immunologie troubles allergiques
Composantes cellulaires du système immunitaire
Lymphocytes
Les 2 types principaux sont les suivants Les lymphocytes B (qui se développent jusqu'à maturité dans la moelle osseuse) Les lymphocytes T (qui se développent jusqu'à maturité dans le thymus) Les principaux types de lymphocytes sont morphologiquement indiscernables mais ont des fonctions immunitaires différentes. Ils peuvent être reconnus par des récepteurs de surface spécifiques de l'antigène et par d'autres molécules de surface appelées "clusters of differentiation" (CD), qui selon leur présence ou leur absence définissent certains sous-ensembles. Plus de 300 CD ont été identifiés dont beaucoup sont absents des lymphocytes mais présents sur d'autres cellules du système immunitaire. Les molécules CD participent à l'adhésion cellulaire, à la signalisation cellulaire, comme des récepteurs de la région Fc des immunoglobulines, comme des récepteurs des composants du système du complément, et d'autres. (Pour plus d'informations sur les molécules CD, voir le site webHuman Cell Differentiation Molecules). Chaque lymphocyte reconnaît un antigène spécifique via des récepteurs de surface. Environ 5 à 15% des lymphocytes du sang sont des lymphocytes B; ils sont également présents dans la moelle, la rate, les ganglions lymphatiques, et le tissu lymphoïde associé aux muqueuses. Les lymphocytes B peuvent présenter l'antigène aux lymphocytes T et libérer des cytokines, mais leur fonction première est de se développer en plasmocytes, qui fabriquent et sécrètent les Anticorps . Les patients qui ont des déficits immunitaires des lymphocytes B (p. ex., une Agammaglobulinémie liée à l'X ) sont particulièrement sensibles aux infections bactériennes récurrentes. Après un réarrangement aléatoire des gènes qui codent l'immunoglobuline (Ig) les lymphocytes B ont collectivement la capacité de reconnaître un nombre presque illimité d'antigène. Le réarrangement génique se réalise suivant des étapes programmées au niveau de la moelle osseuse pendant le développement du lymphocyte B. Le processus débute via une cellule-souche (lymphocytes) dite progéniteur, se poursuit par le stade de différenciation en prolymphocytes B et prélymphocytes B et aboutit à la synthèse des lymphocytes B immatures. À ce stade, toutes les cellules qui interagissent avec les auto-antigènes (cellules auto-immunes) sont retirées de la population des cellules B immatures par inactivation (anergie) ou apoptose. L'élimination de ces cellules assure que le système immunitaire est moins susceptible de reconnaître ces antigènes comme étrangers (tolérance immunitaire). Les cellules qui ne sont pas éliminées (c'est-à-dire, celles qui reconnaissent l'antigène du non soi) continuent à se développer jusqu'au stade de lymphocytes B matures naïfs, quittent la moelle et colonisent les organes lymphoïdes périphériques, où elles rencontrent les antigènes. Leur réponse à l'antigène a 2 stades: Réponse immunitaire primaire:lorsque les lymphocytes B matures naïfs rencontrent pour la première fois l'antigène, ils se transforment en lymphoblastes, subissent une prolifération clonale et se différencient en lymphocytes mémoires, qui pourront ultérieurement induire une réponse contre le même antigène ou en plasmocytes matures secrétant des anticorps. Après la première exposition, il existe une période de latence de plusieurs jours avant que les anticorps soient produits. Puis, seule l'IgM est synthétisée. Avec l'aide des lymphocytes T, les lymphocytes B peuvent ensuite réorganiser leurs gènes d'Ig et se mettre à produire des IgG, IgA ou IgE. Ainsi, après la première exposition, la réponse est lente et procure initialement une immunité protectrice limitée. Réponse immunitaire secondaire (anamnestique ou de rappel):lorsque les lymphocytes B et TH mémoire sont réexposés à l'antigène, les lymphocytes B mémoire prolifèrent rapidement, se différencient en plasmocytes matures et produisent rapidement une grande quantité d'anticorps (principalement des IgG du fait du switch isotypique induit par les lymphocytes T). L'anticorps est libéré dans le sang et dans d'autres tissus, où il peut réagir avec antigène. Ainsi, après réexposition, la réponse immunitaire est