maladies infectieuses
Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
Physiopathologie de l'infection par le VIH
Le VIH se fixe et pénètre dans les lymphocytes T de l'hôte, principalement les CD4+ et les récepteurs des chémokines (voir figure). Après la fixation, l'ARN du VIH et plusieurs enzymes codés par le VIH sont libérés dans la cellule hôte. La réplication virale exige que la reverse transcriptase (une ADN polymérase ARN dépendante) copie l'ARN du VIH, produisant de l'ADN proviral; ce mécanisme de copie est sujet à des erreurs, ce qui entraîne souvent des mutations et donc de nouveaux génotypes du VIH. Ces mutations facilitent le mécanisme d'action du VIH qui peut résister au contrôle par le système immunitaire de l'hôte et par les médicaments antirétroviraux. L'ADN proviral pénètre dans le noyau de la cellule hôte et est intégré dans l'ADN par un processus qui implique l'intégrase une autre enzyme du VIH. À chaque division cellulaire, l'ADN proviral intégré est répliqué avec l'ADN de la cellule hôte. Ensuite, l'ADN proviral du VIH est transcrit en ARN viral du VIH et traduit en protéines du VIH, comme les glycoprotéines d'enveloppe 41 et 120. Ces protéines du VIH sont assemblées en virions de VIH au niveau de la membrane interne de la cellule hôte et bourgeonnent à la surface cellulaire dans une enveloppe de membrane cellulaire humaine modifiée. Chaque cellule hôte peut produire des milliers de virions. La protéase, une autre enzyme du VIH, clive les protéines virales après le bourgeonnement, transformant le virion immature en une forme infectieuse mature. Le VIH se fixe aux lymphocytes T de l'hôte puis libère l'ARN du VIH et les enzymes dans la cellule hôte. La reverse transcriptase du VIH copie l'ARN viral sous forme d'ADN proviral. L'ADN proviral pénètre dans le noyau de la cellule hôte et l'intégrase du VIH facilite l'intégration de l'ADN proviral dans l'ADN de l'hôte. La cellule hôte produit alors l'ARN du VIH et des protéines du VIH. Les protéines du VIH sont assemblées en virions de VIH et bourgeonnent à la surface cellulaire. La protéase du VIH clive les protéines virales, convertissant le virion immature en un virus infectieux mature. Les lymphocytes CD4+ infectés constituent le réservoir plasmatique du VIH et contiennent>98% des virus de l'organisme infecté. Un sous-ensemble de lymphocytes CD4+ infectés constitue un réservoir de VIH qui peuvent se réactiver (p. ex., si le traitement antiviral est interrompu). virions sont créés et éliminés chaque jour. La demi-vie plasmatique moyenne du VIH est d'environ 36 heures, environ 24 heures par voie intracellulaire et environ 6 heures sous forme de virus extracellulaire. Chaque jour, environ 30% de la charge totale du VIH chez un individu infecté est renouvelé. En outre, 5 à 7% des cellules CD4 se renouvellent quotidiennement et l'ensemble des cellules CD4 est renouvelé tous les 2 jours ( Référence pour la physiopathologie ). Par conséquent, le SIDA résulte d'une réplication continue et cohérente du VIH, conduisant à la destruction immunitaire et virale des lymphocytes CD4. De plus, le volume élevé de réplication du VIH et la fréquence élevée des erreurs de transcription par la reverse transcriptase du VIH induit de nombreuses mutations, augmentant le risque de développer des souches résistantes à l'immunité de l'hôte et aux traitements antirétroviraux. L'infection par un autre type de rétrovirus, le virus T-lymphotropique humain (HTLV), est moins fréquente mais peut également provoquer une maladie grave. Les deux principales conséquences de l'infection par le VIH sont les suivantes Lésions du système immunitaire, en particulier l'épuisement des lymphocytes CD4+ Activation immunitaire Les lymphocytes CD4+ sont impliqués dans l'immunité humorale et, dans une moindre mesure, dans l'immunité à médiation cellulaire. La diminution du nombre de CD4+ peut résulter de: Effets cytotoxiques directs de la réplication du VIH Cytotoxicité immunitaire à médiation cellulaire Lésion thymique qui altère la production des lymphocytes Les lymphocytes CD4+ infectés ont une demi-vie d'environ 2 jours, ce qui est beaucoup plus court que pour les cellules CD4+ non infectées. Les taux de destruction des lymphocytes CD4+ sont liés au taux plasmatique du VIH. Pendant la période initiale ou lors de l'infection primitive, les taux de VIH sont les plus élevés (>106copies/mL), et la numération des lymphocytes CD4 circulants baisse rapidement. Une numération normale des CD4 se situe autour de 750/mcL et l'immunité est peu affectée si la numération est>350/mcL. Si la numération descend en dessous d'environ 200/mcL, la perte de l'immunité à médiation cellulaire permet à une variété de pathogènes opportunistes de réactiver des états latents et de provoquer une maladie clinique. L'immunité humorale est également défectueuse. L'hyperplasie des lymphocytes B dans les ganglions lymphatiques est responsable d'adénopathies et d'une sécrétion accrue d'anticorps contre les antigènes déjà observés, ce qui induit souvent une hypergammaglobulinémie polyclonale. Les taux totaux d'anticorps (notamment IgG et IgA) et les titres contre des antigènes déjà observés peuvent être anormalement élevés. Cependant, la réponse anticorps à de nouveaux antigènes (p. ex., vaccinaux) diminue à mesure que la numération des CD4 diminue. Une élévation anormale de l'activation immunitaire peut être provoquée en