erkrankungen der leber, der gallenblase und der gallenwege
Alkoholbedingte Lebererkrankung
Pathophysiologie der alkoholbedingten Lebererkrankung
Alkohol (Äthanol) wird rasch im Magen und Dünndarm resorbiert. Alkohol kann nicht gespeichert werden. Eine kleine Menge wird im Transit durch die Magenschleimhaut abgebaut. Die größte Menge wird jedoch in der Leber abgebaut, vor allem durch Alkohol-Dehydrogenase (ADH), aber auch durch Cytochrom-P-450 2E1 (CYP2E1) und dem mikrosomalen Enzym-Oxidation-System (MEOS). Der ADH-Signalweg beinhaltet folgende Stoffwechselprozesse: ADH, ein zytoplasmatisches Enzym oxidiert Alkohol in Acetaldehyd. Genetische ADH Polymorphismen tragen zu individuell unterschiedlichen Alkoholspiegeln im Blut nach gleichem Alkoholkonsum, jedoch nicht zur Anfälligkeit für die Entwicklung einer alkoholischen Lebererkrankung bei. Acetaldehyd-Dehydrogenase (ALDH), ein mitochondriales Enzym oxidiert Acetaldehyd zu Acetat. Chronischer Alkoholgebrauch erhöht die Acetatbildung. Menschen asiatischer Abstammung haben oft einen niedrigeren Acetaldehyd-Dehydrogenase-Spiegel und sind anfälliger für toxische Acetaldehyd-Effekte (z. B. Flush); die Wirkungen ähneln denen von Disulfiram, das die Acetaldehyd-Dehydrogenase hemmt. Bei diesen oxidativen Reaktionen wird Wasserstoff gebildet, der Nikotinamidadenindinucleotid (NAD) zu NADH reduziert und damit das Redoxpotenzial (NADH/NAD) in der Leber erhöht. Das erhöhte Redoxpotenzial hemmt die Oxidation von Fettsäuren und Glukoneogenese, wodurch die Ansammlung von Fett in der Leber gefördert wird. Chronischer übermäßiger Alkoholkonsum induziert das MEOS (hauptsächlich im endoplasmatischen Retikulum) und erhöht dessen Aktivität. Das wichtigste Enzym, das beteiligt ist, ist CYP2E1. Das induzierte MEOS-System kann 20% zum Alkoholmetabolismus beitragen. Dadurch werden schädliche reaktive Sauerstoff-Spezies erzeugt, die zu oxidativem Stress und zur Bildung von O2-freien Radikalen führen. Fett (Triglyceride) kann sich in den Hepatozyten aus den folgenden Gründen ansammeln: Export von Fett in der Leber wird verringert, da die hepatische Fettsäureoxidation und die Lipoproteinproduktion abnimmt. Erhöhte Fetteinlagerung, da aufgrund eines abnehmenden hepatischen Fettexports die periphere Lipolyse und Triglyceridsynthese ansteigt, die zur Dyslipidämie führt. Die Ansammlung von Fett in der Leber erhöht die Prädisposition gegenüber oxidativer Leberschädigung. Alkohol verändert die Darmpermeabilität, wodurch es zur zunehmenden Aufnahme von Endotoxinen, die aus Bakterien im Darm freigesetzt werden, kommt. In Reaktion auf die Endotoxine (die die geschädigte Leber nicht mehr entgiften kann) kommt es zur Freisetzung von freien Radikalen aus Leber-Makrophagen (Kupffer-Zellen), die die oxidative Leberschädigung verstärken. Oxidativer Stress wird erhöht durch Alkoholkonsum-induzierten Hypermetabolismus der Leber Lipid-Peroxidation induzierte freie Radikale alkoholbedingte Unterernährung induzierte Reduktion von schützenden Antioxidantien (z. B. Glutathion, Vitamin A und E) Bindung von Alkoholoxidationsprodukten, wie Acetaldehyd, an Leberzellproteine wodurch Neoantigene und eine Entzündung induziert werden Akkumulation von Neutrophilen und anderen weißen Blutkörperchen (WBK), die von lipidperoxidativen Schäden und Neoantigenen induziert werden Freisetzung von inflammatorischen Zytokinen aus Leukozyten Eine eventuelle Akkumulation von Eisen in der Leber kann die oxidativen Schäden verstärken. Eisen kann bei alkoholischer Leberkrankheit durch Zufuhr von eisenhaltigem Wein - oft ist diese Eisen-Akkumulation moderat - akkumulieren. Dieser Zustand kann von Hereditäre Hämochromatose differenziert werden. Folgende Faktoren können die Entzündung verschlimmern: Zellnekrose und Apoptose verursachen den Verlust von Hepatozyten und anschließende Versuche der Leberregeneration tragen zur Entwicklung einer Hepatische Fibrose bei. Stellat-(Ito-)Zellen proliferieren und verwandeln sich in Myofibroblasten, die Kollagen Typ I bzw. extrazelluläre Matrix produzieren. Daraus resultiert eine Verengung der Sinusoide und terminalen Lebervenen, die zur Abnahme der Leberperfusion und zur Entstehung der portalen Hypertension beiträgt. Eine Fibrose verengt die hepatischen Venolen, was die Leberperfusion beeinträchtigt und so zu einer 