endokrine und metabolische krankheiten
Hyperkalzämie
Behandlung von Hyperkalzämie
Orales Phosphat bei Serumkalzium<11,5 mg/dl (< 2,9 mmol/l) mit leichter Symptomatik und ohne Nierenerkrankung Intravenös Kochsalzlösung und Furosemid für eine schnellere Korrektur bei erhöhtem Serumkalzium<18 mg/dl (< 4,5 mmol/l) Bisphosphonate oder andere kalziumsenkende Arzneimittel bei Serumkalzium 11,5–18 mg/dl (3,7–5,8 mmol/l) und/oder mäßig schwerer Symptomatik Hämodialyse bei Serumkalzium>18 mg/dl (> 5,8 mmol/l) Chirurgische Entfernung der Nebenschilddrüsen bei mäßig schwerem, progressivem primären Hyperparathyreoidismus und gelegentlich bei leichter Erkrankung Phosphatbeschränkung und -Bindern und gelegentlich Calcitriol bei sekundärem Hyperparathyreoidismus Es gibt 4 grundlegende Möglichkeitn zur Senkung des Serumkalziums: Verringerung der intestinalen Kalziumabsorption Erhöhung der Kalziumausscheidung über den Urin Verringerung der Knochenresorption Entfernung überschüssigen Kalziums durch Dialyse Die angewendete Therapie richtet sich nach Schweregrad und Ursache der Hyperkalzämie. Volumenersatz mit Kochsalzlösung ist ein wesentliches Element der Versorgung. Bei leichter Hyperkalzämie (Serumkalzium<11,5 mg/dl [<2,9 mmol/l]), bei der keine oder nur geringe Symptome auftreten, wird die Behandlung bis zur endgültigen Diagnose zurückgestellt. Nach der Diagnosestellung wird die Grunderkrankung behandelt. Wenn die Symptome bereits ausgeprägt sind, ist eine Therapie zur Serumkalziumsenkung erforderlich. Orale Phosphatgabe kann versucht werden. Wenn Phosphat zusammen mit den Mahlzeiten eingenommen wird, bindet es Kalzium und verhindert so die Resorption. Die Dosis zu Beginn beträgt 250 mg Phosphat (als Natrium- oder Kaliumsalz) 4-mal täglich. Die Dosis kann bis auf 500 mg 4-mal täglich nach Bedarf bis zum Auftreten einer Diarrhö gesteigert werden. Eine andere Therapieoption wäre die Erhöhung der Kalziumausscheidung im Urin mittels der gemeinsamen Applikation einer isotonischen Salzlösung und eines Schleifendiuretikums. Zu Therapiebeginn werden, falls keine Herzinsuffizienz vorliegt, 1–2 l Kochsalzlösung gegeben, da fast alle Patienten mit einer relevanten Hyperkalzämie hypovolämisch sind. Furosemid in einer Dosierung von 20–40 mg IV alle 2–4 Stunden wird nach Bedarf verabreicht, um eine Diurese von ungefähr 250 ml/Stunde (stündlich gemessen) aufrechtzuhalten. Ein Volumenmangel muss unbedingt vermieden werden. Um eine Hypokaliämie und eine Eine mittelgradige Hyperkalzämie (Serumkalzium>11,5 mg/dl [> 2,88 mmol/l] und<18 mg/dl [<4,51 mmol/l]) kann mit einer isotonischen Kochsalzlösung und einem Schleifendiuretikum wie bei leichtgradiger Hyperkalzämie behandelt werden. In Abhängigkeit von der Ursache können auch Substanzen verwendet werden, die die Knochenresorption vermindern (gewöhnlich Bisphosphonate, Calcitonin oder eher selten Plicamycin oder Galliumnitrat). Auch Kortikosteroide oder Chloroquin werden verabreicht. Bisphosphonateinhibieren Osteoklasten. Sie sind normalerweise die Medikamente der Wahl in der Therapie der malignomassoziierten Hyperkalzämie. Zoledronat kann als einmalige Dosierung von 4–8 mg IV verwendet werden und senkt die Serumkalziumspiegel sehr wirksam im Durchschnitt>40 Tage. Pamidronat kann bei der malignomassoziierten Hyperkalzämie als Einmaldosis von 30–90 mg IV mit einer Wiederholungsdosis nach 7 Tagen gegeben werden. Es senkt das Serumkalzium für≤2 Wochen. Ibandronat in einer einmaligen Dosis von 4–6 mg IV kann bei malignomassoziierter Hyperkalzämie gegeben werden; es ist für ca. 14 Tage wirksam. Etidronat 7,5 mg/kg IV 1-mal täglich für 3–5 Tage wird bei der Therapie des Morbus Paget und der malignomassoziierten Hyperkalzämie angewendet. Die Erhaltungsdosis beträgt 20 mg/kg p.o. 1-mal/Tag; ist