trastornos endocrinológicos y metabólicos
Diabetes mellitus (DM)
Etiología de la diabetes mellitus
Ausencia de producción deinsulinaen el páncreas debido a la destrucción autoinmune de las células beta En la diabetes mellitus tipo 1 (antes conocida como juvenil, insulinodependiente o dependiente de lainsulina), el paciente no produceinsulinadebido a una destrucción autoinmunitaria de las células beta pancreáticas, lo que puede desencadenarse ante una exposición ambiental en individuos con predisposición genética. La destrucción avanza sin provocar síntomas durante meses o años hasta que la masa de células beta disminuye hasta un punto en el cual las concentraciones deinsulinano son adecuadas para controlar la glucemia. La diabetes mellitus tipo 1 aparece durante la infancia o la adolescencia y hasta hace poco tiempo era la forma diagnosticada con mayor frecuencia antes de los 30 años; no obstante, también puede aparecer en adultos (diabetes autoinmunitaria latente de la adultez, que en un principio puede confundirse con el tipo 2). Algunos casos de diabetes mellitus tipo 1 no parecen tener una base autoinmunitaria y se consideran idiopáticos. El tipo 1 es responsable de<10% de los casos de diabetes mellitus. La patogenia de la destrucción autoinmunitaria de las células beta incluye interacciones entre genes de susceptibilidad, autoantígenos y factores ambientales que aún no se comprenden completamente. Losgenes de susceptibilidadson los del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), en especial HLA-DR3,DQB1*0201 y HLA-DR4,DQB1*0302, que se encuentran en>90% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1, y otros fuera del CMH, que parecen regular la producción y el procesamiento de lainsulinay aumentan el riesgo de diabetes mellitus junto con los genes del CMH. Los genes de susceptibilidad son más frecuentes en algunas poblaciones que en otras, lo que explica la mayor prevalencia de diabetes mellitus tipo 1 en ciertos grupos étnicos (escandinavos, sardos). Losautoantígenosincluyen la ácido glutámico descarboxilasa, lainsulina, la proinsulina, la proteína asociada con el insulinoma, la proteína transportadora de cinc ZnT8 y otras proteínas en las células beta. Se cree que estas proteínas se exponen o se liberan durante el recambio normal o la lesión de las células beta (p. ej., debido a una infección), lo que sobre todo activa una respuesta inmunitaria mediada por células T que resulta en la destrucción de las células beta (insulitis). Las células alfa que secretanglucagónpermanecen indemnes. Los anticuerpos contra los autoantígenos, que pueden detectarse en el suero, parecen ser en realidad una respuesta a la destrucción de las células beta y no su causa. Variosvirus(como coxsackie, rubéola, citomegalovirus, Epstein-Barr y retrovirus) se relacionaron con el inicio de la diabetes mellitus tipo 1. Los virus pueden infectar directamente y destruir a las células beta o causar una destrucción celular indirecta a través de la exposición de autoantígenos, la activación de linfocitos autorreactivos, mimetizando secuencias moleculares de autoantígenos que estimulan una respuesta inmunitaria (mimetismo molecular) u otros mecanismos. Ladietatambién puede influir sobre la aparición de esta enfermedad. La exposición a productos lácteos (en especial a la proteína de la leche de vaca y materna beta caseína), la concentración elevada de nitratos en el agua y el consumo insuficiente de vitamina D se asociaron con un aumento de la incidencia de diabetes mellitus tipo 1. La exposición temprana (<4 meses) o tardía (>7 meses) al gluten y los cereales aumenta la producción de autoanticuerpos contra las células de los islotes. Los mecanismos que generan estas asociaciones no se conocen bien. Resistencia ainsulina En la diabetes mellitus tipo 2 (antes conocida como del adulto o no dependiente de lainsulina), la secreción deinsulinaes inadecuada porque los pacientes han desarrollado resistencia a lainsulina. La resistencia hepática a lainsulinainhibe la supresión de la producción de glucosa hepática, y la resistencia periférica a lainsulinaafecta la absorción periférica de glucosa. Esta combinación da