hématologie et oncologie
Hémophilie
Traitement de l'hémophilie
Remplacement du facteur déficient Parfois, antifibrinolytiques, Si les symptômes évoquent une hémorragie, le traitement doit être initié immédiatement, avant même l'obtention des résultats des tests diagnostiques complémentaires. Par exemple, le traitement d'une céphalée qui peut révéler une hémorragie intracrânienne doit débuter avant de connaître les résultats de la TDM cérébrale. La correction du facteur déficient constitue le traitement essentiel. Dansl'hémophilie A,le taux de facteur VIII résiduel (c'est-à-dire, le taux de facteur VIII mesuré immédiatement avant la dose suivante) doit être augmenté à 50% de la normale pour prévenir les saignements après extraction dentaire ou interrompre une hémorragie articulaire débutante 50 à 80% de la normale en cas de saignement articulaire ou intramusculaire sévère 100% de la normale avant une chirurgie majeure ou en cas d'hémorragie intracrânienne, intracardiaque ou mettant la vie en danger Des perfusions répétées de la dose initiale calculée doivent être administrées toutes les 8 à 12 heures pour maintenir les concentrations résiduelles à 50-80% de la normale pendant 7 à 14 jours après une intervention chirurgicale majeure ou une hémorragie potentiellement mortelle. Après une neurochirurgie ou une chirurgie cardiaque, le taux résiduel du facteur doit être maintenu à 100% de la normale pendant les 3 premiers jours après la chirurgie. Un taux résiduel de 80 à 100% est ciblé au cours des jours post-opératoires 4 à 7 suivis d'un objectif de 50 à 80% au cours des jours post-opératoires 8 à 14. Après une hémorragie intracrânienne, le taux résiduel du facteur doit être maintenu à 100% de la normale pendant les 7 premiers jours. L'objectif doit être de 80 à 100% les jours 8 à 14 et de 50 à 80% les jours 15 à 21. Après une hémorragie intracrânienne, la prophylaxie factorielle à vie est recommandée. Chaque unité/kg de facteur VIII augmente les taux circulants d'environ 2%. Ainsi, pour augmenter le taux de 0 à 50%, environ 25 unités/kg sont nécessaires. Le facteur VIII peut être administré sous forme de concentré de facteur VIII purifié plasmatique provenant de multiples donneurs. Il subit ensuite un processus d'inactivation virale, mais celui-ci peut ne pas être en mesure d'éliminer certains agents comme le parvovirus ou le virus de l'hépatite A. On privilégie habituellement l'utilisation de facteur VIII recombinant exempt de risque viral. Dans l'hémophilie B,le facteur IX d'origine plasmatique ou recombinant peut être administré toutes les 12-24 heures. Les taux de facteur à obtenir pour corriger le déficit sont les mêmes que dans l'hémophilie A. Cependant, pour obtenir ces taux, la dose doit être plus élevée que dans l'hémophilie A, car lefacteur IXa une taille plus faible que le facteur VIII et par rapport au facteur VIII, il diffuse plus intensément dans le compartiment extravasculaire. Chaque unité/kg defacteur IXaugmente les taux defacteur IXde 1%. En raison de sa distribution extravasculaire, la dose initiale defacteur IXest généralement 25% plus élevée que les doses ultérieures. Le plasma frais congelé contient les facteurs VIII etIX. Cependant, en l'absence d'échange plasmatique, des quantités suffisantes de plasma entier ne peuvent généralement pas être administrées aux patients qui ont une hémophilie grave afin d'augmenter le facteur VIII ou lefacteur IXà des taux qui empêchent ou contrôlent l'hémorragie. Le plasma frais congelé ne doit donc être utilisé que si des concentrés de facteurs ne sont pas disponibles. Le cryoprécipité contient du facteur VIII et peut être utilisé comme produit de remplacement si les concentrés de facteur VIII ne sont pas disponibles. Chaque unité de cryoprécipité contient 80 unités de facteur VIII. Le plasma et les cryoprécipités n'étant généralement pas