troubles hépatiques et biliaires
Hépatopathie alcoolique
Physiopathologie de la maladie hépatique alcoolique
L'alcool (éthanol) est rapidement absorbé dans l'estomac, mais il est essentiellement absorbé dans l'intestin grêle. L'alcool ne peut pas être stocké. Une petite quantité est dégradée lors de son passage à travers la muqueuse gastrique, mais la plus grande partie de l'alcool est catabolisée dans le foie, principalement par l'alcool déshydrogénase (ADH) mais également par le cytochrome P-450 2E1 (CYP2E1) et le système enzymatique microsomal d'oxydation (MEOS). Le métabolisme de l'alcool via la voie de l'ADH comprend les éléments suivants: L'ADH est une enzyme cytoplasmique qui oxyde l'alcool en acétaldéhyde. Les polymorphismes génétiques de l'ADH expliquent certaines différences individuelles d'alcoolémie mesurée après la consommation d'une même dose d'alcool mais ils n'expliquent pas la susceptibilité à développer une hépatopathie alcoolique. L'acétaldéhyde déshydrogénase (ALDH) est une enzyme mitochondriale qui oxyde l'acétaldéhyde en acétate. La consommation chronique d'alcool augmente la formation d'acétate. Les sujets d'origine asiatique ont souvent une activité plus faible de l'ALDH et sont plus sensibles aux effets toxiques de l'acétaldéhyde (p. ex., le flush); ces effets sont similaires à ceux du disulfirame (antabuse) qui inhibe l'ALDH. Ces réactions d'oxydation génèrent de l'hydrogène qui transforme le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) en sa forme réduite (NADH), augmentant ainsi le potentiel d'oxydoréduction (NADH/NAD) dans le foie. L'augmentation du potentiel d'oxydoréduction inhibe l'oxydation des acides gras et la gluconéogenèse, accentuant l'accumulation de graisses dans le foie. L'alcoolisme chronique induit le système enzymatique microsomial d'oxydation (MEOS) (principalement dans le réticulum endoplasmique), augmentant son activité. Le principal système enzymatique concerné est le CYP2E1. Lorsque qu'elle est induite, la voie du MEOS (système enzymatique microsomial d'oxydation) peut métaboliser jusqu'à 20% de l'alcool absorbé. Cette voie génère des corps chimiques dits réactifs à l'oxygène qui sont toxiques en augmentant le stress oxydatif et la formation de radicaux libres oxygène. Les graisses (triglycérides) s'accumulent dans les hépatocytes pour les raisons suivantes: L'élimination des graisses du foie est diminuée parce que l'oxydation hépatique des acides gras et la production des lipoprotéines sont ralenties. L'entrée des graisses dans le foie est accrue parce que la diminution de l'élimination des graisses par le foie augmente la lipolyse périphérique et la synthèse des triglycérides provoquant une Dyslipidémie . L'accumulation de graisses dans le foie peut prédisposer à des lésions oxydatives ultérieures. L'alcool modifie la perméabilité intestinale en augmentant l'absorption d'endotoxines libérées par les bactéries intestinales. En présence d'endotoxines intestinales (qui ne sont plus détoxifiées par le foie malade), les macrophages hépatiques (Cellules de Kupffer) libèrent des radicaux libres augmentant les lésions dues au stress oxydatif. Le stress oxydatif est accru par L'hypermétabolisme hépatique, provoqué par la consommation d'alcool Les lésions par peroxydation lipidique induite par des radicaux libres La diminution des antioxydants (p. ex., glutathion, vitamines A et E) secondaire à la dénutrition induite par la consommation d'alcool La liaison des métabolites oxydatifs de l'alcool, tels que l'acétaldéhyde, aux protéines des cellules hépatiques, formant des néo-antigène et entraînant une inflammation L'accumulation de polynucléaires neutrophiles et d'autres globules blancs attirés par les lésions secondaires à la peroxydation lipidique et les néo-antigène Les cytokines inflammatoires sécrétées par les globules blancs L'accumulation de fer intra-hépatique, sa présence aggrave les lésions oxydatives. Le fer peut s'accumuler en cas d'hépatopathie alcoolique suite à l'ingestion de fer contenu dans certains vins; le plus souvent, l'accumulation de fer reste modeste. Ce trouble peut être différencié de Hémochromatose héréditaire . Un cercle vicieux aggravant l'inflammation se met en place: la nécrose cellulaire et l'apoptose provoquent une perte hépatocytaire et les tentatives ultérieures de régénération cellulaire provoquent de la Fibrose hépatique . Les cellules étoilées (cellules de Ito) le long des canaux sanguins (sinusoïdes) du foie prolifèrent et se transforment en myofibroblastes, produisant un excès de collagène de type I et de matrice extracellulaire. Par conséquent, les sinusoïdes rétrécissent, ce qui limite le flux sanguin. La fibrose rétrécit la portion terminale des veinules hépatiques compromettant la perfusion hépatique et contribuant à 