erkrankungen des rheumatischen formenkreises und des bewegungsapparats
Rheumatoide Arthritis (RA)
Medikamente bei rheumatoider Arthritis
Ziel ist es, die Entzündung zu reduzieren, um Erosionen, fortschreitende Deformitäten und den Verlust der Gelenkfunktion zu verhindern. Es wurde ein zielgerichteter Behandlungsansatz vorgeschlagen, um eine vollständige Remission der Krankheit oder eine minimale Krankheitsaktivität zu erreichen ( Literatur zu Medikamenten gegen rheumatoide Arthritis , Die optimalen Kombinationen von Medikamenten sind noch nicht klar. Einige Daten deuten jedoch darauf hin, dass bestimmte Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenen Klassen (z. B. Methotrexat plus andere DMARDs, ein schnell verjüngtes Kortikosteroid plus ein DMARD, Methotrexat plus ein Tumornekrosefaktor-Alpha-Antagonist oder ein Tumornekrosefaktor-Alpha-Antagonist plus ein DMARD) effektiver sind als DMARDs allein oder in Kombination mit anderen DMARDs. Im Allgemeinen werden Biologika aufgrund der erhöhten Häufigkeit von Infektionen nicht in Kombination gegeben. Im Folgenden wird ein Beispiel für eine Ersttherapie gegeben: Methotrexat 10-15 mg p.o. einmal/Woche (mit Folsäure 1 mg p.o. einmal täglich) wird gegeben. Wenn es vertragen wird und nicht ausreicht, wird die Dosis des wöchentlichen Methotrexats in 3- bis 5-wöchigen Abständen auf maximal 25 mg oral oder durch Injektion erhöht (die orale Bioverfügbarkeit nimmt ab 15 mg in einer Einzeldosis ab). Bei unzureichendem Ansprechen wird in der Regel ein biologisches Präparat hinzugefügt. Alternativ ist eine Dreifachtherapie mit Methotrexat, Hydroxychloroquin und Sulfasalazin eine kosteneffiziente Option, aber die langfristige Verträglichkeit ist schwierig. Leflunomid kann anstelle von Methotrexat oder ergänzend zu Methotrexat mit enger Überwachung der Serum-Transaminasen-Spiegel und des Blutbilds verwendet werden. Methotrexat und Leflunomid (und einige andere Medikamente) müssen vermieden werden, wenn eine Schwangerschaft zu erwarten ist. Acetylsalicylsäure findet in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis keine Anwendung mehr, weil eine ausreichende Wirkung nur mit toxischen Dosen erreicht wird. Es sollten nicht mehrere nichtsteroidale Antiphlogistika gleichzeitig verwendet werden (siehe Tabelle Therapie der rheumatoiden Arthritis mit NSAR ), allerdings kann niedrigdosierte NSAR hemmen die Isoenzyme der Cyclooxygenase (COX) und verringern so die Produktion der Prostaglandine. Einige Prostaglandine, die durch die COX-1 kontrolliert werden, haben in vielen Teilen des Körpers wichtige Effekte (z. B. Schutz der Magenschleimhaut, Hemmung der Thrombozytenaggregation). Andere Prostaglandine werden durch Entzündung induziert und durch COX-2 synthetisiert. Selektive COX-2-Inhibitoren, die auch als Coxibe (z. B. Celecoxib) bezeichnet werden, scheinen eine vergleichbare Wirksamkeit wie die nichtselektiven nichtsteroidale Antiphlogistika zu haben und führen weniger wahrscheinlich zu gastrointestinaler Intoxikation, jedoch führen sie nicht weniger wahrscheinlich zu renaler Intoxikation. Celecoxib 200 mg p.o. einmal/Tag hat ein vergleichbares kardiovaskuläres Sicherheitsprofil gegenüber nichtselektiven nichtsteroidalen Antiphlogistika. Es ist nach wie vor unklar, ob Celecoxib in voller Dosierung (200 mg 2-mal täglich oral) kardiovaskuläre Risiken aufweist, die mit denen der nicht-selektiven NSAR vergleichbar sind. NSAR sollten im Allgemeinen bei Patienten mit vorangegangener peptischer Ulkuskrankheit oder Dyspepsie vermieden werden; bei diesen