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Medikamente gegen tiefe Venenthrombose
Blutungen während der Einnahme von Antikoagulanzien
Blutungen sind die häufigste Komplikation von Antikoagulanzien und reichen von leichten bis hin zu schweren, lebensbedrohlichen Blutungen. Fürleichte Blutungen(z. B. Nasenbluten), sind lokale Maßnahmen zur Blutstillung (z. B. direkter Druck) oft ausreichend. Das Antikoagulans wird in der Regel nicht abgesetzt oder gewechselt, es sei denn, die Blutung wird stärker. Beischweren Blutungen(z. B. schwere gastrointestinale Blutungen) wird das Antikoagulans in der Regel (zumindest vorübergehend) abgesetzt, und andere Maßnahmen werden ergriffen. Blutungen gelten in der Regel als schwer, wenn Folgendes auf sie zutrifft: stark (Verlust von≥2 Einheiten Blut in≤7 Tage) an einer kritischen Stelle (z. B. intrakraniell, intraokular) an einer Stelle, an der eine Hämostase schwer zu erreichen ist (z. B. Dünndarm, hintere Nasenhöhle, Lunge) Risikofaktoren für schwere Blutungen sind Alter≥65 Übersicht zur gastrointestinalen Blutung oder Kürzlicher Akuter Myokardinfarkt None Koexistierende Anämie (Hämatokrit<30%), Niereninsuffizienz (Serumkreatinin>1,5 mg/dl [115 Mikromol/l]), oder Diabetes bei schweren Blutungen umfasst lokale Maßnahmen zur Blutstillung (z. B. direkter Druck, Kauterisierung, Injektion). Patienten mit Anzeichen und Symptomen eines Volumenverlusts und solche mit starken anhaltenden Blutungen benötigen möglicherweise Intravenöser Volumenersatz und Bei Patienten mitlebensbedrohlichen und/oder anhaltende BlutungenoderBlutungen an einer kritischen Stelleerwägen die Ärzte auch die Gabe von: Umkehrpräparaten Gerinnungsfaktoren (z. B. Prothrombinkomplexkonzentrat, gefrorenes Frischplasma) Antifibrinolytika Allerdings sind diese Wirkstoffe per Definition prothrombotisch und die Risiken einer anhaltenden Blutung sollten gegen das erhöhte Thromboserisiko abgewogen werden. Viele der Antikoagulanzien haben spezifische Gegenmittel. Wenn diese nicht verfügbar oder unwirksam sind, können Gerinnungsfaktoren, typischerweise in Form von 4-Faktoren-Prothrombinkomplex-Konzentrat oder manchmal frisches gefrorenes Plasma, verabreicht werden. Einige Medikamente können durch Hämodialyse entfernt werden oder die Absorption wird durch Aktivkohle blockiert. Bei denHeparinenkann die Blutung mit Protaminsulfat gestoppt oder verlangsamt werden. Es ist bei UFH wirksamer als bei LMWH, da Protamin die Inaktivierung von Faktor Xa durch LMWH nur teilweise neutralisiert. Die Dosis beträgt 1 mg Protamin pro 100 Einheiten unfraktioniertes Heparin (UFH) oder pro Milligramm niedermolekulares Heparin (LMWH); Protamin wird langsam über 10 bis 20 Minuten infundiert (Höchstdosis 50 mg in 10 Minuten). Die Dosis wird in Abhängigkeit von der Zeit seit der Gabe von UFH gesenkt. Wenn eine zweite Dosis erforderlich ist, sollte diese die Hälfte der ersten Dosis betragen. Während allen Infusionen sollten die Patienten in Hinblick auf eine Hypotonie und anaphylaxieähnliche Reaktionen beobachtet werden. Da intravenös verabreichtes unfraktioniertes Heparin (UFH) eine Halbwertszeit von 30 bis 60 Minuten hat, wird typischerweise Patienten, die UFH>60 bis 120 Minuten vorher bekommen haben, kein Protamin gegeben oder es wird in einer reduzierten Dosis verabreicht, die auf Basis der geschätzen Menge von im Plasma verbleibenden Heparin, beruhend auf der Halbwertszeit von UFH, bestimmt wird. Bei Patienten, die aktiv bluten oder bei denen ein erhöhtes Risiko einer Blutung besteht, kann die Antikoagulation mitWarfarinwerden; die Dosis liegt bei 1 bis 2,5 mg p.o., wenn die INR 5–9 beträgt, 2,5 bis 5 mg p.o., wenn die INR>9 ist, und 5 bis 10 mg IV, wenn eine Blutung auftritt (langsam gegeben, um eine anaphylaktische Reaktion zu vermeiden). Bei schweren Blutungen sollte Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC) verabreicht werden; wenn PCC nicht verfügbar ist, kann gefrorenes Frischplasma verwendet werden. Ausgewählte Patienten mit Überantikoagulation (INR 5–9), die weder aktiv bluten noch ein erhöhtes Risiko für Blutungen haben, können durch Weglassen von 1 oder 2 Dosen Marcumar und die stärkere Überwachung des INR behandelt werden, woraufhin die Dosis von Marcumar reduziert werden sollte. ist der humanisierte monoklonale Antikörper Idarucizumab 5g i.v. ein wirksames Gegenmittel gegen Blutungen. Wenn das Medikament