infektionskrankheiten
COVID 19
Behandlung von COVID 19
Unterstützende Behandlung Manchmal bei leichter bis mittelschwerer Erkrankung mit hohem Risiko für schwere Erkrankungen: Nirmatrelvir in Kombination mit Ritonavir; Molnupiravir Bei schwerer Erkrankung: Remdesivir; Dexamethason; Immunmodulatoren Die Behandlung von COVID-19 hängt von der Schwere der Erkrankung und der Wahrscheinlichkeit ab, dass der Patient eine schwere Krankheit entwickelt. Die Behandlungsleitlinien werden in dem Maße weiterentwickelt, wie neue Daten auftauchen (sieheBehandlungsrichtlinien entwickeln sich, wenn neue Daten auftauchen (sieheCOVID-19-Behandlungsleitlinien des National Institutes of Health (NIH),Leitlinien der Infectious Diseases Society of America (IDSA) für die Behandlung und das Management von Patienten mit COVID-19undWorld Health Organization (WHO): Therapeutika und COVID-19: lebender Leitfaden). Die NIH-Definitionen für den Schweregrad lauten wie folgt: Leichte Erkrankung: Patienten mit Anzeichen und Symptomen von COVID-19 (z. B. Fieber, Husten, Halsschmerzen, Unwohlsein, Kopf- und Muskelschmerzen), aber ohne Kurzatmigkeit, Atemnot Hypoxämie oder auffällige Thoraxaufnahme Moderate Erkrankung: Patienten, bei denen durch klinische Beurteilung oder Bildgebung Hinweise auf eine Erkrankung der unteren Atemwege und eine Sauerstoffsättigung (SpO2) ≥ 94% vorliegen Schwere Erkrankung: Patienten mit einer Atemfrequenz > 30 Atemzüge pro Minute, SpO2 < 94% (oder, bei Patienten mit chronischer Hypoxämie, eine > 3%ige Abnahme gegenüber dem Ausgangswert), Verhältnis des arteriellen Sauerstoffpartialdrucks zum Anteil des eingeatmeten Sauerstoffs (PaO2/FiO2) < 300 mmHg oder Lungeninfiltrate > 50% Kritische Erkrankung: Patienten mit Atemversagen, septischem Schock und/oder Multiorganfunktionsstörungen Die Wirksamkeit bestimmter antiviraler Medikamente und monoklonaler Antikörper gegen lokal zirkulierende Varianten wird bei der Entscheidung über die Behandlung berücksichtigt (sieheOpen Data Portal: database of in vitro therapeutic activity against SARS-CoV-2 variants). Die Behandlungsoptionen werden in der Reihenfolge ihrer Präferenz basierend auf den derzeit verfügbaren Daten und zirkulierenden SARS-CoV-2-Varianten aufgelistet. Die Wahl der Behandlung richtet sich nach der Verfügbarkeit des Medikaments, der Infrastruktureinrichtung für die Verabreichung des Arzneimittels und den patientenspezifischen Faktoren, zu denen die Dauer der Symptome, potenzielle Arzneimittelinteraktionen sowie Leber- und Nierenfunktionsstörungen gehören. Es gibt keine Daten über Kombinationsbehandlungen mit den derzeit verfügbaren Therapien; daher sollte nur 1 Medikament verabreicht werden. Versorgungslimits und Einschränkungen bei der Verabreichung können es erfordern, dass Ärzte Patienten priorisieren, die wahrscheinlich den größten Nutzen erhalten (z. B. Verhinderung von Krankenhausaufenthalten und Tod). Dies würde Patienten einschließen, die eher infiziert sind als exponiert und ungeimpft, unvollständig geimpft oder geimpft, aber nicht erwartet werden, dass sie aufgrund von immunschwächenden Bedingungen eine angemessene Immunantwort auslösen. Diese Behandlungen sollen bei Hochrisikopatienten die Progression zu einer schweren Erkrankung verhindern. Sie werden Patienten verabreicht, die innerhalb weniger Tage nach Beginn einer leichten bis mittelschweren COVID-19-Erkrankung ambulant (oder aus anderen Gründen als COVID-19 im Krankenhaus) behandelt werden; andere Behandlungsmöglichkeiten (als Remdesivir) wurden bei Patienten, die wegen COVID-19 im Krankenhaus behandelt werden, nicht untersucht. Nirmatrelvir,ein