hämatologie und onkologie
Akute myeloische Leukämie (AML)
Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML)
Für medizinisch geeignetet Patienten: Chemotherapie (Induktion und Konsolidierung) mit oder ohne allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation Für medizinisch gebrechliche Patienten: Weniger intensive Therapien Für alle: Unterstützende Behandlung Die Behandlung der akuten myeloischen Leukämie hängt vom allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten ab. Medizinisch geeignete Patienten sind in der Regel jünger und weisen risikoärmere zytogenetische Anomalien, einen besseren Funktionsstatus und weniger Komorbiditäten auf als medizinisch gebrechliche Patienten. Da die Behandlung der AML komplex ist und sich weiterentwickelt, wird sie am besten in dem am meisten spezialisierten Zentrum durchgeführt, das zur Verfügung steht, insbesondere in kritischen Phasen (z. B. bei der Induktion einer Remission); klinische Studien sind die erste Wahl, wenn sie verfügbar sind. Bei medizinisch geeigneten Patienten besteht die Erstbehandlung in einer Induktionschemotherapie, um eine vollständige Remission zu erreichen. Patienten in Remission unterziehen sich dann einer Konsolidierungstherapie, die eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation umfassen kann. Eine vollständige Remission ist definiert als<5% Blasten im Knochenmark, absolute Neutrophilenzahl > 1000 mcl (> 1 × 109/l), Thrombozytenzahl > 100.000/mcl (> 100 × 109/l) und Unabhängigkeit von Bluttransfusionen. (bekannt als 7+3) bildet Cytarabin, das über einen Zeitraum von 7 Tagen kontinuierlich i.v. verabreicht wird, und Daunorubicin oder Idarubicin, das während dieser Zeit über 3 Tage IV verabreicht wird. Die Behandlung führt in der Regel zu einer lang anhaltenden und ausgeprägten Myelosuppression mit Infektionen oder Blutungen, bevor es zu einer Erholung des Knochenmarks aus einer langen Aplasiephase kommt. Während dieser Zeit sind sorgfältige prophylaktische und Unterstützende Behandlung smaßnahmen lebensnotwendig. Vollständige Remissionsraten mit 7+3 liegen bei etwa 70–85% (günstige Genetik), 60–75% (mittlere Genetik) und 2540% (ungünstige Genetik); vollständige Remissionsraten hängen auch von patientenspezifischen und anderen Krankheitsrisikofaktoren ab (z. B. sekundäre vs.De-novo-AML). Die meisten Patienten, die mit 7+3 (oder einer anderen konventionellen Induktionschemotherapie) eine komplette Remission erreichen, erleiden jedoch schließlich einen Rückfall. EineRe-Induktionwird in der Regel für Patienten mit Restleukämie am 14. Tag empfohlen, obwohl es keine hochwertige Evidenz dafür gibt, dass sie das Ergebnis verbessert. Residuale Leukämie wird variabel definiert als Knochenmarksprengungen > 10% mit einer Knochenmarkzellularität > 20%. Die verschiedenen empfohlenen Re-Induktions-Schemata beinhalten unterschiedliche Dosierungen von Cytarabin. Einige umfassen Anthrazykline mit oder ohne einen dritten Wirkstoff. -mutierter AML – Literatur zur Behandlung ) das Überleben zu verlängern. Gemtuzumab-Ozogamicin (ein CD33-gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat) kann bei Patienten mit neu diagnostizierter CD33-positiver AML mit einer Chemotherapie kombiniert werden. Gemtuzumab Ozogamicin wird gelegentlich auch als Monotherapie zur Induktion und Konsolidierung eingesetzt. In vielen Regimen folgt auf die Remission eineKonsolidierungsphase. Dies kann mit denselben Medikamenten geschehen, die für die Induktion verwendet werden, oder mit anderen