Patienten sollte eine magensäuresuppressive Therapie durchgeführt werden, wenn ein NSAR verwendet wird (z. B. kurzzeitig). Zu den weiteren potenziellen Nebenwirkungen von nichtsteroidalen Antiphlogistika zählen Kopfschmerzen, Verwirrung und weitere Symptome des zentralen Nervensystems, Blutdruckerhöhung, Verschlechterung einer Hypertonie, Ödeme und Blutungen aufgrund einer gehemmten Thrombozytenfunktion. Allerdings hat Celecoxib keine signifikante Anti-Plättchen-Wirkung. NSAR können das kardiovaskuläre Risiko erhöhen (siehe Nichtopioidanalgetika ). Aufgrund der Hemmung renaler Prostaglandine und reduzierten renalen Blutfluss kann sich die Nierenfunktion reversibel verschlechtern, selten kann eine interstitielle Nephritis entstehen. Patienten, die auf NSAIDs sollten mit der niedrigstmöglichen Dosis angewendet werden, die zur Abschwächung ihrer Nebenwirkungen erforderlich ist. (Siehe Tabelle Andere Medikamente zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zu spezifischen Dosisangaben und Nebenwirkungen anderer Medikamente, die zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis eingesetzt werden.) DMARD scheinen die Progression der rheumatoiden Arthritis zu hemmen und sind bei nahezu allen Patienten indiziert. Chemisch und pharmakologisch unterscheiden sich die einzelnen Substanzen voneinander. Der Wirkeintritt erfolgt erst nach Wochen oder Monaten. Etwa zwei Drittel der Patienten sprechen auf die Therapie an und komplette Remissionen werden häufiger. Viele DMARD liefern in bildgebenden Untersuchungen den Nachweis für eine verminderte Schädigung, was vermutlich auf eine Abnahme der Krankheitsaktivität zurückzuführen ist. Über die Risiken der DMARD-Therapie müssen die Patienten sorgfältig aufgeklärt werden, engmaschige Kontrollen sind aufgrund der Toxizität erforderlich. Wenn DMARDs gewählt werden, sollten folgende Punkte beachtet werden: Die Kombinationstherapie verschiedener DMARD ist oft erfolgreicher als die Monotherapien. So wurde für die Dreifachtherapie mit Hydroxychloroquin, Sulfasalazin und Methotrexat eine bessere Wirkung nachgewiesen als für Methotrexat allein oder die Kombination der beiden ersten Substanzen. Die Kombination eines DMARD mit einem anderen Medikament wie Methotrexat und einem Tumornekrosefaktor-Alpha-Antagonisten oder einem sich schnell verjüngenden Kortikosteroid kann effektiver sein als die alleinige Verwendung von DMARDs. Methotrexatist ein Folsäureantagonist mit immunsuppressiver Wirkung in höherer Dosierung. Es ist entzündungshemmend in Dosen, die bei rheumatoider Arthritis verwendet werden. Methotrexat ist sehr effektiv und wirkt relativ schnell (oft bereits innerhalb von 3–4 Wochen). Bei Patienten mit vorbestehender hepatischer Dysfunktion und Nierenversagen sollte, wenn überhaupt, Methotrexat mit Vorsicht eingesetzt werden, Alkohol sollte vermieden werden. Die zusätzliche Gabe von Folat, 1 mg oral einmal täglich, verringert die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Wirkungen. Alle 8-12 Wochen sollten Blutbild, Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase sowie Albumin und Creatinin überprüft werden. Wenn sie früh im Verlauf von rheumatoider Arthritis verwendet werden, kann die Wirksamkeit mit der der biologischen Mittel gleichgesetzt werden. In seltenen Fällen ist eine Leberbiopsie erforderlich, wenn die Lebertestergebnisse dauerhaft das Doppelte der oberen Normgrenze oder mehr betragen und der Patient Methotrexat weiter einnehmen muss. Ein massives Wiederaufflackern der Arthritis ist oft bei Abbruch der Methotrexattherapie zu beobachten. Paradoxerweise können sich Rheumaknoten unter Methotrexattherapie vergrößern. