troubles neurologiques
Neurotransmission
Principaux neurotransmetteurs et récepteurs
Au moins 100 substances peuvent agir comme neurotransmetteurs; environ 18 sont d’une importance majeure. Plusieurs sont présents sous des formes légèrement différentes. Les neurotransmetteurs peuvent être regroupés en différentes classes, telles que Petites molécules (p. ex., glutamate, acide gamma-aminobutyrique, glycine,adénosine, acétylcholine, sérotonine, histamine, noradrénaline) Neuropeptides (p. ex., endorphines) Molécules gazeuses (p. ex., oxyde nitrique, monoxyde de carbone) Endocannabinoïdes Ces acides aminés (glutamate et aspartate) sont les principaux neurotransmetteurs excitateurs dans le système nerveux central. Ils sont présents dans le cortex cérébral, dans le cervelet et dans la moelle épinière. Dans les neurones, la synthèse de l'oxyde nitrique (NO) augmente en réponse au glutamate. Un excès de glutamate peut être toxique, entraînant une augmentation du calcium intracellulaire, des radicaux libres et de l'activité des protéinases. Ces neurotransmetteurs sont impliqués dans la tolérance au traitement opiacé et dans l'hyperalgésie. Les récepteurs à glutamate (stimulés par le glutamate et moins fortement par l'aspartate) sont classés parmi les récepteurs NMDA (N-méthyl-d-aspartate) et les récepteurs non NMDA. La phencyclidine (PCP, également connue sous le nom de poudre d'ange) et la mémantine (utilisée pour le traitement de la maladie d'Alzheimer) se lient à des récepteurs NMDA. L'acide gamma-aminobutyrique (GABA) est le principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau. Il s'agit d'un acide aminé, formé de l'acide glutamique et qui est décarboxylé par la glutamate décarboxylase. Après interaction avec ses récepteurs, le GABA est recapté par un processus actif dans les terminaisons nerveuses, puis métabolisé. La glycine, dont l’action est proche de celle du GABA, existe principalement dans les interneurones (cellules de Renshaw) de la moelle épinière et dans les circuits qui mettent au repos les muscles antagonistes. Les récepteurs du GABA sont classés en récepteurs GABA-A (activant les canaux chlore et récepteurs) GABA-B (favorisant la formation de l'AMPc). Les récepteurs du GABAA représentent le site d'action de nombreux médicaments neuroactifs, en particulier les benzodiazépines, les antiépileptiques récents, les barbituriques, la picrotoxine et le muscimol. L'alcool se lie également aux récepteurs GABA-A. Les récepteurs GABA-B sont activés par le baclofène, lequel est utilisé pour traiter la spasticité (p. ex., dans la sclérose en plaques). La sérotonine (5-hydroxytryptamine ou 5-HT) est produite par les noyaux du raphé médian, par les neurones du pont et de la partie haute du tronc cérébral. Le tryptophane est hydroxylé par la tryptophane hydroxylase en 5-hydroxytryptophane, puis décarboxylé en sérotonine. Les taux de sérotonine sont régulés par la captation du tryptophane et par la monoamine-oxydase intraneuronale (MAO) qui décomposent la sérotonine. Pour finir, la sérotonine est excrétée dans les urines sous forme d'acide 5-hydroxy-indole-acétique ou 5-HIAA. Les récepteurs sérotoninergiques (5-HT) (comprenant au moins 15 sous-types), sont classés en 5-HT1 (avec 4 sous-types), 5-HT2, et 5-HT3. Les agonistes sélectifs des récepteurs de la sérotonine (p. ex., le sumatriptan) peuvent interrompre les crises de migraine. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) peuvent également être utilisés pour traiter plusieurs troubles de santé mentale (p. ex., dépression, anxiété, trouble obsessionnel compulsif, trouble de stress post-traumatique). L'acétylcholine représente le plus important neurotransmetteur des motoneurones bulbospinaux, des fibres préganglionnaires végétatifs, des fibres post-ganglionnaires cholinergiques (parasympathiques) et de nombreux neurones du système nerveux central (p. ex., noyaux gris centraux, cortex moteur). Elle est synthétisée à partir de la choline et de l'acétyl CoA grâce à la choline acétyltransférase et son action est rapidement inhibée par hydrolyse locale en choline et acétate par l'intermédiaire de l'acétylcholinestérase. Les taux d'acétylcholine sont régulés par la choline acétyltransférase et par la capture de choline. Les taux de