hämatologie und onkologie
Chronische myeloische Leukämie (CML)
Pathophysiologie der CML
Das Philadelphia (Ph)-Chromosom ist in 90 bis 95% der Fälle von chronischer myeloischer Leukämie vorhanden. Das Ph-Chromosom ist das Produkt einer reziproken Translokation zwischen Chromosom 9 und Chromosom 22, t(9;22). Bei dieser Translokation wird ein Stück von Chromosom 9, das das Onkogen ABL enthält, auf Chromosom 22 transloziert und mit demBCR-Gen fusioniert. Das chimäre FusionsgenBCR-ABList für die Produktion des Onkoproteins bcr-abl-Tyrosinkinase verantwortlich. Das bcr-abl-Onkoprotein besitzt eine unkontrollierte Tyrosinkinase-Aktivität, die die Zellproliferation dereguliert, die Adhärenz von Leukämiezellen an das Knochenmarkstroma verringert und leukämische Zellen vor dem normalen programmierten Zelltod (Apoptose) schützt. Die CML entsteht, wenn eine abnorme pluripotente hämatopoetische Progenitorrzelle eine übermäßige Produktion aller Zellen der myeloischen Abstammungslinie initiiert, vor allem im Knochenmark, aber auch an extramedullären Stellen (z. B. Milz, Leber). Obwohl die Granulozytenproduktion dominiert, betrifft der neoplastische Klon auch die Erythrozyten, Megakaryozyten, Monozyten und zum Teil auch T-Zellen und B-Zellen. Die normalen Stammzellen werden unterdrückt, können jedoch nach medikamentöser Suppression des CML-Klons ihre Funktion wiederaufnehmen. Unbehandelt durchläuft die CML 3 Phasen: Chronische Phase: initiale, indolente Phase, die 5 bis 6 Jahre dauern kann. Akzelerierte Phase: Therapieversagen, Verschlechterung der Anämie, progressive Thrombozytopenie oder Thrombozytose, anhaltende oder sich verschlechternde Splenomegalie, klonale Entwicklung, Zunahme der Basophilen im Blut und der Blasten im Knochenmark oder Blut (bis zu 19%). Blastenphase (Blastenkrise): Akkumulation von Blasten an extramedullären Stellen (z. B. Knochen, Zentralnervensystem, Lymphknoten, Haut); Blastenzunahme von ≥ 20% im Blut oder Knochenmark Die Blastenphase führt zu fulminanten Komplikationen, die denen von akuten Leukämien gleichkommen, darunter Sepsis und Blutungen. Bei einigen Patienten entwickelt sich die chronische Phase direkt weiter zur Blastenphase. 