trastornos gastrointestinales
Fármacos para la enfermedad inflamatoria intestinal
Fármacos inmunomoduladores
La antimetabolitos azatioprina, 6-mercaptopurina y metotrexato también se utilizan en terapia de combinación con Agentes biológicos . La azatioprina y su metabolito 6-mercaptopurina inhiben la función de los linfocitos T y pueden inducir la apoptosis de células T. Son eficaces a largo plazo y pueden disminuir los requerimientos de corticoides y mantener la remisión durante años. A menudo, estos fármacos requieren de 1 a 3 meses para inducir beneficios clínicos, de manera que no pueden suspenderse los corticoides por completo hasta por lo menos el segundo mes. Por lo general, la dosificación de la azatioprina es de 2,5 a 3,0 mg/kg por vía oral 1 vez al día, y la de 6‑mercaptopurina, de 1 a 1,5 mg/kg por vía oral 1 vez al día, pero varía según el metabolismo individual. La dosis de azatioprina o 6-mercaptopurina debe reducirse un 50% y ajustarse en consecuencia según la respuesta clínica y la monitorización hematológica en pacientes que son metabolizadores intermedios. Losefectos adversos más comunesson náuseas, vómitos y malestar general. Deben buscarse signos de supresión de la médula ósea mediante recuentos leucocitarios regulares (2 veces por semana durante 1 mes; después, cada 1-2 meses). Alrededor del 3-5% de los pacientes presenta pancreatitis o fiebre alta; una u otra contraindica una nueva prueba de provocación. La hepatotoxicidad es más rara y puede ser investigada mediante pruebas sanguíneas cada 6-12 meses. Estos fármacos se asocian con mayor riesgo de linfoma y cáncer de piel no melanoma. Antes de iniciar estos fármacos, los pacientes deben someterse a pruebas para medir la actividad de la tiopurina metiltransferasa (TPMT), una enzima que convierte la azatioprina y la 6-mercaptopurina en sus metabolitos activos 6-tioguanina (6-TG) y 6-metilmercaptopurina (6-MMP). Los pacientes también deben someterse a una evaluación del genotipo para detectar las variantes de baja actividad de esta enzima. Después de iniciar estos medicamentos, es útil medir los niveles de 6-TG y 6-MMP para ayudar a asegurar dosis de fármacos seguras y eficaces. La eficacia terapéutica se correlaciona con niveles de 6-TG entre 230 y 450 picomoles cada 8 × 108eritrocitos. La mielotoxicidad puede ocurrir cuando los niveles de 6-TG son > 450. La hepatotoxicidad puede ocurrir cuando los niveles de 6-MMP son > 5700 picomoles en 8 × 108eritrocitos. Las concentraciones de metabolitos también son útiles en pacientes que no responden para distinguir la falta de cumplimiento de la resistencia. El metotrexato de 15 a 25 mg por vía oral o por vía subcutánea por semana es beneficioso en muchos pacientes con enfermedad de Crohn resistente a corticoides o dependiente de corticoides, aun en aquellos que no han respondido a la azatioprina o la 6-mercaptopurina. Losefectos adversosson náuseas, vómitos y anormalidades de las pruebas hepáticas asintomáticas. El ácido fólico en dosis de 1 mg por vía oral 1 vez al día puede disminuir algunos de los efectos adversos. Tanto las mujeres como los hombres que toman metotrexato deben asegurar que la pareja femenina utilice un método anticonceptivo eficaz, como un dispositivo intrauterino, un implante anticonceptivo o un anticonceptivo oral. Deben desaconsejarse los métodos anticonceptivos menos eficaces, como los condones, los espermicidas, los diafragmas, los capuchones cervicales y la abstinencia periódica. Además, las mujeres y tal vez los hombres deben suspender el metotrexato durante no menos de 3 meses antes de intentar concebir. Se deben realizar hemogramas completos y pruebas hepáticas, con albúmina, en forma mensual durante los primeros 3 meses de tratamiento y, después, cada 8 a 12 semanas mientras dure el tratamiento. El consumo de alcohol, las hepatitis B y C, la obesidad, la diabetes y posiblemente la psoriasis son factores de riesgo de hepatotoxicidad. Es preferible no tratar con metotrexato a los pacientes con estas enfermedades. Se recomiendan biopsias hepáticas previas al tratamiento; estas se practican si los resultados de 6 de 12 pruebas realizadas en un periodo de 1 año muestran concentraciones elevadas de AST. El tratamiento con metotrexato también puede causar mielosupresión, toxicidad pulmonar y nefrotoxicidad. Laciclosporina,que bloquea la activación de linfocitos, puede beneficiar a los pacientes con colitis ulcerosa grave que no responden a los corticosteroides y los agentes biológicos y que pueden, de lo contrario, requerir colectomía. Su única indicación bien documentada en la enfermedad de Crohn son fístulas o pioderma resistentes al tratamiento. La dosis inicial es de 2 a 4 mg/kg IV en infusión continua durante 24 horas; en los pacientes que responden, se rota a una dosis oral de 6-8 mg/kg 1 vez al día, con introducción temprana de azatioprina o 6-mercaptopurina. El uso prolongado (>6 mo) está contraindicado por efectos adversos múltiples (p. ej., nefrotoxicidad, convulsiones, infecciones oportunistas, hipertensión, neuropatía). Por lo general, no se propone ciclosporina a los pacientes con colitis ulcerosa grave que no responde a corticosteroides ni a agentes biológicos, a menos que haya una razón para evitar la opción curativa más segura de la colectomía. Si el fármaco se usa, deben mantenerse los niveles sanguíneos valle entre 200 a 400 ng/mL (166 a 333 nmol/L) considerarse profilaxis contraPneumocystis jiroveciidurante el período de tratamiento concomitante con corticoides, ciclosporina y antimetabolitos. Eltacrolimús, un inmunosupresor también usado en pacientes con trasplante, parece tan eficaz como la ciclosporina y se puede considerar para pacientes con colitis ulcerosa grave o refractaria que no requieren internación. Los niveles sanguíneos mínimos deben mantenerse entre 10 y 15 ng/mL (12 a 25 nmol/L). Se puede administrar tacrolimús para el tratamiento a corto plazo de las fístulas perianales y cutáneas en la enfermedad de Crohn. 