orales antivirales Medikament, in Kombination mit gegebenRitonavir(als eine Kombination namens Paxlovid verpackt), erhalten Emergency Use Authorization (EUA) von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer COVID-19 bei Erwachsenen und Jugendlichen (≥ 12 Jahre mit einem Gewicht von ≥ 40 kg) die positive Ergebnisse von direkten SARS-CoV-2-Virustests haben und bei denen ein hohes Risiko für die Progression zu schwerem COVID-19 besteht. Die Kombination von Nirmatrelvir/Ritonavir sollte so schnell wie möglich nach der Diagnose von COVID-19 und innerhalb von 5 Tagen nach Beginn der Symptome begonnen werden. Die Dosierung beträgt zwei 150-mg-Tabletten vonNirmatrelvirund eine 100-mg-Tablette vonRitonavir, die oral zweimal täglich für 5 Tage eingenommen wird. Diese medikamentöse Behandlung ist nicht länger als 5 aufeinanderfolgende Tage zugelassen. (See also theFDA EUA Factsheet.) Nirmatrelvirist ein Proteaseinhibitor, der ein SARS-CoV-2-Protein spaltet und damit die Replikation des Virus hemmt. Ritonavir ist ein starker Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Hemmer und wirkt als Verstärker; es verlangsamt den Stoffwechsel von Nirmatrelvir, sodass es in höheren Konzentrationen länger im Körper verbleibt. Kombination, die ≤ 5 Tage nach Symptombeginn verabreicht wurde, verringerte den Anteil der Personen mit COVID-19-bedingtem Krankenhausaufenthalt oder Todesfällen jeglicher Ursache bis zum Tag 28 im Vergleich zu Placebo um 88% (0,8 vs. 6,3%) ( Literatur zur Behandlung ). Die Anwendung der KombinationNirmatrelvir/Ritonavirbei Menschen mit unkontrollierter oder nicht diagnostizierter HIV-1-Infektion kann zu einer HIV-1-Arzneimittelresistenz führen. DieNirmatrelvir/Ritonavir-Kombination kann Leberschäden verursachen, daher sollte bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung, Leberenzymanomalien oder Hepatitis Vorsicht walten. Das Medikament wird bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung nicht empfohlen. Bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz, d. h. einer geschätzten Kreatinin-Clearance (auch geschätzte glomeruläre Filtrationsrate oder eGFR genannt) von 30–60 ml/Minute, wird die Dosis auf 150 mg Nirmatrelvir (eine 150-mg-Tablette) mit 100 mg Ritonavir (eine 100-mg-Tablette) reduziert, wobei beide Tabletten zusammen zweimal täglich über 5 Tage eingenommen werden. DieNirmatrelvir/Ritonavir-Kombination wird bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (eGFR < 30 ml/min) nicht empfohlen. Bei einigen Patienten wurde nach der Einnahme vonNirmatrelvir/Ritonavirüber das Wiederauftreten von Symptomen berichtet, und PCR- und Antigentests für SARS-CoV-2 können selbst bei Patienten, die asymptomatisch bleiben, wieder positiv werden. Eine zusätzliche Behandlung wird derzeit nicht empfohlen, aber die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, sich erneut zu isolieren, wenn erneute Symptome oder Tests auftreten. (See alsoCDC: COVID-19 Rebound After Paxlovid Treatment.) DasNirmatrelvir/Ritonavir-Kombinationspräparat hat eine Vielzahl von bekannten und möglichen Wechselwirkungen; Begleitmedikamente müssen vor Beginn der Behandlung auf diese untersucht werden. Für eine Liste dieser Arzneimittelwechselwirkungen sieheFDA EUA Fact Sheet. Remdesivir, ein intravenös zu verabreichendes antivirales Arzneimittel, wird zur Behandlung von leichtem bis mittelschwerem COVID-19 bei Erwachsenen und Jugendlichen (≥ 12 Jahre alt und ≥ 40 Kilogramm schwer) eingesetzt, die ein positives Ergebnis eines direkten SARS-CoV-2-Virustests aufweisen und bei denen ein hohes Risiko für das Fortschreiten