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und stabiler parenchymatöser Lungenerkrankung kann Methotrexat unter engmaschiger Überwachung des respiratorischen Status fortgesetzt werden, wenn das Methotrexat die Gelenkentzündung kontrolliert. AuchHydroxychloroquinkann die Symptome einer milden rheumatoiden Arthritis kontrollieren. Vor der Therapie und dann alle 12 Monate sollten deshalb eine Fundoskopie und Überprüfung des Gesichtsfeldes vorgenommen werden. Das Medikament sollte abgesetzt werden, wenn nach 9 Monaten keine Verbesserung der Gelenke eintritt. Sulfasalazinreduziert die Symptomatik der Krankheit und kann auch die Gelenkzerstörung verlangsamen. Es wird in der Regel als magensaftresistente Tablette verabreicht. Die Wirkung sollte innerhalb von 3 Monaten eintreten. Eine Verwendung von Filmtabletten wie auch eine Dosisreduktion können die Verträglichkeit verbessern. Da sich früh eine Neutropenie entwickeln kann, sollte eine Blutbildkontrolle nach 1–2 Wochen durchgeführt werden, dann alle 12 Wochen während der gesamten Therapie. Eine Transaminasenkontrolle sollte alle 6 Monate und bei jeder Dosissteigerung durchgeführt werden. Bei männlichen Patienten kann Sulfasalazin eine reversible Oligospermie verursachen. Leflunomidgreift durch Enzymhemmung in den Pyrimidinmetabolismus ein. Seine Wirksamkeit ist der von Methotrexat ähnlich, Knochenmarksuppression, Leberfunktionsstörung und Pneumonitis treten darunter deutlich seltener auf. Alopezie und Diarrhö sind relativ häufig zu Therapiebeginn, verschwinden jedoch mit Fortsetzung der Therapie. Systemisch verabreichte Kortikosteroide reduzieren die Entzündung und andere Symptome schneller und ausgeprägter als die anderen eingesetzten Substanzen. Sie können die Gelenkzerstörung nicht verhindern, und ihr klinischer Nutzen nimmt oft mit der Zeit ab. Darüber hinaus sorgt ihr Absetzen bei aktiver Erkrankung häufig für ein massives Wiederaufflackern. Wegen ihrer langfristigen Nebenwirkungen empfehlen einige Ärzte, Kortikosteroide nur für kurze Zeit zu verabreichen, um die Funktion aufrechtzuerhalten, bis ein DMARD seine Wirkung entfaltet hat. Kortikosteroide sind bei schweren gelenkbezogenen oder systemischen Manifestationen von rheumatoider Arthritis (z. B. Vaskulitis, Pleuritis oder Perikarditis) gut wirksam. Zu den relativen Kontraindikationen der Therapie zählen ein peptisches Ulkus, eine Hypertonie, unbehandelte Infektionen, Diabetes mellitus und Glaukom. Vor Therapiebeginn sollte das Risiko einer versteckten Tuberkulose evaluiert werden. Dieintraartikuläre Gabeeines Depotkortikosteroids kann Schmerzen und Schwellung in massiv betroffenen Gelenken zumindest vorübergehend deutlich reduzieren. Triamcinolonhexacetonid vermag die Entzündung am längsten zu unterdrücken. Auch Triamcinolonacetonid und Methylprednisolonacetat sind wirksam. Im einzelnen Gelenk sollten Kortikosteroidinjektionen nicht häufiger als 3- bis 4-mal jährlich erfolgen, da sonst die Gelenkdestruktion beschleunigt werden kann (es liegen keine spezifischen Daten vor, die diese Wirkung beim Menschen belegen). Da injizierbare Kortikosteroidester kristallin sind, entwickelt sich bei 2% der Patienten, die solche Injektionen erhalten, eine akute entzündliche Reaktion. Gelenkinfektionen sind mit<1:40.000 eine sehr seltene Komplikation, es ist jedoch daran zu denken, wenn sich im betroffenen Gelenk neue Schmerzen nach>24 h entwickeln. Der Einsatz von Azathioprin oder