Medikamenten. Therapieprotokolle mit Hochdosis-Cytarabin verlängern die Remissionsdauer vor allem bei Patienten < 60 Jahren. Bei Patienten mit günstiger zytogenetischer Nicht-APL-AML in der ersten vollständigen Remission gilt die Konsolidierung mit hochdosiertem Zytarabin als Standardtherapie nach der Induktion. mit einer oralen Formulierung von Azacitidin war bei Patienten über 55 Jahren, die sich nach einer intensiven Chemotherapie in der ersten Remission befanden und nicht für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation in Frage kamen, mit einer signifikant längeren Gesamtüberlebenszeit und einem längeren rückfallfreien Überleben verbunden als Placebo ( Literatur zur Behandlung ). Für die Behandlung von Erwachsenen mit neu diagnostizierter therapiebedingter AML (t-AML) oder AML mit myelodysplasiebedingten Veränderungen (AML-MRC) steht eine liposomale Kombination aus Daunorubicin und Cytarabin zur Verfügung. Diese Kombination zeigte eine Überlegenheit hinsichtlich des Gesamtüberlebens im Vergleich zur Standardtherapie mit Cytarabin plus Daunorubicin (7+3-Schema) bei Patienten im Alter von 60 bis 75 Jahren mit neu diagnostizierter t-AML oder AML-MRC ( Literatur zur Behandlung ). Eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen , die während der ersten vollständigen Remission durchgeführt wird, kann das Ergebnis bei Patienten mit einer Zytogenetik mit mittlerem oder unerwünschtem Risiko im Allgemeinen verbessern. Im Allgemeinen dauert die Vorbereitung auf eine Stammzellentransplantation 6 bis 12 Wochen. Es wird empfohlen, bis zur endgültigen Stammzelltransplantation mit einer hochdosierten Standard-Cytarabinkonsolidierungs-Chemotherapie fortzufahren. Zu den Bedingungen, die dazu führen können, dass Patienten für eine allogene Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen, gehören ein schlechter allgemeiner Leistungsstatus und eine mäßige bis schwere Beeinträchtigung der Lungen-, Leber-, Nieren- oder Herzfunktion. Zum Zeitpunkt der Diagnose kann bei der akuten Promyelozytenleukämie (APL) und einigen anderen Arten der AML eine Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) (DIC) bestehen und sich verschlimmern, wenn bei der Lyse leukämischer Zellen prokoagulatorische Chemikalien freigesetzt werden. Bei der APL [mit der Translokation t(15;17)] verbessert sich die disseminierte intravasale Gerinnung durch den Einsatz von All- Bei älteren und gebrechlichen Patienten ist die Ersttherapie in der Regel weniger intensiv. Da das Medianalter für die Diagnose der AML 68 Jahre beträgt, gelten die meisten neu diagnostizierten Patienten als ältere Menschen. Ältere Patienten haben häufiger Komorbiditäten, die ihre therapeutischen Möglichkeiten einschränken. Ältere Patienten haben auch ein viel höheres Risiko für zytogenetische Anomalien (z. B. komplexer Karyotyp, Monosomie 7), sekundäre AML, die aus dem Myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder Obwohl eine intensive Chemotherapie älteren Patienten in der Regel allein aufgrund ihres Alters verweigert wird, verbessert sie dennoch die Rate der vollständigen Remission und das Gesamtüberleben bei Patienten < 80, insbesondere bei Patienten mit günstigen Risikokaryotypen. Das Erreichen einer vollständigen Remission verbessert auch die Lebensqualität, da weniger Krankenhausaufenthalte, Infektionen und Transfusionen erforderlich sind. Die DNA-Methyltransferase-Inhibitoren Decitabin und Azacitidin sind Pyrimidin-Nukleosid-Analoga, die die DNA modulieren, indem sie die Methylierung