zu schwerem COVID-19 besteht. Sie sollte so schnell wie möglich und innerhalb von 7 Tagen nach Symptombeginn eingeleitet werden. Die Dosis einer 3-tägigen Behandlung mit Remdesivir beträgt 200 mg i.v. an Tag 1 und 100 mg i.v. an Tag 2 und 3. Bei Patienten, die eine schwere Erkrankung entwickeln, kann der Behandlungszeitraum auf 5 Tage verlängert werden. über 3 Tage und der Beginn innerhalb von 7 Tagen nach Auftreten der Symptome reduzierte die Hospitalisierungs- oder Sterberate bis zum Tag 28 im Vergleich zu Placebo um 87% (0,7 vs. 5,3%) ( Literatur zur Behandlung ). Molnupiravir, ein oral einzunehmendes antivirales Medikament, ist ein Nukleosidanalogon, das durch die Einführung von Fehlern in das SARS-CoV-2-Virusgenom wirkt und so die Virusreplikation hemmt. Es erhielt die Notfallverabreichung der FDA für die Behandlung von leichtem bis mittelschwerem COVID-19 bei nicht hospitalisierten Erwachsenen ≥ 18 Jahren, die ein positives Ergebnis eines direkten SARS-CoV-2-Virustests haben und bei denen ein hohes Risiko für das Fortschreiten der Krankheit, einschließlich Krankenhausaufenthalt oder Tod, besteht und für die alternative, von der FDA zugelassene COVID-19-Behandlungsmöglichkeiten nicht zugänglich oder klinisch nicht geeignet sind.Molnupiravirsollte so schnell wie möglich nach der Diagnose von COVID-19 und innerhalb von 5 Tagen nach Beginn der Symptome begonnen werden.Molnupiravirwird als vier 200-mg-Kapseln oral alle 12 Stunden für 5 Tage verabreicht. Molnupiravir ist nicht länger als 5 aufeinanderfolgende Tage zugelassen. (See also theFDA EUA Factsheet for Molnupiravir.) Molnupiravirkann einen Effekt auf die Entstehung neuer SARS-CoV-2-Varianten basierend auf einem theoretischen Anliegen haben; jedoch wird angenommen, dass das Risiko niedrig ist, basierend auf verfügbaren Genotoxizitätsdaten und einem begrenzten 5-tägigen Behandlungsverlauf.Molnupiravirist nicht für die Anwendung bei Patienten < 18 Jahren zugelassen, da es das Knochen- und Knorpelwachstum beeinflussen kann.Molnupiravirwird nicht für die Verwendung während der Schwangerschaft empfohlen, da Reproduktionsstudien bei Tieren nahelegen, dassMolnupiravirfetale Schäden verursachen kann, wenn es schwangeren Patientinnen verabreicht wird. Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, eine zuverlässige Methode der Geburtenkontrolle korrekt und konsequent während der Behandlung mitMolnupiravirund für 4 Tage nach der letzten Dosis anzuwenden. Männern mit reproduktivem Potenzial, die mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, wird empfohlen, eine zuverlässige Methode der Geburtenkontrolle korrekt und konsequent während der Behandlung mitMolnupiravirund für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis anzuwenden. über 5 Tage und der Beginn der Behandlung innerhalb von 5 Tagen nach Auftreten der Symptome führte im Vergleich zu Placebo zu einer geringeren Hospitalisierungs- oder Sterberate bis zum 29. Tag (6,8 vs. 9,7%) ( Literatur zur Behandlung ). Bamlanivimab plus Etesevimab, Casirivimab plus Imdevimab und Sotrovimabsind neutralisierende Therapien mit monoklonalen Antikörpern (mAb) gegen SARS-CoV-2. Die FDA empfahl (22. April 2022), sie nicht zur Behandlung von COVID-19 zu verwenden, da Omikron in den Vereinigten Staaten zur vorherrschenden Variante geworden ist und die neuen zirkulierenden Omikron-Subvarianten gegen ihre neutralisierende Wirkung resistent sind (sieheNIH: Monoklonale Anti-SARS-CoV-2-Antikörper).Bebtelovimabist ein neutralisierender monoklonaler Anti-SARS-CoV-2-Antikörper, der seine Aktivität gegen frühe Omikron-Varianten beibehalten hat, aber