarlanmış farelerin beyinlerindeki bağışıklık hücrelerini analiz ederek, bağışıklık hücresi popülasyonunda hastalık boyunca meydana gelen değişiklikleri aradı.
Alzheimer hastalığının erken evresini yansıtıyor. insanlarda hastalık, fare suşlarından ikisi geniş amiloid birikintileri oluşturur, ancak beyin atrofisi geliştirmez. Daha sonraki aşamayı temsil eden üçüncü bir tür, 9½ aylıkken tau yumakları, beyin atrofisi, nörodejenerasyon ve davranışsal eksiklikler geliştirir. Dördüncü bir fare türü, amiloid plakları, tau düğümleri veya bilişsel bozukluklar geliştirmez; karşılaştırılmak üzere incelenmiştir. Araştırma ekibinde Chen ve Holtzman’ın yanı sıra Mezunlar tarafından Patoloji ve İmmünoloji Profesörü olan PhD Maxim N. Artyomov ve nöroloji doçenti PhD olan Jason D. Ulrich ve diğerleri yer aldı.
The araştırmacılar, tau farelerinin beyinlerinde, amiloid veya karşılaştırma farelerinin beyinlerinden çok daha fazla T hücresi buldular. Özellikle, T hücreleri beynin en çok dejenerasyona ve en yüksek mikroglia konsantrasyonuna sahip kısımlarında bol miktarda bulunuyordu. T hücreleri benzer şekilde, Alzheimer hastalığı nedeniyle ölmüş insanların beyinlerindeki tau agregasyonu ve nörodejenerasyon bölgelerinde bol miktarda bulunuyordu.
Farelerde yapılan ek araştırmalar, iki tür bağışıklık hücresinin birlikte çalışarak, hastalığa hazır bir enflamatuar ortam oluşturduğunu gösterdi. nöron hasarı. Mikroglia, T hücrelerini kandan beyne çeken ve onları aktive eden moleküler bileşikleri serbest bırakır; T hücreleri, mikrogliayı daha proinflamatuar bir moda doğru iten bileşikleri serbest bırakır.
Mikrogliayı veya T hücrelerini ortadan kaldırmak, ikisi arasındaki toksik bağlantıyı bozdu ve beyindeki hasarı önemli ölçüde azalttı. Örneğin, tau farelerine T hücrelerini tüketmeleri için bir antikor verildiğinde, beyinlerinde daha az iltihaplı mikroglia, daha az nörodejenerasyon ve körelme ve yuva yapma ve son olayları hatırlama gibi görevleri yerine getirme becerileri gelişmiştir.
“Beni çok heyecanlandıran şey, T hücrelerinin beyne girmesini engellerseniz, bunun nörodejenerasyonun çoğunu bloke etmesiydi,” dedi Holtzman. “Bilim adamları, tau veya mikrogliayı etkileyerek nörodejenerasyonu önleyen tedaviler bulmak için çok çaba sarf ettiler. Topluluk olarak nörodejenerasyonu önlemek için T hücrelerine neler yapabileceğimize bakmadık. Bu, daha iyi anlamak ve terapötik olarak keşfetmek için yeni bir alanı vurgulamaktadır.”
Referans: “Mikroglia aracılı T hücre infiltrasyonu, tauopatide nörodejenerasyonu yönlendirir” 8 Mart 2023, Nature.
DOI: 10.1038/s41586 -023-05788-0
Finansman: Ludwig Aile Vakfı, NIH/Ulusal Sağlık Enstitüleri, JPB Vakfı, Cure Alzheimer’s Fund, Rainwater Charitable Foundation, Rusya Federasyonu Bilim ve Yüksek Öğrenim Bakanlığı{ 4}