hématologie et oncologie
Bases cellulaires et moléculaires des tumeurs malignes
Anomalies moléculaires
Les mutations génétiques sont responsables de la génération de cellules cancéreuses et sont ainsi présentes dans tous les cancers. Ces mutations modifiant la quantité ou la fonction des protéines sont impliquées dans la croissance, la division cellulaire et la réparation de l'ADN. Les deux catégories principales de gènes mutés sont Oncogènes Gènes suppresseurs de tumeur Les oncogènes sont des formes anormales de gènes normaux normalement présents (proto-oncogènes) et impliqués dans la régulation de la croissance cellulaire et de la différenciation cellulaires. La mutation de ces gènes peut entraîner une stimulation directe et continue des voies (p. ex., récepteurs de surface de facteurs de croissance cellulaires, voies de signalisation intracellulaire, facteurs de transcription, facteurs de croissance sécrétés) qui contrôlent la croissance et la division cellulaire, le métabolisme cellulaire, la réparation de l'ADN, l'angiogenèse et d'autres processus physiologiques. Il existe>100 oncogènes connus qui peuvent contribuer à la transformation néoplasique chez l'homme. Par exemple, le gèneRAScode pour la protéine ras, qui transporte des signaux provenant des récepteurs liés à la membrane vers le bas de la voie RAS-MAPKinase au noyau de la cellule, et régule ainsi la division cellulaire. Les mutations peuvent activer de façon inappropriée la protéine ras et conduire à la perte du contrôle de la croissance cellulaire. La protéine ras est altérée dans environ 25% des cancers chez l'homme. D'autres oncogènes sont impliqués dans des cancers particuliers. Ceux-ci comprennent les suivants HER2(amplifié dans le cancer du sein et gastrique et moins souvent dans le cancer du poumon) BCR-ABL1(un gène chimérique présent dans la leucémie myéloïde chronique et certaines leucémies aiguës lymphoblastiques) CMYC(lymphome de Burkitt) NMYC(cancer du poumon à petites cellules, neuroblastome) EGFR(adénocarcinome du poumon) EML4ALK(un gène chimérique présent dans l'adénocarcinome du poumon) KRAS(cancer du pancréas, cancer du poumon) Des oncogènes spécifiques peuvent avoir des implications pour le diagnostic, le traitement et le pronostic (voir chapitres consacrés à chaque type de cancer). Les oncogènes résultent généralement de Mutations ponctuelles acquises des cellules somatiques (dues, p. ex., à des substances cancérogènes) Amplification génique (p. ex., augmentation du nombre de copies d'un gène normal) Translocations (dans lesquelles des fragments de gènes différents fusionnent pour former une séquence unique) Ces modifications peuvent augmenter l'activité du produit du gène (protéine) ou modifier son fonctionnement. Parfois, une mutation des gènes des cellules germinales entraîne la transmission d'une prédisposition au cancer. Les gènes tels queTP53,BRCA1etBRCA2jouent un rôle dans la division cellulaire normale et dans la réparation de l'ADN et sont essentiels pour la détection de signaux de croissance inappropriés ou des lésions de l'ADN dans les cellules. Si ces gènes, par suite de mutations héréditaires ou acquises, ne fonctionnent plus, le système de contrôle de l'intégration de l'ADN devient inefficace, les cellules qui ont des mutations génétiques spontanées persistent et prolifèrent et des tumeurs se forment. Comme avec la plupart des gènes, 2 allèles sont présents qui codent pour chaque gène suppresseur de tumeur. La présence d'une copie défectueuse d'un gène peut être héréditaire, laissant un seul allèle fonctionnel du gène suppresseur de tumeur. Si une mutation estacquisedans l'allèle fonctionnel, les mécanismes normaux de protection contre la tumeur (gène suppresseur de tumeur) du 2e gène suppresseur de tumeur sont alors perdus. La protéine régulatrice importante, la p53, prévient la réplication de l'ADN lésé dans les cellules normales et favorise la mort cellulaire (apoptose) dans les cellules contenant cet ADN anormal. La p53 inactive ou altérée permet aux cellules ayant un ADN anormal de survivre et de se multiplier. Les mutations deTP53sont transmises aux cellules filles, entraînant une forte probabilité d'erreurs de réplication de l'ADN et de transformation néoplasique.TP53est défectueux dans de nombreux cancers chez l'homme. Les mutations deBRCA1etBRCA2qui diminuent la fonction augmentent le risque de cancer du sein et de l'ovaire. Un autre exemple, le gène rétinoblastome (RB), code pour la protéine RB qui régule le cycle cellulaire en bloquant la réplication de l'ADN. Les mutations de la famille de gènesRBsont présentes dans de nombreux cancers humains, ce qui permet que les cellules affectées se divisent en permanence. Comme pour les oncogènes, la mutation de gènes suppresseurs de tumeurs tels queTP53ouRBdans les lignées cellulaires germinales peuvent se transmettre verticalement et entraîner une incidence élevée de cancer chez les descendants. Les Revue générale des anomalies chromosomiques peuvent être dues à des délétions, à des translocations, à des duplications ou à d'autres mécanismes. Si ces modifications, qui activent ou inactivent certains gènes, entraînent un avantage prolifératif par rapport aux cellules normales, un cancer peut alors se développer. Les anomalies chromosomiques sont observées dans de nombreux cancers. Dans certaines maladies congénitales (syndrome de Bloom, anémie de Fanconi, syndrome de Down), les processus de réparation de l'ADN sont défectueux et les fractures de chromosomes sont fréquentes, ce qui induit chez ces enfants de hauts risques de développer une leucémie et des lymphomes aigus. La plupart des cancers épithéliaux résultent probablement d'une séquence de mutations qui aboutissent à la transformation néoplasique. Par exemple, le développement d'un cancer du colon dans la polypose familiale est lié à la survenue de plusieurs événements génétiques et nécessite plusieurs étapes: prolifération de l'épithélium (perte d'un gène suppresseur de tumeurs sur le chromosome 5), puis phase précoce de l'adénome (modification de la méthylation de l'ADN), puis adénome intermédiaire (activité augmentée de l'oncogèneRAS), puis adénome à un stade avancé (perte d'un gène suppresseur de tumeur sur le chromosome 18) puis cancer (perte d'un gène suppresseur de tumeur sur le chromosome 17). Des modifications génétiques supplémentaires sont nécessaires à la survenue de métastases. Lestélomèressont des complexes nucléoprotéiques qui allongent les extrémités des chromosomes et maintiennent leur intégrité. Dans les tissus normaux, le raccourcissement des télomères (augmente avec l'âge) fait que le nombre de divisions cellulaires est limité. L'enzyme télomérase, si elle est activée dans les cellules tumorales, permet une nouvelle synthèse des télomères et la prolifération continue des cellules cancéreuses. Les anomalies héréditaires des gènes responsables de la régénération des télomères entraînent un raccourcissement des télomères et un risque accru de cancers de la peau, du tube digestif et de la moelle osseuse. 