voraussichtlich nicht die späteren und jetzt vorherrschenden Omikron-Subvarianten BQ.1 und BQ.1.1 neutralisieren wird; daher ist Bebtelovimab mit Wirkung vom 30. November 2022 nicht für den Einsatz in den USA zugelassen (sieheFDA gibt bekannt, dass Bebtelovimab derzeit in keiner US-Region zugelassen ist). Empfohlene Behandlungsoptionen bei schweren Infektionen sind das antivirale Medikament Remdesivir, das Kortikosteroid Dexamethason und zusätzliche immunmodulatorische Medikamente wie Baricitinib, Tocilizumab und Sarilumab. Diese können in Kombination verwendet werden, und die Behandlungsentscheidungen sollten die Krankheitsphase des Patienten berücksichtigen, die oft durch den Grad der Hypoxie und der Atemunterstützung gekennzeichnet ist. Antivirale Medikamente sind eher in der Lage, in einem früheren Stadium des Krankheitsverlaufs einen Nutzen zu bringen, wenn die Krankheit das Ergebnis einer aktiven viralen Replikation ist, wohingegen entzündungshemmende und immunmodulatorische Therapien für den späteren Verlauf besser geeignet sind, wenn die Entzündungsreaktion des Wirts und die Immundysregulation den Krankheitszustand bestimmen. (Siehe auchNIH: Therapeutic Management of Hospitalized Adults With COVID-19.) FürPatienten, die zusätzlichen Sauerstoff benötigen, aber keine zusätzliche Unterstützung der Atmung,umfassen die Behandlungsoptionen: Remdesivir allein Dexamethason allein Remdesivir plus Dexamethason Das antivirale MedikamentRemdesivirwird zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 28 Tagen und mit einem Gewicht von ≥ 3 kg eingesetzt, die wegen COVID-19 stationär behandelt werden müssen. Die empfohlene Dosierung für Erwachsene und pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von ≥ 40 kg ist eine einmalige Initialdosis von 200 mg an Tag 1 über eine intravenöse Infusion, gefolgt von einmal täglichen Erhaltungsdosen von 100 mg ab Tag 2 über eine intravenöse Infusion. Die empfohlene Dosierung für pädiatrische Patienten im Alter von ≥ 28 Tagen und mit einem Gewicht von 3 kg bis weniger als 40 kg ist eine einmalige Initialdosis von 5 mg/kg an Tag 1 über eine intravenöse Infusion, gefolgt von einmal täglichen Erhaltungsdosen von 2,5 mg/kg ab Tag 2 über eine intravenöse Infusion. Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 5 Tage, ist aber bei Patienten, die eine invasive mechanische Beatmung und/oder extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) benötigen, für eine Anwendung von bis zu 10 Tagen zugelassen. Der Nutzen einer antiviralen Behandlung in dieser Gruppe ist jedoch nicht eindeutig. mit einer früheren klinischen Verbesserung bei Patienten in Verbindung gebracht, die zusätzliche Sauerstoffgabe, aber keine mechanische Beatmung oder andere höhere Unterstützungsstufen benötigte ( Literatur zur Behandlung ). Diese verbesserte Zeit bis zur Genesung wurde auch in einer ambulanten randomisierten kontrollierten Studie (Pinetree) beobachtet ( Insgesamt unterstützen Studien vonRemdesivirseine Anwendung früh in der Infektion (vor den Tagen 7 bis 10), wenn die aktive Virusreplikation eher zur Krankheit beiträgt.Remdesivirkann auch bei Patienten in Betracht gezogen werden, die hospitalisiert werden, aber keinen zusätzlichen Sauerstoff benötigen, obwohl Daten für diese Population fehlen.Remdesivirwird für Patienten mit einer eGFR < 30 ml/Minute nicht empfohlen. Die Nierenfunktion sollte vor und während der Behandlung mit Remdesivir überwacht werden. (See also theNIH treatment guidelines on remdesivir.) zeigte einen Überlebensvorteil für diejenigen, die zusätzlichen Sauerstoff oder mechanische Beatmung in der