inactivés par le virus, ces produits sanguins ne doivent être utilisés qu'en cas d'urgence lorsque les concentrés de facteurs ne sont pas disponibles. Une protéine de fusion recombinante du facteur VIII-Fc ( Références pour le traitement ), une protéine de fusion recombinante du et les relie formant un complexe actif de type facteur Xase-like et évite le recours au facteur VIII, constitue un traitement efficace ( Références pour le traitement ). L' Parmi les agents thérapeutiques faisant l'objet d'essais cliniques dans l'hémophilie A et B, on trouve le fitusiran et le concizumab ( Références pour le traitement ). Le fitusiran est un petit ARN inhibiteur qui inhibe la production de l'antithrombine, une protéine anticoagulante naturelle. Le concizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui bloque l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (tissue factor pathway inhibitor, TFPI), une autre protéine anticoagulante naturelle ce qui augmente la production de (8, 9). Un produit de thérapie génique par vecteur AAV pour l'hémophilie B est récemment devenu disponible. Une thérapie génique par vecteur AAV de l'hémophilie A est en cours d'évaluation ( Références pour le traitement ). Le facteur von Willebrand et le facteur VIII sont stockés dans les corps de Weibel-Palade des cellules endothéliales et ils sont sécrétés en réponse à la stimulation des cellules endothéliales ( Références pour le traitement ). Le traitement adjuvant de l'hémophilie A légère comprend donc la stimulation in vivo des cellules endothéliales du patient par l'analogue synthétique de la Un agent antifibrinolytique (acide aminocaproïque ou acide tranexamique) peut également être utilisé comme traitement adjuvant de l'hémophilie A ou B pour supprimer la fibrinolyse et prévenir les saignements tardifs après une extraction dentaire ou d'autres traumatismes de la muqueuse oropharyngée (p. ex., lacération de la langue). 1.Mahlangu J, Powell JS, Ragni MV, et al: Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in severe hemophilia A.Blood123:317–325, 2014. 2.Powell JS, Pasi KJ, Ragni MV, et al: Phase 3 study of recombinantfactor IXFc fusion protein in hemophilia B.N Engl J Med369:2313–2323, 2013. 3.Konkle BA, Stasyshyn O, Chowdary P, et al: Pegylated, full-length, recombinant factor VIII for prophylactic and on-demand treatment of severe hemophilia A.Blood126:1078–1085, 2015. 4.Collins PW, Young G, Knobe K, et al. Recombinant long-acting glycoPEGylatedfactor IXin hemophilia B: A multinational randomized phase 3 trial.Blood124:3880–3886, 2014. 5.Nuto A, Yoshihashi K, Takeda M, et al: Anti-factor IXa/X bispecific antibody (ACE910): Hemostatic potency against ongoing bleeds in a hemophilia A model and the possibility of routine supplementation.J Thromb Haemost12:206–213, 2014. 6.Young G, Srivastava A, Kavakli K, et al. Efficacy and safety offitusiranprophylaxis in people with haemophilia A or haemophilia B with inhibitors (ATLAS-INH): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial.Lancet2023;401(10386):1427-1437. doi:10.1016/S0140-6736(23)00284-2 7.Shapiro AD, Angchaisuksiri P, Astermark J, et al. Subcutaneousconcizumabprophylaxis in hemophilia A and hemophilia A/B with inhibitors: phase 2 trial results.Blood2019;134(22):1973-1982. doi:10.1182/blood.2019001542 8.Perrin GQ, Herzog RW, Markusic DM. Update on clinical gene therapy for hemophilia.Blood2019;133(5):407-414. doi:10.1182/blood-2018-07-820720 9.Samelson-Jones BJ, George LA. Adeno-Associated Virus Gene Therapy for Hemophilia.Annu Rev Med2023;74:231-247. doi:10.1146/annurev-med-043021-033013 10.George LA: Hemophilia gene therapy comes of age.Blood Adv1:2591–2599, 2017. 11.Turner NA and Moake JL: Factor VIII is synthesized in human endothelial cells, packaged in Weibel-Palade bodies and secreted bound to ULVWF strings.PLoS ONE10(10): e0140740, 2015. 