Ciclosporin (einem immunmodulatorischen Mittel) können eine den krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) ähnliche Wirksamkeit bieten. Diese Medikamente sind jedoch toxischer und weniger gut untersucht. Daher werden sie nur bei Patienten eingesetzt, bei denen eine Behandlung mit herkömmlichen DMARD versagt hat. Sie werden selten eingesetzt, es sei denn, es bestehen extraartikuläre Komplikationen. Tumornekrosefaktor-Alpha-Antagonisten(z. B. Adalimumab, Etanercept, Etanercept-szzs, Golimumab, Certolizumab pegol, Infliximab und Infliximab-dyyb) reduzieren das Fortschreiten von Erosionen und verringern die Anzahl neuer Erosionen. Zwar sprechen nicht alle Patienten, aber doch sehr viele exzellent auf diese Therapie an, manchmal schon nach der ersten Injektion. Die Entzündungsprozesse werden oft dramatisch reduziert. Diese Medikamente werden häufig zur Methotrexat-Therapie hinzugefügt, um die Wirkung zu erhöhen und möglicherweise die Entwicklung von Medikamenten-neutralisierenden Antikörper zu verhindern. Aktuelle Informationen deuten auf Sicherheit während der Schwangerschaft mit Tumornekrosefaktor-Hemmern und Anakinra hin ( Literatur zu Medikamenten gegen rheumatoide Arthritis ). Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten sollten vor einer größeren Operation abgesetzt werden, um das Risiko einer perioperativen Infektion zu verringern ( Sarilumabist ein Interleukin-6-Hemmer. Es ist für Erwachsene mit mäßig bis stark aktiver rheumatoider Arthritis verfügbar, die auf einen oder mehrere DMARDs nicht ausreichend angesprochen haben oder diese nicht vertragen. Tocilizumabist ein Interleukin-6-Inhibitor und zeigt klinische Wirsamkeit bei Patienten, die auf andere Biologika unvollständig reagiert haben. Abatacept, ein lösliches Fusions-Ig des zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigens 4 (CTLA-4), ist für Patienten mit rheumatoider Arthritis indiziert, die auf andere DMARDs nur unzureichend ansprechen, und wird bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und nicht-tuberkulöser mykobakterieller Lungenerkrankung bedingt gegenüber anderen biologischen DMARDs empfohlen. Anakinraist ein rekombinanter Interleukin-1-Rezeptor. Interleukin-1 ist stark an der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis beteiligt. Infektion und Leukopenie können Probleme sein. Es wird seltener verwendet, weil es jeden Tag verabreicht werden muss. ist ein Anti-CD20-Antikörper, der eine Depletion der B-Zellen induziert. Es kann bei Patienten eingesetzt werden, die auf andere Behandlungen nicht mehr ansprechen. Ein Ansprechen erfolgt oft verzögert, kann aber 6 Monate dauern. Die Kur kann nach 6 Monaten wiederholt werden. Leichte Nebenwirkungen sind häufig, und Analgetika, Kortikosteroide, Diphenhydramin oder eine Kombination müssen eventuell gleichzeitig verabreicht werden. Die Rituximab-Therapie wurde mit progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (wie auch andere immunsuppressive Medikamente), mukokutanen Reaktionen, verzögerter Leukopenie und Hepatitis-B-Reaktivierung mit Lebernekrose in Verbindung gebracht. Patienten, die mit Rituximab behandelt werden, können eine abgeschwächte Immunreaktion auf den COVID-19-Impfstoff haben und bei einer Infektion mit SARS-CoV-2 einen schlechteren Verlauf nehmen. Daher ist Rituximab heute im Allgemeinen Patienten vorbehalten, die auf andere biologische DMARDs (einschließlich einer Kombination aus TNF-alpha-Hemmer und Methotrexat) nicht angesprochen haben, sowie Patienten mit lymphoproliferativen Erkrankungen. Die