RECOVery-Studie benötigen ( Literatur zur Behandlung ). Sein Nutzen ist wahrscheinlich am größten bei Patienten, deren Krankheit durch die entzündliche Reaktion auf eine Infektion verursacht wird. Wenn Die Kombination vonRemdesivirundDexamethasonwird häufig bei hospitalisierten Patienten eingesetzt, die innerhalb der ersten 10 Tage der Krankheit zusätzlichen Sauerstoff benötigen, wenn sowohl die virale Replikation als auch die Entzündung des Wirtes zur klinischen Präsentation beitragen können. Für Patienten, die eine nichtinvasive Beatmung benötigen (einschließlich High-Flow-Sauerstoffzufuhrsysteme), gibt es folgende Behandlungsmöglichkeiten Dexamethason wird für alle Patienten empfohlen. Remdesivir kann unter besonderer Berücksichtigung von Patienten innerhalb von 7 bis 10 Tagen nach Symptombeginn hinzugefügt werden. Zusätzliche immunmodulatorische Medikamente sollten in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit schneller Verschlechterung oder Anzeichen einer systemischen Entzündung. Weitere Immunmodulatoren sind der JAK-InhibitorBaricitinib(oder Tofacitinib, wenn nicht verfügbar) oder der IL-6-InhibitorTocilizumab(oder Sarilumab, wenn nicht verfügbar). Diese Empfehlungen basieren auf Subgruppenanalysen zahlreicher randomisierter (COV-BARRIER, ACTT-2) und offener (REMAP-CAP, RECOVERY) klinischer Studien, die einen Überlebensvorteil mit der Zugabe eines dieser Medikamente bei Patienten zeigen, die diese Unterstützung benötigen. Diese Medikamente sind potente Immunsuppressiva, und der potenzielle Nutzen sollte gegen das zusätzliche immunsuppressive Risiko bei Patienten mit Verdacht auf eine begleitende schwere bakterielle oder Pilzinfektion oder mit einem hohen Risiko für opportunistische Infektionen aufgrund einer zugrunde liegenden immunsuppressiven Erkrankung abgewogen werden. Weitere Einzelheiten zur Auswahl geeigneter Patienten für diese Therapien finden Sie in denNIH-Behandlungsleitlinien für Immunmodulatoren. Bei Patienten, die eine mechanische Beatmung oder extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO)benötigen, wird Dexamethason für alle Patienten empfohlen. Die Zugabe von Tociluzumab sollte für Patienten innerhalb von 24 Stunden nach der Aufnahme auf der Intensivstation (ICU) in Betracht gezogen werden. Viele Therapien wurden in Betracht gezogen undwerden derzeit nicht empfohlenfür die Behandlung oder Prävention von COVID-19: Rekonvaleszentes Plasma wird derzeit nicht für die Behandlung von Patienten empfohlen, die mit COVID-19 im Krankenhaus sind. Daten aus einer Reihe von randomisierten klinischen Studien ( Literatur zur Behandlung ) und einem großen Register, das mit einem erweiterten Zugangsprogramm assoziiert ist, zeigten keinen signifikanten Nutzen in dieser Population und deuten auf einen möglichen Zusammenhang mit einem erhöhten Bedarf an mechanischer Beatmung hin. Es kann bei nicht-hospitalisierten Patienten mit leichter bis mittelschwerer Erkrankung und hohem Risiko für das Fortschreiten zu einer schweren Erkrankung in Betracht gezogen werden, wenn keine anderen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen. Unspezifisches Immunglobulin (IVIG) und mesenchymale Stammzelltherapie werden ebenfalls nicht empfohlen. Es wurden zusätzliche immunmodulierende Therapien eingesetzt, darunter Interferone, Kinase-Inhibitoren und Interleukin-Inhibitoren, aber es liegen keine ausreichenden Daten vor, um ihre routinemäßige Anwendung außerhalb klinischer Studien zu empfehlen. Auch Azithromycin und antiretrovirale Medikamente wurden bereits eingesetzt, aber es liegen keine ausreichenden Daten vor, um den