hämatologie und onkologie
Zelluläre und molekulare Mechanismen von malignen Tumoren
Molekulare Veränderungen
Für die Entstehung maligner Tumorzellen sind genetische Mutationen verantwortlich, die deswegen bei allen Krebsarten auftreten. Diese Mutationen verändern die Menge oder die Funktion von Proteinen, die das Zellwachstum, die Zellteilung und die DNA-Reparatur regulieren. Die beiden wichtigsten Klassen mutierter Gene umfassen Onkogene Tumorsuppressorgene Onkogene sind abnormale Formen normaler Gene (Proto-Onkogene), die verschiedene Aspekte des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung regulieren. Mutationen in diesen Genen können zur direkten und kontinuierlichen Stimulation der Signalwege führen, die das Zellwachstum und die Zellteilung, Zellstoffwechsel, DNA-Reparatur, Angiogenese und andere physiologische Prozesse kontrollieren (z. B. Wachstumsfaktorrezeptoren auf der Zelloberfläche, intrazelluläre Signaltransduktionswege, Transkriptionsfaktoren, sezernierte Wachstumsfaktoren). Es sind>100 Onkogene bekannt, die zur neoplastischen Transformation von humanen Zellen führen können. Beispielsweise verschlüsselt dasRAS-Gen das Ras-Protein, das die Signale der an die Membran gebundenen Rezeptoren entlang des RAS-MAP-Kinase-Signalwegs zum Zellkern trägt und dadurch die Zellteilung reguliert. Mutationen in diesem Gen führen zu einer übermäßigen Aktivierung des Ras-Proteins, wodurch ein unkontrolliertes Zellwachstum ausgelöst werden. Das Ras-Protein ist bei etwa 25% der menschlichen Krebserkrankungen abnormal. Andere Onkogene sind mit spezifischen Tumorarten verbunden. Hierzu gehören HER2(verstärkt bei Brust- und Magenkrebs und seltener bei Lungenkrebs) BCR-ABL1(ein chimäres Gen, das bei chronischer myeloischer Leukämie und einigen akuten lymphatischen B-Zellen-Leukämien vorkommt) CMYC(Burkitt-Lymphom) NMYC(kleinzelliges Lungenkarzinom, Neuroblastom) EGFR(Adenokarzinom der Lunge) EML4ALK(ein chimäres Gen, das in Adenokarzinomen der Lunge vorkommt) KRAS(Bauchspeicheldrüsenkrebs, Lungenkrebs) Bestimmte Onkogene können eine wichtige Rolle bei der Diagnose, Therapie und Prognose spielen (siehe unter den einzelnen Tumorarten). Onkogene entstehen typischerweise aus Erworbene somatische Zellpunktmutationen (z. B. durch chemische Karzinogene) Genamplifikation (z. B, Erhöhung der Kopienzahl eines normalen Gens) Translokationen (in denen Teile verschiedener Gene zu einer einzigartigen Sequenz zusammengefügt werden) Diese Veränderungen können entweder die Aktivität der Genproduktion (Protein) erhöhen oder seine Funktion verändern. Gelegentlich führt die Mutation von Genen in Keimzellen zur Vererbung einer Krebsveranlagung. Gene wie dasTP53,BRCA1undBRCA2spielen bei der normalen Zellteilung und der DNA-Reparatur eine Rolle und sind entscheidend für die Entdeckung von inadäquaten Wachstumssignalen oder DNA-Schäden in Zellen. Wenn diese Gene ihre Funktion infolge einer angeborenen oder erworbenen Mutation verlieren, wird das Beobachtungssystem der DNA-Integration ineffizient, während Zellen mit spontanen genetischen Mutationen persistieren und sich vermehren, woraus Tumoren resultieren. Wie bei den meisten Genen liegen auch bei Tumorsuppressorgenen zwei Allele vor. Ein Defekt in einem Gen kann angeboren sein, sodass der Betroffene mit lediglich