die glomeruläre Filtrationsrate niedrig, muss die Dosis reduziert werden. Eine wiederholte intravenöse Gabe von Bisphosphonaten zur Behandlung von Hyperkalzämie, die mit Knochenmetastasen oder Myelom assoziiert ist, ist mit einer Medikamentenbedingte Osteonekrose des Kiefers (MRONJ) in Verbindung gebracht worden. Einige Berichte deuten darauf hin, dass dies häufiger mit Zoledronat auftritt. Bei Patienten, die Zoledronat einnehmen, wurde von renale Toxizität berichtet. Orale Bisphosphonate (z. B. Alendronat oder Risedronat) können versucht werden, um Kalzium im Normalbereich zu halten, werden jedoch nicht allgemein zur akuten Behandlung von Hyperkalzämie verwendet. Denosumab,120 mg subkutan alle 4 Wochen mit zusätzlichen Dosen an den Tagen 8 und 15 des ersten Behandlungsmonats, ist ein monoklonaler Antikörper-Inhibitor der Osteoklastenaktivität, der für die Krebs-assoziierte Hyperkalzämie verwendet werden kann, die nicht auf Bisphosphonate reagiert. Kalzium und Vitamin D werden nach Bedarf gegeben, um Hypokalzämie abzuwenden. Calcitonin(Thyreocalcitonin) ist ein schnellwirkendes Peptidhormon, das normalerweise als Reaktion auf hohe Kalziumspiegel von den C-Zellen der Schilddrüse sezerniert wird.Calcitoninscheint die Serumkalziumspiegel durch eine Inhibierung der osteoklastischen Aktivität zu senken. Eine Dosis von Lachscalcitonin im Bereich von 4–8 I.E./kg subkutan alle 12 Stunden gilt als eine sichere Therapie. Calcitonin kann Serumkalziumspiegel innerhalb weniger Stunden um 2 mg/dl senken. Seine Wirksamkeit in der Therapie der malignomassoziierten Hyperkalzämie wird durch die kurze Wirkdauer, die Entwicklung einer Tachyphylaxie (häufig nach etwa 48 Stunden) und das mangelnde Ansprechen von≥40% der Patienten auf die Calcitoningabe limitiert. Dennoch kann die Kombination von Lachscalcitonin und Prednison bei einigen Patienten mit einem Malignom die Serumkalziumspiegel für einige Monate unter Kontrolle halten. Wenn die Calcitoninwirkung nachlässt, sollte für 2 Tage pausiert (während die Prednisontherapie weiterläuft) und dann wieder angesetzt werden. Kortikosteroide(z. B. Prednison 20–40 mg p.o. 1-mal täglich) können als adjuvante Behandlung bei den meisten Patienten mit einer Vitamin-D-Intoxikation, einer idiopathischen Hyperkalzämie der Kindheit oder einer Sarkoidose eine Hyperkalzämie durch eine Verminderung derCalcitriolproduktion und nachfolgend verminderter intestinaler Kalziumabsorption kontrollieren. Einige Patienten mit einem Myelom, einem Lymphom, einer Leukämie oder einem metastasierenden Malignom brauchen 40–60 mg Prednison 1-mal täglich. Dennoch sprechen>50% solcher Patienten nicht auf Kortikosteroide an, und falls sich doch eine Wirkung einstellt, bedarf es dazu mehrerer Tage. Deshalb ist in der Regel der Einsatz weiterer Therapieformen notwendig. Chloroquinphosphat500 mg p.o. 1-mal täglich inhibiert die 1,25(OH)2D-Synthese und reduziert die Serumkalziumkonzentrationen bei Patienten mit Sarkoidose. Eine regelmäßige ophthalmologische Überwachung (z. B. eine Untersuchung der Retina alle 6–12 Monate) ist zwingend, um eine dosisabhängige retinale Schädigung rechtzeitig zu erkennen. Plicamycin25 mcg/kg IV, 1-mal täglich in 50 ml einer 5%igen Dextroselösung über 4–6 Stunden appliziert, wirkt bei Patienten mit einer Hyperkalzämie im Rahmen einer malignen Erkrankung, wird aber nur noch selten angewendet, da andere Therapieoptionen sicherer sind. Galliumnitratwirkt ebenfalls sehr gut, wird aber aufgrund seiner renalen Toxizität und der nur begrenzt vorliegenden klinischen Erfahrungen selten verwendet. 