ce neurotransmetteur sont diminués dans la maladie d'Alzheimer. Les récepteurs cholinergiques sont classés comme N1 nicotiniques (dans le muscle squelettique et les jonctions neuromusculaires) ou N2 (dans le système nerveux central et périphérique, y compris dans le système nerveux parasympathique et sympathique et la médullosurrénale) ou muscariniques M1 à M5 (largement distribués dans le SNC). Les récepteurs M1 sont présents dans le système nerveux végétatif, le striatum, le cortex et l’hippocampe; les récepteurs M2 sont présents dans le système nerveux végétatif, le cœur, le muscle lisse intestinal, le rhombencéphale et le cervelet. Ladopamineinteragit avec les récepteurs sur certains nerfs périphériques et de nombreux neurones centraux dans la substance noire (p. ex., dans le mésencéphale, dans l'aire tegmentale ventrale et dans l'hypothalamus). Un acide aminé, la tyrosine, est repris par les neurones dopaminergiques et transformé par la tyrosine hydroxylase en 3,4 dihydroxyphényl-alanine (dopa), qui est décarboxylée par la décarboxylase desl-aminoacides aromatiques, endopamine. Après libération et interaction avec les récepteurs, ladopamineest réincorporée dans la terminaison nerveuse (recapture) grâce un processus actif de recapture. La tyrosine hydroxylase et la MAO (qui décompose ladopamine) régulent les taux dedopaminedans les terminaisons nerveuses. Les récepteurs dopaminergiques sont classés de D1 à D5. Les récepteurs D3 et D4 jouent un rôle dans le contrôle de la pensée (en limitant les symptômes négatifs de la schizophrénie); l'activation des récepteurs D2 contrôle le système extrapyramidal. Cependant, l’affinité du récepteur ne prédit pas la réponse fonctionnelle (activité intrinsèque). Par exemple, le ropinirole, qui a une affinité élevée pour le récepteur D3, a une activité intrinsèque par l'activation des récepteurs D2. Lanoradrénalineest le neurotransmetteur de la plupart des fibres sympathiques post-ganglionnaires et de nombreux neurones centraux (p. ex., dans le locus caeruleus et dans l'hypothalamus). La tyrosine, un précurseur, est convertie endopamine, qui est hydroxylée par ladopaminebêta-hydroxylase ennoradrénaline. Après libération et interaction avec les récepteurs, lanoradrénalineest dégradée par la catécholO-méthyltransférase (COMT) et la noradrénaline restante est recaptée de manière active par la terminaison nerveuse, où elle est dégradée par la MAO. La tyrosine hydroxylase, ladopaminebêta-hydroxylase et la MAO régulent les taux intraneuronaux denoradrénaline. Les récepteurs adrénergiques sont classés comme alpha-1 (post-synaptique dans le système nerveux sympathique), alpha-2 (présynaptique dans le système sympathique et post-synaptiques dans le cerveau), bêta-1 (dans le cœur), ou bêta-2 (dans d'autres structures à innervation sympathique). Les endorphines et les enképhalines sont des opiacés. Lesendorphinessont des polypeptides de large diamètre activant de nombreux neurones centraux (p. ex., dans l'hypothalamus, l'amygdale, le thalamus et le locus caeruleus). Le corps cellulaire contient un polypeptide de grande taille, la pro-opiomélanocortine, qui est le précurseur des alpha-, bêta- et gama-endorphines. La Pro-opiomélanocortine est transportée dans l’axone et coupée en fragments; l’un d'entre eux est la bêta-endorphine, contenue dans les neurones qui projettent vers la substance grise péri-aqueductale, les structures limbiques et les principaux neurones du cerveau contenant de la catécholamine. Après libération et interaction avec les récepteurs, la bêta-endorphine est hydrolysée par les peptidases. Lesenképhalinescomprennent la mét-enképhaline et la leu-enképhaline qui sont des petits peptides présents dans de nombreux neurones centraux (p. ex., du globus pallidus, du thalamus, du noyau caudé et de la substance grise centrale). Leur précurseur, la proenképhaline, est produit dans le corps cellulaire, puis scindé en peptides actifs par une peptidase spécifique. Ces substances sont également localisées dans la moelle épinière, où elles agissent comme des neuromodulateurs des signaux de la douleur. Les neurotransmetteurs des signaux de la douleur dans la partie postérieure de la corne de la moelle épinière sont le glutamate et de la substance P. Les enképhalines