lugar a la hiperglucemia en ayunas y posprandial. Los niveles deinsulinaa menudo son muy altos, especialmente al principio de la enfermedad. Más tarde en el transcurso de la enfermedad, la producción deinsulinapuede caer, lo que exacerba la hiperglucemia. En general, la enfermedad aparece en adultos y es más frecuente a medida que avanza la edad; hasta un tercio de los adultos > 65 años de edad tienen tolerancia alterada a la glucosa. En los adultos mayores, los niveles de glucemia alcanzan niveles más altos después de la ingesta que en los adultos más jóvenes, especialmente después de comidas con alta carga de carbohidratos. Los niveles de glucosa también tardan más en retornar a valores normales, en parte como consecuencia de la acumulación de grasa visceral y abdominal y la disminución de la masa muscular. La incidencia de diabetes mellitus tipo 2 en los niños es cada vez mayor debido a la epidemia de obesidad infantil. Más del 90% de los adultos con diabetes mellitus también tiene la enfermedad tipo 2. Hay determinantes genéticos claros, como lo demuestra la alta prevalencia de la enfermedad en personas con ascendencia africana, indios americanos, hispanos, nativos de Alaska y asiáticos-americanos y en familiares de personas con la enfermedad. Aunque se detectaron algunos polimorfismos genéticos durante los últimos años, no se halló un solo gen responsable de las formas más frecuentes de diabetes mellitus tipo 2. La patogenia es compleja y mal comprendida. Aparece una hiperglucemia cuando la secreción deinsulinaya no puede compensar la resistencia a lainsulina. Aunque la resistencia a lainsulinaes característica en las personas con diabetes tipo 2 y aquellos con alto riesgo de desarrollarla, también existe evidencia de disfunción de las células beta y deterioro de la secreción de lainsulinaque progresa con el paso del tiempo, que incluye Alteración de la primera fase de la secreción deinsulina Pérdida de la secreción pulsátil normal deinsulina Un aumento en la señalización para la secreción de proinsulina, que indica alteración del procesamiento de lainsulina Una acumulación del polipéptido amiloide del islote (una proteína normalmente secretada con lainsulina) Por sí sola, la hiperglucemia puede deteriorar la secreción deinsulinaporque las dosis altas de glucosa desensibilizan a las células beta o causan una disfunción de las células beta (toxicidad de la glucosa). La obesidad y el aumento de peso son determinantes sustanciales de la resistencia a lainsulinaen la diabetes mellitus tipo 2. Ambos se asocian con algunos determinantes genéticos, pero también reflejan el impacto de la dieta, el ejercicio y el estilo de vida. La incapacidad para suprimir la lipólisis en el tejido adiposo incrementa las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres, que pueden comprometer el transporte de glucosa estimulado por lainsulinay la actividad de la glucógeno sintasa muscular. El tejido adiposo también funciona como un órgano endocrino que libera múltiples factores (adipocitocinas) capaces de influir de manera favorable (adiponectina) y desfavorable (factor de necrosis tumoral-alfa, interleucina-6 (IL-6), leptina, resistina) sobre el metabolismo de la glucosa. La restricción del crecimiento intrauterino y el bajo peso al nacer también se asociaron con resistencia a lainsulinaa una edad más avanzada y pueden reflejar las influencias ambientales prenatales adversas sobre el metabolismo de la glucosa. Una pequeña proporción de los casos está representada por varios tipos de diabetes mellitus. Las causas incluyen Diabetes monogénica debido a defectos genéticos que afectan la función de las células beta, la acción de lainsulinao el DNA mitocondrial (p. ej., diabetes juvenil de inicio en la madurez, diabetes neonatal) Condiciones que afectan el páncreas (p. ej., Fibrosis quística , Endocrinopatías (p. ej., Síndrome de Cushing , Fármacos, sobre todo glucocorticoides, beta-bloqueantes, inhibidores de la proteasa, antipsicóticos atípicos, inhibidores del punto de control inmunitario e inhibidores de la calcineurina en todas las mujeres, pero sólo unas pocas desarrollan Diabetes mellitus durante el embarazo . 