hématologie et oncologie
Immunothérapie du cancer
Immunothérapie et ciblage des inhibiteurs des réponses immunitaires
Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire sont des anticorps qui ciblent les molécules concernées par l'inhibition naturelle des réponses immunitaires. Ces molécules cibles comprennent les suivantes: Protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (Cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4, CTLA4) La protéine de mort cellulaire programmée 1 (Programmed cell death protein 1, PD1) et les ligands de mort cellulaire programmés 1 (programmed cell death ligands 1, PD-L1) et 2 (PD-L2) Autres (CTLA-4) peut réguler à la baisse l'activation des lymphocytes T CD4+ et CD8+ qui est déclenchée par les cellules présentatrices d'antigène (antigen-presenting cells, APC). Le mécanisme peut être une affinité plus élevée de CTL4 pour CD80 et CD86 (récepteurs costimulateurs) que celle du récepteur co-stimulateur CD28 pour les APC (antigen-presenting cells). CTLA-4 est régulée à la hausse par l'activation de récepteurs des lymphocytes T et par des cytokines telles que l'interféron-gamma et l'interleukine-12. L'ipilimumab, un inhibiteur de CTLA-4, prolonge la survie dans le Mélanome métastatique et peut être utilisé comme alternative à l'interféron en traitement adjuvant du mélanome à haut risque ( Les inhibiteurs dePD1 et des ligands de PD-1 et 2peuvent contrecarrer certains des effets inhibiteurs immunitaires déclenchés par l'interaction avec PD-1 et PD-L1 ou PD-L2. PD-1 est exprimé sur les lymphocytes T, les lymphocytes B, les cellules tueuses naturelles [NK] et certaines autres (p. ex., monocytes, cellules dendritiques). Il se lie à PD-L1 (exprimé sur de nombreuses cellules tumorales, cellules hématopoïétiques et certaines autres cellules) et PD-L2 (exprimé principalement sur les cellules hématopoïétiques). Cette liaison inhibe l'apoptose des cellules tumorales et facilite l'épuisement des lymphocytes T et la conversion des lymphocytes T cytotoxiques et helper en lymphocytes T régulateurs. PD-1 et PD-L1/2 sont régulés positivement par des cytokines telles que l'interleukine-12 et l'interféron-gamma dans le microenvironnement tumoral et empêchent l'activation des cellules T et la reconnaissance des cellules tumorales. Le nivolumab et le pembrolizumab sont des inhibiteurs de l'IgG4 PD-1 qui augmentent l'activation des lymphocytes T et l'infiltration des tumeurs et prolongent la survie en cas de Mélanome , par un anticorps monoclonal a démontré un fort intérêt clinique en cas de mélanome métastatique non résécable ( Références pour l'immunothérapie et les inhibiteurs immunitaires ). D'autres inhibiteurs ciblés à l'étudesont généralement à des stades plus précoces du développement clinique. Ceux-ci comprennent, par exemple, Le B- and T-cell lymphocyte attenuator (BTLA), qui diminue la production de cytokines et la prolifération des cellules CD4 ( Références pour l'immunothérapie et les inhibiteurs immunitaires ) Les immunoglobuline des lymphocytes T et le mucin domain 3 (TIM-3), qui tuent les cellules Th1 helper ( Références pour l'immunothérapie et les inhibiteurs immunitaires ) Le V-domain Ig suppressor of T-cell activation (VISTA), dont l'inhibition augmente l'activité des cellules T dans les tumeurs ( Références pour l'immunothérapie et les inhibiteurs immunitaires ) Des anticorps bispécifiques ciblant plusieurs de ces molécules ont été développés et sont actuellement testés dans des essais cliniques ( Références pour l'immunothérapie et les inhibiteurs immunitaires ). (p. ex., blocage de CTLA-4 et de PD-1 en cas de mélanome métastatique ou de cancer rénal avancé) sont à l'étude. Les essais cliniques ont démontré des avantages cliniques substantiels, mais les associations d'inhibiteurs du point de contrôle immunitaire sont associées à une toxicité plus élevée que la monothérapie ( Références pour l'immunothérapie et les inhibiteurs immunitaires ). est une nouvelle approche du traitement du cancer. Elle a montré un certain succès (versus des contrôles historiques) dans des essais cliniques non randomisés de phase I et de phase II impliquant divers cancers, types de vaccins et de chimiothérapie. L'association de l'inhibiteur de point de contrôle (inhibiteur de check-point) pembrolizumab avec la chimiothérapie est utilisée comme traitement de première ligne des Cancer du poumon malpighiens non à petites cellules métastatiques ( 1.Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al: Improved survival withipilimumabin patients with metastatic melanoma [published correction appears inN Engl J Med363(13):1290, 2010].N Engl J Med363(8):711-723, 2010. doi:10.1056/NEJMoa1003466 2.Johnson ML, Cho BC, Luft A, et al:Durvalumabwith or withouttremelimumabin combination with chemotherapy as first-line therapy for metastatic non-small-cell lung cancer: The Phase III POSEIDON Study.J Clin Oncol41(6):1213-1227, 2023. doi:10.1200/JCO.22.00975 3.Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al:Relatlimabandnivolumabversusnivolumabin untreated advanced melanoma.N Engl J Med386(1):24–34, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2109970 4.Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al:Pembrolizumabplus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer.N Engl J Med378(22):2078–2092, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1801005 5.Ruffo E, Wu RC, Bruno TC, et al: Lymphocyte-activation gene 3 (LAG3): The next immune checkpoint receptor.Semin Immunol42:101305, 2019. doi:10.1016/j.smim.2019.101305 6.Ning Z, Liu K, Xiong H: Roles of BTLA in Immunity and Immune Disorders.Front Immunol12:654960, 2021. doi:10.3389/fimmu.2021.654960 7.Acharya N, Sabatos-Peyton C, Anderson AC: Tim-3 finds its place in the cancer immunotherapy landscape. 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