4,50 mmol/l] oder bei gravierenden Symptomen) kann die Durchführung einer Hämodialyse mit einem kalziumarmen Dialysat zusätzlich zu anderen Therapiemöglichkeiten notwendig werden. Obwohl es bei Patienten mit einem Nierenversagen keinen umfassend zufrieden stellenden Therapieansatz hinsichtlich einer Hyperkalzämie gibt, ist die Hämodialyse vermutlich die sicherste und effektivste Möglichkeit einer kurzfristigen Behandlung. Intravenöses Phosphat(Disodiumphosphat oder Kaliumphosphat) sollte nur gegeben werden, wenn die Hyperkalzämie lebensbedrohlich ist, auf andere Therapiemaßnahmen nicht anspricht und eine kurzfristige Hämodialyse nicht durchführbar ist. Innerhalb von 24 Stunden sollte nicht mehr als 1 g IV verabreicht werden. Normalerweise erfolgt die Gabe in 1 oder 2 Einzeldosen und erniedrigt das Serumkalzium für 10–15 Tage. Eine Kalzifizierung von Weichteilen und ein akutes Nierenversagen können auftreten. (MERKE: Die IV Infusion von Natriumsulfat ist nebenwirkungsreicher und weniger effektiv als eine Phosphatinfusion und sollte deshalb nicht durchgeführt werden.) Die Behandlung von Hyperparathyreoidismus richtet sich nach der Schwere der Erkrankung. Patienten mit einemasymptomatischen primären Hyperparathyreoidismus, bei denen keine Indikation für einen operativen Eingriff besteht, können konservativ mit Methoden behandelt werden, die sicher stellen, dass die Serumkalziumkonzentrationen niedrig bleiben. Die Patienten sollten aktiv bleiben (z. B. ist eine Immobilisierung, die zur Exazerbation einer Hyperkalzämie führen kann, unbedingt zu vermeiden), eine kalziumarme Diät einhalten und viel Flüssigkeit zu sich nehmen, um das Risiko einer Nephrokalzinose möglichst klein zu halten. Auch sollten Medikamente, die die Serumkalziumspiegel erhöhen könnten, wie z. B. Thiaziddiuretika, nicht eingenommen werden. Die Serumkalziumspiegel und die Nierenfunktion werden alle 6 Monate überprüft. Die Knochendichte wird alle 12 Monate bestimmt. Allerdings bestehen Bedenken hinsichtlich subklinischer Knochenkrankheiten, Hypertonie und Lebenserwartung. Osteoporose wird mit Bisphosphonaten behandelt. BeiPatienten mit symptomatischem oder progressivem Hyperparathyreoidismus ist eine Operationangezeigt. Über die Indikationen für die Operation eines asymptomatischen primären Hyperparathyreoidismus besteht keine Einigkeit. Eine chirurgische Parathyreoidektomie erhöht die Knochendichte und kann bescheidene Auswirkungen auf die Lebensqualität haben, aber die meisten Patienten haben keine progressive Verschlechterung der biochemischen Anomalien oder Knochendichte. Dennoch bleiben Bedenken hinsichtlich Bluthochdruck und Lebenserwartung. Häufig wird eine chirurgische Intervention in den folgenden Fällen empfohlen: Serumkalzium 1 mg/dl (0,25 mmol/l) oberhalb des Normalbereichs Kalzurie>400 mg/Tag (>10 mmol/Tag) Kreatinin-Clearance < 60 ml/min Höchste Knochendichte an der Hüfte, der lumbalen Wirbelsäule oder am Radius von 2,5 Standardabweichung unter den Kontrollen (T-Score=−2,5) Alter<50 Jahre Wahrscheinlichkeit einer schlechten Compliance hinsichtlich der weiteren Kontrolluntersuchungen Die Operation besteht in der Entfernung der adenomatösen Drüsen. DieNebenschilddrüsenhormon-Konzentration kann mittels Schnelltests vor und nach dem Entfernen der mutmaßlich anomalen Drüsen gemessen werden. Ein Rückgang von ≥ 50% oder mehr 10 Minuten nach dem Entfernen des Adenoms weist den Erfolg der Behandlung nach. Bei Patienten, bei denen mehr als eine Drüse betroffen ist, werden mehrere Drüsen entfernt und häufig ein kleiner normal erscheinender Rest parathyreoidalen Drüsengewebes in den Muskelbauch des M. sternocleidomastoideus oder ins Unterhautfettgewebe am Unterarm implantiert, um einem Hypoparathyreoidismus vorzubeugen. Parathyreoidales Gewebes wird gelegentlich mittels Kryokonservierung aufgehoben, um im Falle eines persistierenden Hypoparathyreoidismus die Möglichkeit zur autologen Transplantation zu haben. Wenn der Hyperparathyreoidismus