Rituximab-Therapie kann schrittweise abgesetzt werden, wenn der Patient eine geringe Krankheitsaktivität aufweist oder seit mindestens 6 Monaten in Remission ist. Obwohl es einige Unterschiede zwischen den einzelnen Wirkstoffen gibt, ist das größte Problem bei den Biologika und den gezielten DMARD die Infektion, insbesondere bei reaktivierter Tuberkulose. Bei den Patienten sollte ein Screening auf Tuberkulose mit einem PPD-Tuberkulin-Hauttest oder einem Interferon-gamma Release Assay erfolgen. Andere schwere Infektionen können auftreten, einschließlich Sepsis, invasiven Pilzinfektionen und Infektionen durch andere opportunistische Keime. Die Patienten sollten vor der Behandlung mit einem Biologikum ihre .) JAK-Inhibitoren sind mit einer erhöhten Inzidenz von Herpes zoster verbunden, sodass eine Herpes Zoster-Impfstoff vor der Einnahme dieser Arzneimittel dringend empfohlen wird. Baricitinibist ein oraler Janus Kinase (JAK) Inhibitor. Es ist angezeigt für Erwachsene mit mäßig bis stark aktiver rheumatoider Arthritis, die auf einen oder mehrere Tumornekrosefaktor-Antagonisten nicht ausreichend angesprochen haben. Tofacitinibist ein JAK-Inhibitor, der oral mit oder ohne gleichzeitiger Gabe von Methotrexat an Patienten verabreicht wird, die auf Methotrexat alleine oder andere biologische Agenzien nicht ansprechen. Upadacitinibist ein JAK-Inhibitor, der oral an Erwachsene mit mäßig bis schwer aktiver rheumatoider Arthritis verabreicht wird, die unzureichend auf Methotrexat angesprochen haben oder es nicht vertragen. Weitere JAK-Inhibitoren, die möglicherweise bald in den Vereinigten Staaten verfügbar werden, sind Filgotinib und Peficitinib. In einer prospektiven, randomisierten, offenen Studie wurde der JAK-Inhibitor Tofacitinib (in Dosierungen von 5 und 10 mg) mit TNF-alpha-Antagonisten verglichen. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren zeigten die Ergebnisse ein höheres Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse und Krebs unter Tofacitinib als unter TNF-alpha-Antagonisten, insbesondere bei Patienten über 50 Jahren und mit mindestens einem Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen ( Literatur zu Medikamenten gegen rheumatoide Arthritis ). 1.Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al: 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis.Arthritis Rheumatol73(7):1108-1123, 2021. doi:10.1002/art.41752 2.Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al: EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update.Ann Rheum Dis79(6):685-699, 2020. doi:10.1136/annrheumdis-2019-216655 3.Sammaritano LR, Bermas BL, Chakravarty EE, et al: 2020 American College of Rheumatology guideline for the management of reproductive health in rheumatic and musculoskeletal diseases.Arthritis Care Res (Hoboken)72(4):461-488, 2020. doi:10.1002/acr.24130 4.Goodman SM, Springer BD, Chen AF, et al: 2022 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons guideline for the perioperative management of antirheumatic medication in patients with rheumatic diseases undergoing elective total hip or total knee arthroplasty.Arthritis Care Res (Hoboken)74(9):1399-1408, 2022. doi:10.1002/acr.24893 5.Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et al: 2015 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis.Arthritis Rheumatol68(1):1-26, 2016. doi:10.1002/art.39480 6.Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al: Cardiovascular and cancer risk withtofacitinibin rheumatoid arthritis.N Engl J Med386(4):316-326, 2022. doi:10.1056/NEJMoa2109927 