diminuent la quantité de neurotransmetteurs libérée et hyperpolarisent la membrane post-synaptique (la rendant plus réfractaire), réduisant la génération de potentiels d'action et la perception de la douleur au niveau du gyrus post-central. Après libération et réaction avec des récepteurs peptidergiques, les enképhalines sont hydrolysées en peptides et acides aminés inactifs et de plus petite taille. Une inactivation rapide des enképhalines exogènes ne permet pas à ces substances d'être utiles en clinique. Des molécules plus stables (p. ex., lamorphine) sont utilisées comme antalgiques comme alternative. Les récepteurs de l'endorphine-enképhaline (opiacé) sont classés en mu-1 et mu-2 (impliqués dans l'intégration sensorimotrice et l'analgésie), en delta-1 et delta-2 (impliqués dans l'intégration motrice, les fonctions cognitives et l'analgésie), et kappa-1, kappa-2, et kappa-3 (touchant la régulation de l'équilibre hydrique, l'analgésie et les apports alimentaires). Les récepteurs sigma actuellement classés comme non opiacés, localisés principalement dans l'hippocampe, se lient à la PCP. De nouvelles données suggèrent la présence de beaucoup plus de sous-groupes de récepteurs, avec des implications pharmacologiques. Les composants du précurseur moléculaire de la protéine récepteur peuvent être reconfigurés au moment de la synthèse du récepteur afin de produire plusieurs variants du récepteur (p. ex., 27 variants du récepteur mu des opiacés). De plus, 2 récepteurs peuvent s'associer sous forme de dimère (dimérisation) pour former un nouveau récepteur. Les dynorphines sont un groupe de 7 peptides comportant des séquences d'acides aminés communes. Ce sont, comme les enképhalines, des opiacés. La substance P est un peptide présent dans les neurones centraux (noyau de la glande pinéale, substance noire, noyaux gris centraux, bulbe et hypothalamus) et est à forte concentration dans les ganglions radiculaires dorsaux. Sa libération est déclenchée par de puissants stimuli douloureux afférents. Elle module la réponse neuronale à la douleur et de l’humeur; elle module les nausées et les vomissements par l'activation des récepteurs NK1A, récepteurs localisés dans le tronc cérébral. L'oxyde nitrique (NO), un gaz instable, est le médiateur de nombreux processus neuronaux. Il est fabriqué à partir d'argininepar la NO synthétase. Ainsi, les neurotransmetteurs qui augmentent la concentration intracellulaire en calcium (p. ex., substance P, glutamate, acétylcholine) stimulent la synthèse du NO dans les neurones qui expriment la NO synthétase. Le NO peut être un messager intracellulaire; il peut diffuser à l’extérieur d’une cellule dans un 2e neurone et produire des réponses physiologiques (p. ex., potentialisation à long terme [renforcement de certaines réponses présynaptiques et post-synaptiques, une forme d’apprentissage]) ou augmenter la neurotoxicité du glutamate (médiée par les récepteurs NMDA) (p. ex., dans la maladie de Parkinson, l'accident vasculaire cérébral ou la maladie d'Alzheimer). Le NO affecte d'autres neurotransmetteurs (p. ex., le GABA et l'acétylcholine) en modifiant l'afflux de calcium dans les cellules ce qui augmente la libération d'autres neurotransmetteurs. D'autres neurotransmetteurs gazeux supplémentaires comprennent le monoxyde de carbone (CO) et le sulfure d'hydrogène (H2S). Ces transmetteurs sont produits dans les cellules de l'organisme (y compris le cerveau). Le CO endogène est généré par le métabolisme de l'hème et peut participer à des processus tels que la fièvre, l'inflammation, la survie cellulaire et le contrôle de la dilatation des vaisseaux sanguins. Plusieurs enzymes sont impliquées dans la production d'H2S, qui est supposée être nécessaire au cerveau pour former et conserver des souvenirs. Des substances dont le rôle dans la neurotransmission est moins clairement établi comprennent l'histamine, lavasopressine, le vasoactive intestinal peptide, la carnosine, la bradykinine, la cholécystokinine, la bombezine, la somatostatine, le facteur de libération de lacorticotrophine, la neurotensine et probablementl'adénosine. Les endocannabinoïdes sont des neurotransmetteurs endogènes à base lipidique qui modulent des fonctions cérébrales, endocriniennes et immunitaires. 