geringgradig ist, fallen die Serumkalziumkonzentrationen innerhalb von 24–48 Stunden nach der Operation auf Werte gerade unterhalb des Normbereichs ab. Die Serumkalziumwerte müssen daher überwacht werden. Bei Patienten mit einer schweren Osteitis fibrosa cystica kann postoperativ eine prolongierte symptomatische Hypokalzämie auftreten, wenn nicht bereits in den Tagen vor der Operation 10–20 g Kalzium gegeben wurden. Trotz der präoperativen Kalziumgabe kann es notwendig werden, auch postoperativ große Dosen Behandlung zu ersetzen, während der Knochenkalziumspeicher wieder aufgefüllt wird. Bei Patienten mit schwerer Hyperkalzämie und primärem Hyperparathyreoidismus, die sich einer Parathyreoidektomie nicht unterziehen können, ist eine medikamentöse Behandlung angezeigt. Cinacalcet, ein Kalzimimetikum, das die Sensitivität des Kalziumrezeptors für extrazelluläres Kalzium erhöht, kann denParathormon- und Kalziumspiegel senken. Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit Niereninsuffizienzist in der Regel sekundär. Die Verfahren, die zur Behandlung verwendet werden, können auch in der Vorbeugung eingesetzt werden. Ein Ziel besteht darin, Hyperphosphatämie zu verhindern. Die Behandlung besteht aus der Kombination einer Restriktion von Nahrungsphosphat und aus Phosphatbindern, wie zum Beispiel Kalziumkarbonat oder Sevelamer. Ungeachtet der Verwendung von Phosphatbindern ist es wichtig, auch eine Restriktion von Nahrungsphosphat durchzuführen. Aluminiumhaltige Substanzen wurden zur Begrenzung der Phosphatkonzentration verwendet; sie sollten aber vermieden werden, insbesondere bei Patienten, die auch auf lange Sicht eine Dialyse benötigen, um eine Aluminiumakkumulation im Knochen, die zu schwerer Osteomalazie führen kann, zu verhindern. Eine Vitamin-D-Gabe ist bei Nierenversagen potenziell gefährlich, weil sie die Phosphatabsorption erhöhen und zur Hyperkalzämie beitragen kann; die Behandlung erfordert eine enge Überwachung der Kalzium- und Phosphatwerte. Die Behandlung sollte Patienten mit folgenden Erkrankungen vorbehalten bleiben: Symptomatische Osteomalazie (nicht durch Aluminium verursacht) Sekundärer Hyperparathyreoidismus Hypokalzämie nach Parathyreoidektomie Obwohl orales Calcitriol häufig zusammen mit oralem Kalzium gegeben wird, um einem sekundären Hyperparathyreoidismus vorzubeugen, sind die Ergebnisse bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sehr unterschiedlich. Mit der parenteralen Form von Calcitriol oder Vitamin-D-Analoga wie Paricalcitol können in der Prävention eines sekundären Hyperparathyreoidismus bei diesen Patienten bessere Ergebnisse erzielt werden, da die so erreichte höhere Serumkonzentration von 1,25(OH)2D die PTH-Ausschüttung direkt supprimieren. Die einfache Osteomalazie spricht auf Calcitriol in Dosierungen von 0,25–0,5 μg/Tag p.o. an, während die Korrektur der Hypokalzämie nach Parathyreoidektomie die langfristige Gabe von bis zu 2 mcg Calcitriol/Tag p.o. und≥2 g Kalzium/Tag notwendig macht. Das Kalzimimetikum Cinacalcet moduliert den Sollwert des kalziummessenden Rezeptors auf den Zellen der Nebenschilddrüse und senkt die PTH-Konzentration bei Dialysepatienten, ohne das Serumkalzium zu erhöhen. Bei Patienten mit Osteomalazie, die durch große Mengen an aluminiumhaltigem Phosphatbindern verursacht wurde, ist die Entfernung von Aluminium mit Deferoxamin notwendig, bevor eine Calcitriol-Gabe Knochenläsionen reduziert. Obwohl eine familiäre hypokalzurische Hyperkalzämie (FHH) durch histologisch auffälliges parathyreoidales Gewebe hervorgerufen wird, ist das Ansprechen auf eine subtotale Parathyreoidektomie nicht zufrieden stellend. Da deutliche klinische Manifestationen in der Regel fehlen, ist eine Arzneimitteltherapie routinemäßig nicht indiziert. 