plus rapide et plus efficace. Les lymphocytes Tse développent à partir de cellules-souches de la moelle osseuse qui migrent dans le thymus, où s'effectue une sélection rigoureuse. Il existe 3 types principaux de lymphocytes T: Helper Régulateurs (suppresseurs) Cytotoxiques Les lymphocytes T qui réagissent à l'antigène du soi présenté par les molécules du MHC (ou réagissent fortement aux molécules du soi du MHC quel que soit l'antigène présenté) sont éliminés par apoptose, limitant ainsi la probabilité d'une auto-immunité. Au cours de cette sélection, seuls les lymphocytes T qui peuvent reconnaître l'antigène complexé aux molécules MHC du soi, survivent; ils quittent le thymus pour le sang périphérique et les tissus lymphoïdes. La plupart des lymphocytes T matures expriment soit le CD4 soit le CD8 et fixent l'antigène, présentent des récepteurs de surface de type Ig, appelés récepteurs des lymphocytes T (TCR). Il existe 2 types de récepteurs des lymphocytes T (TCR): Alpha-bêta TCR: composés de chaînes TCR alpha et bêta; présents sur la plupart des cellules T Gamma-delta (gamma-delta) TCR: composés de chaînes TCR gamma et delta; présents sur une petite population de cellules T Les gènes qui codent le TCR, tels que les gènes des Ig, sont réarrangés, ce qui induit une spécificité déterminée et une affinité pour les antigènes. La plupart des lymphocytes T (ceux comportant des alpha-bêta TCR) reconnaissent le peptide dérivé de l'antigène présenté dans la molécule du MHC d'une cellule présentatrice d'antigène. Les lymphocytes T gamma-delta reconnaissent directement la protéine antigénique ou reconnaissent le lipide antigénique présenté par une molécule de type MHC appelée CD1. Comme pour les lymphocytes B, le nombre de spécificités des lymphocytes T est presque illimité. Pour que les lymphocytes T alpha-bêta soient activés, le TCR doit se lier au complexe antigène -MHC (voir figure Modèle à deux signaux de l'activation des lymphocytes T ) . Les molécules accessoires costimulatrices doivent aussi interagir (p. ex., CD28 sur la cellule T interagit avec CD80 et CD86 sur la cellule présentatrice d'antigène); sinon, le lymphocyte T devient anergique ou meurt par apoptose. Certaines molécules accessoires (p. ex., CTLA-4 [cytotoxic T-lymphocyte antigen 4] sur les cellules T, qui interagit également avec CD80 et CD86 sur la cellule présentatrice de l'antigène, PD-1 [programmed cell death protein 1] sur la cellule T et qui interagissent avec PD-L1 [programmed cell death protein ligand 1] de la cellule présentatrice de l'antigène) inhibent les cellules T précédemment activées et atténuent ainsi la réponse immunitaire. Les molécules telles que CTLA-4 et PD-1, ainsi que leurs ligands, sont appelées molécules de point de contrôle (checkpoint) car elles signalent que l'activité du lymphocyte T doit être bloquée. Les cellules cancéreuses qui expriment des molécules de point de contrôle peuvent ainsi être protégées du système immunitaire en restreignant l'activité des cellules T spécifiques de la tumeur. Les anticorps monoclonaux qui ciblent les molécules de point de contrôle présents sur les cellules T ou sur les cellules tumorales (appelés inhibiteurs de point de contrôle [checkpoint inhibitors], voir tableau Quelques agents immunothérapeutiques utilisés en clinique ) sont utilisés pour bloquer la régulation négative des réponses immunitaires antitumorales et traiter efficacement certains cancers jusqu’à présent résistants et stimuler la réponse antitumorale. Cependant, les molécules de point de contrôle (check-point) étant également impliquées dans la prévention d'autres types de réponse immunitaire (telles que les réactions auto-immunes), les inhibiteurs de point de contrôle peuvent provoquer des réactions auto-immunes inflammatoires et auto-immunes graves (à la fois systémiques et spécifiques d'organes) ou aggraver des troubles auto-immuns. Les polymorphismes du gène CTLA-4 sont associés à certaines maladies auto-immunes, dont la Étiologie et le Les chaînesalpha (α) etbeta (β)du récepteur des lymphocytes T (TCR) se lient à l'antigène (antigène)–complexe majeur d'histocompatibilité (MHC) sur une cellule présentatrice de l'antigène et les CD4 ou CD8 interagissent avec le MHC. Les deux