der Promotorregion von Tumorsuppressorgenen reduzieren. Sie haben die klinischen Ergebnisse bei älteren Patienten mitDe-novo-AML sowie bei Patienten mit s-AML (AML vor myelodysplastischem Syndrom), t-AML (therapieassoziierte AML) und AML, dieTP53-Mutationen aufweisen, verbessert. Eines dieser Medikamente kann allein als Erstlinienbehandlung für viele ältere Patienten verabreicht werden, insbesondere für solche mit beeinträchtigtem Funktions-/Leistungsstatus, Organfunktionsstörungen und einer Tumorbiologie (z. B. Karyotyp, molekulare Aberrationen), die ein schlechtes Ansprechen auf eine intensive Chemotherapie vorhersagt. Venetoclax ist ein Inhibitor des anti-apoptotischen Proteins BCL-2 und wird in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin oder unzureichend dosiertem Cytarabin zur Behandlung von neu diagnostizierter AML bei Erwachsenen eingesetzt, die ≥ 75 Jahre alt sind oder bei denen Komorbiditäten vorliegen, die eine intensive Induktionschemotherapie ausschließen. In einer Phase-3-Studie wurden zuvor unbehandelte Patienten mit bestätigter AML, die für eine Standard-Induktionstherapie nicht in Frage kamen, randomisiert und erhielten entweder Azacitidin plus Venetoclax oder ein Placebo. Die Inzidenz der Remission war höher und die Gesamtüberlebenszeit länger bei Patienten, die Azacitidin plus Venetoclax erhielten, als bei denen, die Azacitidin allein erhielten ( Literatur zur Behandlung ). Glasdegib, ein Hedgehog-Signalweg-Hemmer kann auch in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin zur Behandlung von neu diagnostizierter akuten myeloischen Leukämie (AML) bei Patienten ≥ 75 Jahren oder bei Patienten mit Begleiterkrankungen, die eine intensive Induktionschemotherapie ausschließen, eingesetzt werden. Ivosidenib, eine Isocitrat-Dehydrogenase-1 (IDH1)-Inhibitor, wird auch bei Patienten mit neu diagnostizierterIDH1-mutierter AML eingesetzt, die ≥ 75 Jahre alt sind oder Komorbiditäten haben, die eine intensive Induktionschemotherapie ausschließen. Nach der Induktionstherapie können sich ältere Patienten bei entsprechendem Leistungsstatus einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen unterziehen. Die allogene Transplantation hämatopoetischer Stammzellen verlängert die Überlebensdauer bei älteren Patienten. Wenn Patienten keine Kandidaten für Programme mit voller Intensität sind, können Programme mit reduzierter Intensität (nicht myeloablative Programme) angewendet werden. Ältere und gebrechliche Patienten, die sich keiner Transplantation unterziehen, erhalten in der Regel eine Konsolidierungs-Chemotherapie (z. B. Cytarabin oder eine Kombination aus Cytarabin und Anthracyclin in niedrigeren Dosen als bei der Induktion). Patienten, die nicht auf die Behandlung angesprochen haben (resistent sind) und Patienten, die einen Rückfall erlitten haben, haben im Allgemeinen eine schlechte Prognose. Bei 30% bis 70% der Patienten, die nach einer ersten Remission einen Rückfall erlitten, kann eine zweite Remission erreicht werden. Diese zweiten Remissionen werden bei Patienten mit initialen Remissionen > 1 Jahr und/oder bei günstiger Zytogenetik leichter erreicht und sind in der Regel von kürzerer Dauer als die ersten Remissionen. Patienten mit rezidivierter oder resistenter AML können Kandidaten für eien Transplantation hämatopoetischer Stammzellen sein, der eine Re-Induktions-Salvage-Chemotherapie vorausgeht. Viele chemotherapeutische Salvage-Therapien umfassen verschiedene Dosierungen von Cytarabin in Kombination mit Arzneimitteln