nicht verfügbar ist, können 50 Einheiten/kg 4-Faktor-PCC i.v. gegeben werden. Auch eine Hämodialyse kann helfen, da Dabigatran nicht stark proteingebunden ist. Orale Aktivkohle ist eine Option, wenn die letzte Dabigatran-Dosis innerhalb von 2 Stunden verabreicht wurde. steht in den Vereinigten Staaten mit Andexanet alfa ein Antidot zur Verfügung, dessen Einsatz jedoch zum Teil aufgrund der hohen Kosten eingeschränkt ist ( Literatur zur thrombolytischen Therapie ). Wenn der Patient eine hohe Dosis eines Faktor-Xa-Inhibitors (z. B. Rivaroxaban > 10 mg oder Apixaban > 5 mg) einnimmt oder wenn der Patient das Medikament < 8 Stunden vor der Vorstellung eingenommen hat, wird eine hohe Dosis Andexanet alfa (800 mg i.v. mit 30 mg/Minute, gefolgt von 960 mg i.v. mit 8 mg/Minute) verabreicht. Wenn der Patient eine niedrige Dosis eines Faktor-Xa-Inhibitors einnimmt oder das Medikament > 8 Stunden vor der Vorstellung eingenommen hat, wird eine niedrigere Dosis Andexanet alfa (400 mg i.v. mit 30 mg/Minute, gefolgt von 480 mg i.v. mit 8 mg/Minute) gegeben. Die Antikoagulation mit Fondaparinux kann theoretisch mit Andexanet alfa rückgängig gemacht werden, obwohl dies in Forschungsstudien nicht untersucht worden ist. Wenn Andexanet alfa nicht verfügbar ist, kann eine 4-Faktor-PCC in Betracht gezogen werden. Orale Aktivkohle ist eine Option bei Patienten, die einen oralen Xa-Inhibitor innerhalb weniger Stunden vor der Einnahme eingenommen haben (8 Stunden für Rivaroxaban, 6 Stunden für Apixaban und 2 Stunden für Edoxaban). Die Hämodialyse ist bei den oralen Faktor-Xa-Inhibitoren nicht wirksam. Andere Umkehrmittel für direkte orale Antikoagulanzien werden derzeit entwickelt (z. B. Ciraparantag). Gerinnungsfaktoren sind erhältlich in Form von: Prothrombinkomplexkonzentrat Gefrorenes Frischplasma individuellen Gerinnungsfaktoren Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC) ist in verschiedenen Formen erhältlich. Die 3-Faktor-PCC enthält hohe Anteile der Faktoren II, IX und X, die 4-Faktor-PCC zusätzlich Faktor VII; beide enthalten auch die Proteine C und S. PCCs können unaktiviert oder aktiviert sein, wobei einige der Faktoren in die aktive Form gespalten wurden. Die 4-Faktor-PCC wird bevorzugt, da sie tendenziell effektiver bei der Umkehrung von Blutungen ist als die 3-Faktor-PCC. Wenn 3-Faktor-PCC verwendet wird, kann auch gefrorenes Frischplasma (FFP) gegeben werden, da FFP den Faktor VII enthält, der in 3-Faktor-PCC nicht enthalten ist. Die typische Dosis beträgt 50 Einheiten/kg i.v. Da der Nachweis des Nutzens ungewiss und das Risiko der Gerinnung signifikant ist, sollten PCCs lebensbedrohlichen Blutungen vorbehalten sein. Gefrorenes Frischplasma enthält alle Gerinnungsfaktoren, aber nur in normalen Plasmaspiegeln. Es wird heute in der Regel nur noch eingesetzt, wenn PCC nicht verfügbar ist; es gibt keine Belege für die Wirksamkeit bei Blutungen aufgrund von Faktor-Xa-Inhibitoren Individuelle Gerinnungsfaktoren wie aktivierter rekombinanter Faktor VII sind verfügbar, gelten aber nicht als hilfreich bei gerinnungshemmenden Blutungen. Antifibrinolytika können ebenfalls ausprobiert werden, allerdings wurde ihr Einsatz zur Umkehrung von Blutungen bei Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen, nicht untersucht. Tranexamsäure 10–20 mg/kg als i.v. Bolus, gefolgt von 10 mg/kg i.v. alle 6–8 Stunden, kann verwendet werden. Epsilon-Aminocapronsäure kann mit 2 g i.v. alle 6 Stunden begonnen werden. Bei der Entscheidung, ob das Antikoagulans dauerhaft abgesetzt oder die Dosis gesenkt werden soll, ist eine klinische Beurteilung erforderlich. Wenn ein Patient seine Behandlung mit einem Antikoagulans fast abgeschlossen hat und eine schwere Blutungsepisode auftritt, kann das Antikoagulans abgesetzt werden. Wenn ein Patient jedoch gerade mit der Behandlung begonnen hat oder sich in der Mitte der Behandlung befindet und eine schwere Blutung hat, ist die Entscheidung, ob die Dosis des Antikoagulans abgesetzt oder reduziert werden soll, nicht so einfach und sollte in Absprache mit einem multidisziplinären Team und unter Berücksichtigung der Prioritäten des Patienten getroffen werden. 1.Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al: Full study report ofandexanet alfafor bleeding associated with factor Xa inhibitors.N Engl J Med380:1326–1335, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1814051 