Einsatz dieser Medikamente außerhalb klinischer Studien zu unterstützen. Mehrere klinische Studien mit dem retroviralen HIV-Medikament Lopinavir/Retonavir und den Anti-Malaria-Medikamenten Chloroquin und Hydroxychloroquin haben gezeigt, dass diese Medikamente keinen Nutzen haben. Die Kombination aus fehlendem Nutzen und toxischen Wirkungen vonChloroquinundHydroxychloroquinführte zu der Empfehlung, sie nicht zur Behandlung von COVID-19 einzusetzen (sieheNIH COVID-19 Treatment Guidelines: Chloroquine or Hydroxychloroquine and/or Azithromycin). Es gibt auch keine randomisierten klinischen Studien, die die Nützlichkeit des Anti-Parasiten-Medikaments Ivermectin für die Prävention oder Behandlung von COVID-19 dokumentieren ( Literatur zur Behandlung ). Eine kürzlich durchgeführte große randomisierte, placebokontrollierte Studie zeigte keine Wirkung von Der selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) Fluvoxamin wurde in 2 randomisierten klinischen Studien mit symptomatischen ambulanten Patienten mit COVID-19 mit unklarem Nutzen und potenziellem Trend zu erhöhtem Schaden untersucht; daher wird es nicht für die Verwendung außerhalb einer klinischen Studie empfohlen. Ein NIH-Gremium kam zu dem Schluss, dass es keine ausreichende Evidenz gibt, um den Einsatz von ECMO bei Erwachsenen mit COVID-19 und refraktärer Hypoxämie zu empfehlen (sieheNIH COVID-19 Behandlungsleitlinien: Extrakorporale Membranoxygenierung [31. Mai 2022]). ). Derzeit therapeutisch Antikoagulanzien sollte bei nichtschwangeren, hospitalisierten Patienten in Betracht gezogen werden, die zusätzlichen Sauerstoff benötigen, aber keine Intensivpflege, wenn sie ein erhöhtes D-Dimer und kein ernsthaftes Blutungsrisiko haben. Das Risiko unerwünschter Ereignisse durch Blutungen überwiegt den potenziellen Nutzen bei schwerkranken Patienten. Eine pharmakologische Antikoagulationsprophylaxe sollte bei allen anderen Patienten in Betracht gezogen werden. Medikamente wie Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer) oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) sollten fortgesetzt werden, wenn dies aufgrund von Begleiterkrankungen erforderlich ist, aber nicht als Behandlung für COVID-19 begonnen werden. Es gibt keine Evidenz dafür, dass die Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) mit schlechteren Ergebnissen verbunden ist, und entweder Paracetamol oder NSAR können während der Behandlung von COVID-19 eingesetzt werden. Bei der respiratorischen Behandlung des nicht intubierten und intubierten COVID-19-Patienten sollte die Tendenz zur Hypoxie berücksichtigt werden. Nichtpharmakologische Begleitmaßnahmen wie häufige Repositionierung und Mobilisierung können hilfreich sein. Therapeutische Entscheidungen sollten getroffen werden, um den Patienten bestmöglich zu versorgen, aber auch um das Risiko einer Exposition des medizinischen Personals und die bestmögliche Nutzung der Ressourcen zu berücksichtigen. Bei der Intubation besteht für das Gesundheitspersonal ein besonderes Risiko, infektiösen Aerosolen ausgesetzt zu sein, und sie sollte mit äußerster Vorsicht durchgeführt werden. 1.Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, et al: Oralnirmatrelvirfor high-risk, nonhospitalized adults with Covid-19.N Engl J Med386(15):1397-1408, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2118542 2.Gottlieb RL, Vaca CE, Paredes R et al: Earlyremdesivirto prevent progression to severe covid-19 in outpatients.N Engl J Med386(4):305-315, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2116846. Epub 2021 Dec 22. 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