actions stimulent les lymphocytes T (1er signal) par la chaîne accessoire CD3. Cependant, en l'absence de 2e signal (coactivation), le lymphocyte T est anergique ou tolérant. Le TCR est structurellement homologue au récepteur des lymphocytes B; les chaînesα(alpha) etβ(bêta) (ougamma [γ]etdelta [δ]) ont des régions constantes (C) et variables (V). (1)=1er signal; (2)=2e signal. Leslymphocytes T helper (Th)sont habituellement des CD4, mais peuvent être des CD8. Ils se différencient à partir de lymphocytes Th0 en l'un des suivants: Lymphocytes Th1: en général, les lymphocytes Th1 favorisent l'immunité à médiation cellulaire via les lymphocytes T cytotoxiques et les macrophages et sont donc particulièrement impliqués dans la défense contre les pathogènes intracellulaires (p. ex., les virus). Ils permettent également de promouvoir la production de certaines classes d'anticorps. Cellules Th2: les cellules Th2 sont particulièrement aptes à promouvoir la production d'anticorps par les cellules B (immunité humorale) et sont particulièrement impliquées dans la direction des réponses vers les pathogènes extracellulaires (p. ex., bactéries, parasites). Lymphocytes Th17: les lymphocytes Th17 favorisent l'inflammation tissulaire. Chaque type de cellule sécrète plusieurs Cytokines (voir tableau La distinction entre les différents lymphocytes Th est cliniquement importante. Par exemple, une réponse Th1 prédomine dans la Symptomatologie tuberculoïde et une réponse Th2 prédomine dans la lèpre lépromateuse. La réponse Th1 est caractéristique de certaines maladies auto-immunes (p. ex., le sont des médiateurs de la suppression de la réponse immunitaire et expriment généralement le facteur de transcription Foxp3. Ils comprennent des sous-ensembles fonctionnels de lymphocytes T CD4 ou CD8 qui se développent soit dans le thymus (Treg naturel), soit à partir de lymphocytes T conventionnels lors de la rencontre avec un antigène périphérique (Treg induit). Les lymphocytes T régulateurs sécrètent des cytokines telles que le transforming growth factor (TGF)-beta et l'interleukine-IL (10) qui ont des propriétés immunosuppressives, ou suppriment la réponse immunitaire par des mécanismes qui nécessitent un contact cellule-cellule et impliquent des molécules de surface cellulaire telles que le CTLA-4 et le CD25. Les patients présentant des mutations fonctionnelles de Foxp3 développent une maladie auto-immune appelé Syndrome IPEX ( Leslymphocytes cytotoxiques T (Tc)sont habituellement CD8 mais peuvent aussi être CD4; ils sont vitaux pour l'élimination des pathogènes intracellulaires, en particulier viraux. Les lymphocytes Tc jouent un rôle dans le rejet de greffe d'organe. Le développement des lymphocytes Tc comprend 3 phases: Une cellule précurseur, quand elle est correctement stimulée, peut se différencier en cellule Tc Une cellule effectrice qui s'est différenciée et peut tuer sa cible appropriée Un lymphocyte mémoire qui est quiescent (qui n'est plus stimulé), mais qui est prêt à se transformer en cellule effectrice en cas de nouvelle stimulation par le complexe antigène-MHC Les lymphocytes Tc pleinement activés, comme les cellules natural killer (NK), peuvent tuer une cellule cible infectée en induisant l'apoptose. Les cellules Tc peuvent sécréter des cytokines et, comme les cellules Th, elles ont été classées en types Tc1 et Tc2 en fonction de leurs profils de production de cytokines. Les lymphocytes Tc peuvent être Syngéniques: générés en réponse aux cellules du soi (autologues) modifiées par une infection virale ou d'autres protéines étrangères Allogéniques: synthétisés en réponse aux cellules qui expriment des molécules du MHC étrangères (p. ex., au cours des transplantations d'organes lorsque le donneur diffère du receveur) Certains lymphocytes Tc peuvent reconnaître directement les MHC étrangers (voie directe); d'autres peuvent reconnaître des fragments de MHC étrangers présentés par les molécules du MHC du receveur (voie indirecte). sont un sous-ensemble distinct des lymphocytes T. Les lymphocytes T-NK activés sécrètent l'IL-4 et l'inteféron-gamma et régulent la réponse immunitaire. Les cellules NKT diffèrent des Cellules natural killer (NK) dans leur phénotype et certaines fonctions. 