einem funktionsfähigen Allel für ein einzelnes Tumorsuppressorgen ausgestattet ist. Tritt nun eineerworbeneMutation in dem funktionalen Allel auf, geht der normale Schutzmechanismus des zweiten normalen Tumorsuppressorgens verloren. Das bedeutende regulatorische Protein ist p53, das die Replikation beschädigter DNA in normalen Zellen verhindert und den Zelltod (Apoptose) in Zellen mit abnormer DNA fördert. Inaktives oder verändertes p53 führt zum Überleben und zur Teilung der Zellen mit abnormer DNA.TP53- Mutationen werden so an Tochterzellen weitergegeben, erhöhen die Wahrscheinlichkeit der Replikation zu Fehler neigender DNA und eine neoplastische Transformation resultiert. Bei vielen menschlichen Tumoren liegt ein defektesTP53-Gen vor. BRCA1- undBRCA2-Mutationen, die die Funktion verringern, erhöhen das Risiko für Brust- und Eierstockkrebs. Ein weiteres Beispiel, das Retinoblastoma (RB)-Gen kodiert für das Protein Rb, das den Zellzyklus reguliert, indem es die DNA-Replikation stoppt. Mutationen in derRBGenfamilie führen zu einer fortgesetzten Zellteilung der betroffenen Zellen und treten bei zahlreichen menschlichen Tumoren auf. Ebenso wie bei den Onkogenen führen Mutationen in Tumorsuppressorgenen wie imTP53- oderRB-Gen bei Keimbahnzellen zur vertikalen Transmission und einer höheren Inzidenz von Tumorerkrankungen bei den Nachkommen. Chromosomenanomalien im Überblick können durch Deletion, Translokation, Duplikation oder andere Mechanismen entstehen. Wenn diese Veränderungen zur Aktivierung oder Inaktivierung von Genen führen und es hierdurch zu einem Wachstumsvorteil in der Proliferation gegenüber normalen Zellen kommt, kann sich Krebs entwickeln. Chromosomale Veränderungen treten bei vielen menschlichen Tumorarten auf. Bei einigen hereditären Krankheiten (z. B. Bloom-Syndrom, Fanconi-Anämie, Down-Syndrom) ist der DNA-Reparaturmechanismus defekt und Chromosomenbrüche treten häufig auf, wodurch das Risiko bei Kindern ansteigt, an einer akuten Leukämie oder anderen Lymphomen zu erkranken. Die meisten Epithelkrebsarten resultieren wahrscheinlich aus einer Sequenz von Mutationen, die zu einer neoplastischen Konversion führt. Beispielsweise entwickelt sich Darmkrebs bei der familiären Polyposis über eine Sequenz von genetischen Ereignissen. Über die Schritte epitheliale Hyperproliferation (Verlust eines Suppressorgens auf Chromosom 5), frühes Adenom (Veränderungen der DNA-Methylierung), intermediäres Adenom (Überaktivität desRAS-Onkogens) und spätes Adenom (Verlust eines Suppressorgens auf Chromosom 18) entsteht letztlich ein Karzinom (Verlust eines Gens auf Chromosom 17). Die Entwicklung von Metastasen kann weitere genetische Veränderung voraussetzen. Telomeresind Nukleoproteinkomplexe, die an den Enden der Chromosomen aufgelagert sind und ihre Integrität erhalten. In normalem Gewebe führt die Telomerverkürzung (die mit dem Alterungsprozess einhergeht) zu einer endlichen Zahl an möglichen Zellteilungen. Wenn das Enzym Telomerase in Tumorzellen aktiviert wird, erlaubt es eine neue Telomersynthese und eine kontinuierliche Vermehrung von Krebszellen. Vererbte Anomalien in den Genen, die für die Telomerregeneration verantwortlich sind, führen zu verkürzten Telomeren und einem erhöhten Risiko für Haut-, Magen-Darm- und Knochenmarkskrebs. 