partie par l'absorption de composants des bactéries intestinales. L'activation immunitaire contribue à la déplétion des CD4+ et à l'immunosuppression par des mécanismes qui restent obscurs. Le VIH infecte également les cellules monocytaires non lymphoïdes (p. ex., les cellules dendritiques de la peau, les macrophages, la microglie du cerveau) et les cellules du cerveau, du tractus génital, du cœur et des reins, provoquant la maladie dans les systèmes d'organes correspondants. Les souches du VIH présentes dans plusieurs compartiments, tels que le système nerveux (cerveau et liquide céphalorachidien) et les voies génitales (sperme, liquide cervico-vaginal), peuvent acquérir des mutations et devenir génétiquement distinctes de celles du plasma, ce qui suggère qu'elles ont été sélectionnées par ou se sont adaptées à ces compartiments anatomiques ( Référence pour la physiopathologie ). Ainsi, le taux de VIH et les génotypes de résistance dans ces régions peuvent varier indépendamment de ceux observés dans le plasma. Au cours des premières semaines de la primo-infection, il y a des réponses immunitaires humorales et cellulaires: Humorale:les anticorps anti-VIH sont habituellement mesurables quelques semaines après la primo-infection; cependant, les anticorps ne peuvent pas contrôler totalement l'infection par le VIH en raison des formes mutées de VIH qui ne sont pas contrôlées par les anticorps actuels générés par le patient. Cellulaire:l'immunité à médiation cellulaire est un moyen plus important de contrôler les taux élevés de virémie (habituellement plus de 106copies/mL). Mais la mutation rapide des antigènes viraux ciblés par la cytotoxicité à médiation lymphocytaire empêche le contrôle du VIH chez tous les patients sauf chez un petit pourcentage de patients. /mL). Cette variabilité dépend de la façon dont les facteurs de l'hôte interagissent et impactent la diversité génétique virale du VIH ( Référence pour la physiopathologie ). Plus le set point est élevé, plus la numération des CD4 baisse rapidement à des taux qui mettent gravement en jeu l'immunité ( Le risque et la gravité des infections opportunistes, du SIDA et des Cancers fréquents chez les patients infectés par le VIH sont déterminées par 2 facteurs: Numération des CD4 Exposition à des pathogènes opportunistes potentiels Le risque de maladies opportunistes spécifiques augmente en dessous du seuil de numération des CD4 d'environ 200/mcL pour certaines infections et 50/mcL pour d'autres, comme dans ce qui suit: 200/mcL: risque accru de Pneumonie à Pneumocystis jirovecii , d' 50/mcL: risque accru d'infections par le Infection à cytomégalovirus (CMV) (CMV) et le ) de l'ARN du VIH dans le plasma chez le patient non traité, le risque d'évolution vers le stade SIDA voire le décès dans les 2 à 3 ans en l'absence de traitement augmente de près de 50% ( Référence pour la physiopathologie ). Sans traitement, le risque d'évolution de l'infection par le VIH au stade SIDA est de 1 à 2%/an pendant les 2 à 3 premières années après l'infection et de 5 à 6%/an lors des années suivantes. Le SIDA finit presque toujours par se développer, chez les patients non traités. L'infection par l'human T-lymphotropic virus (HTLV) 1 ou 2 peut entraîner une leucémie et des lymphomes à lymphocytes T, une lymphadénopathie, une hépatosplénomégalie, des lésions cutanées et parfois une immunosuppression. Certains patients infectés par le HTLV développent des infections semblables à celles que développent les patients infectés par le VIH. HTLV-1 peut également causer une Myélopathie/Paraparésie spastique tropicale associée au HTLV-1 (HAM/TSP) . La plupart des cas sont transmis De la mère à l'enfant par l'allaitement Mais HTLV-1 peut se transmettre Sexuellement Par le sang Rarement, par transplantation d'organes d'un donneur séropositif pour HTLV-1 1.Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, et al: Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection.Nature12;373(6510):123-6, 1995. doi: 10.1038/373123a0 2.Bednar MM, Sturdevant CB, Tompkins LA, et al: Compartmentalization, viral evolution, and viral latency of HIV in the CNS.Curr HIV/AIDS Rep12(2):262-271, 2015. doi:10.1007/s11904-015-0265-9 3.Mabvakure BM, Lambson BE, Ramdayal K, et al: Evidence for both intermittent and persistent compartmentalization of HIV-1 in the female genital tract.J Virol93(10):e00311-19, 2019. doi:10.1128/JVI.00311-19 4.Ghosn J, Viard JP, Katlama C, et al: Evidence of genotypic resistance diversity of archived and circulating viral strains in blood and semen of pre-treated HIV-infected men.AIDS(London, England). 18(3):447-457, 2004. doi: 10.1097/00002030-200402200-00011 5.Bartha I, McLaren PJ, Brumme C, et al: Estimating the respective contributions of human and viral genetic variation to HIV control.PLoS Comput Biol13(2):e1005339, 2017. Publié le 9 février 2017. doi:10.1371/journal.pcbi.1005339 6.Lavreys L, Baeten JM, Chohan V, et al: Higher set point plasma viral load and more-severe acute HIV type 1 (HIV-1) illness predict mortality among high-risk HIV-1-infected African women.Clin Infect Dis1;42(9):1333-9, 2006. doi: 10.1086/503258 7.Lyles RH, Muñoz A, Yamashita TE, et al: Natural history of human immunodeficiency virus type 1 viremia after seroconversion and proximal to AIDS in a large cohort of homosexual men. Multicenter AIDS cohort study.J Infect Dis181(3):872-80, 2000. doi: 10.1086/315339 