hématologie et oncologie
Hémochromatose héréditaire
Étiologie de l'hémochromatose héréditaire
Il existe 4 types d'hémochromatose héréditaire (types 1 à 4), en fonction du gène muté. Type 1: mutations du gèneHFE(human homeostatic iron regulator) Type 2 (hémochromatose juvénile): mutations des gènesHJV(hemojuvelin BMP co-receptor) etHAMP(hepcidin antimicrobial peptide) Type 3: mutations du gèneTFR2(transferrin receptor 2) Type 4 (maladie de la ferroportine): mutations du gèneSLC40A1(solute carrier family 40 member 1) D'autres troubles génétiques beaucoup plus rares peuvent provoquer une surcharge hépatique en fer, mais le tableau clinique est habituellement dominé par des symptômes et des signes d'insuffisance d'autres organes (p. ex., anémie dans l'hypotransferrinémie ou l'atransferrinémie, ou des défauts neurologiques dans l'acéruloplasminémie). Bien que ces types varient considérablement en âge d'apparition, les conséquences cliniques de la surcharge en fer sont les mêmes dans tous les types ( Référence pour l'étiologie ). Le type 1 est l'hémochromatose héréditaire classique, également appelée hémochromatose liée à l'HFE. Plus de 80% des cas sont provoqués par la mutation homozygote C282Y ou la mutation composite hétérozygote C282Y/H63D. Les mutations homozygotes H63D se produisent rarement et ont le même phénotype que les cas homozygotes C282y. La maladie est autosomique récessive, avec une fréquence des homozygotes de 1:200 et une fréquence des hétérozygotes de 1:8 chez les Européens du Nord. Les mutations C282Y et H63D sont rares chez les personnes d'origine africaine et rares chez les personnes d'origine asiatique. Parmi les patients présentant des signes d'hémochromatose clinique, 83% sont homozygotes. Cependant, pour des raisons inconnues, la maladie phénotypique (clinique) est beaucoup moins fréquente que celle prédite par la fréquence du gène (c'est-à-dire, de nombreuses personnes homozygotes ne manifestent aucun trouble). L'hémochromatose héréditaire de type 2 (hémochromatose juvénile) est un trouble autosomique récessif rare provoqué par des mutations du gèneHJVqui affecte la protéine de transcription hémojuvéline ou des mutations du gèneHAMP, qui code directement l'hepcidine. Elle se manifeste souvent chez les adolescents. Les mutations des récepteurs 2 de la transferrine (TFR2), un gène qui code une protéine qui semble contrôler la saturation de la transferrine, peuvent provoquer une forme rare autosomique récessive de l'hémochromatose. L'hémochromatose héréditaire de type 4 (maladie ferroportine) se manifeste principalement chez les Européens du sud. Elle résulte d'une mutation autosomique dominante du gèneSLC40A1et affecte la capacité de la ferroportine à lier l'hepcidine. Dans le déficit en transferrine (hypotransferrinémie ou atransferrinémie), le fer absorbé, qui pénètre dans le système porte sous forme de fer non fixé à la transferrine, se dépose dans le foie. Du fait de la carence en transferrine, le transfert du fer sur les sites de production des globules rouges est réduit. Dans le déficit en céruléoplasmine (acéruloplasminémie), la carence en ferroxydase entraîne un défaut de conversion du fer ferreux Fe2+en fer ferrique Fe3+; cette transformation est nécessaire à la liaison avec la transferrine. Cette transferrine anormale perturbe le transfert du fer des réserves intracellulaires vers le transport plasmatique, induisant une accumulation de fer dans les tissus. 1.Pietrangelo A: Hereditary hemochromatosis: Pathogenesis, diagnosis, and treatment.Gastroenterology139:393–408, 2010. 