wie Idarubicin, Daunorubicin, Mitoxantron, Etoposid, Antimetaboliten (z. B. Cladribin, Clofarabin, Fludarabin) und Asparaginase. Manchmal werden Regimes verwendet, die Decitabin und Azacitidin enthalten. Die Spenderlymphozyten-Infusion ist eine weitere Option bei rezidivierter oder resistenter AML, wenn die initiale allogene Stammzelltransplantation erfolglos bleibt. Andere neuartige Behandlungsstrategien umfassen Enasidenib, einen Isocitratdehydrogenase-2 (IDH2)-Inhibitor, oder Ivosidenib, einen Isocitrat-Dehydrogenase-1 (IDH1)-Inhibitor, der bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML, die eineIDH2- oder einIDH1-Mutation aufweisen, nützlich sein kann, sowie Gemtuzumab-Ozogamicin als Monotherapie bei rezidivierter oder refraktärer AML. -Mutation eingesetzt wird. In der Phase-3-Studie hatten Patienten, die randomisiert Gilteritinib erhielten, ein signifikant längeres Überleben als Patienten, die mit Chemotherapie behandelt wurden ( Literatur zur Behandlung ). Chimäre Antigenrezeptor-T (CAR-T) -Zellen, die auf CD123 oder CD33 abzielen, und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, die auf CD33 abzielen, wurden ebenfalls in klinischen Studien verwendet. Die supportive Therapie gleicht sich bei den akuten Leukämien und besteht aus Transfusionen Antimikrobielle Medikamente Hydratation und Harnalkalisierung Psychologische Unterstützung Transfusionenvon Erythrozyten und Thrombozyten werden bei Bedarf an Patienten mit Anämie oder Blutungen verabreicht. Eine prophylaktische Thrombozytentransfusion wird durchgeführt, wenn die Thrombozyten<10.000/mcl (< 10 × 109/l) fallen. Erythrozytenkonzentrate werden bei Anämie (Hämoglobin<7-8 g/dl [< 70-80 g/l]) transfundiert. Granulozytentransfusionen werden nicht routinemäßig eingesetzt. /l) mit einem Breitspektrumantibiotikum behandelt werden, das sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Bakterien wirksam ist (z. B. Ceftazidim, Piperacillin und Tazobactam, Meropenem). Pilzinfektionen, insbesondere Pneumonien, sind schwer zu diagnostizieren, so dass eine CT des Brustkorbs zum Nachweis einer Pilzpneumonie frühzeitig durchgeführt werden sollte (d. h. innerhalb von 72 Stunden nach Auftreten von neutropenischem Fieber, je nach Grad des Verdachts). Bei unzureichendem Ansprechen auf die antibakterielle Therapie innerhalb von 72 h sollten empirisch antimykotische Arzneimittel verabreicht werden. Bei Patienten mit refraktärer Pneumonitis sollte eine Pneumocystis jirovecii-Pneumonie oder eine Virusinfektion vermutet und nach Sicherung durch Bronchoskopie und bronchoalveoläre Lavage entsprechend behandelt werden. Posaconazol, ein Triazol-Antimykotikum der 2. Generation, ist zur Primärprophylaxe bei Patienten > 13 Jahre indiziert, die aufgrund einer Immunsuppression ein hohes Risiko haben, invasive und Allopurinol oder Rasburicase werden zur Behandlung von Hyperurikämie, Hyperphosphatämie, Hypokalzämie und Hyperkaliämie (d. h. Syndrome der Tumorlyse und Zytokinfreisetzung ) eingesetzt, die durch die schnelle Lyse der leukämischen Zellen während der Initialtherapie bei ALL verursacht werden. Patienten und ihren Angehörigen kann durchpsychologische Unterstützunggeholfen werden, den Schock der Krankheit und die Therapiefolgen dieser potenziell lebensbedrohlichen Situation zu verarbeiten. 1.Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al:Midostaurinplus chemotherapy for acute myeloid leukemia with aFLT3mutation.N Engl J Med377:454–464, 2017. 2.Wei AH, Dohner H, Pocock C, et al: Oralazacitidinemaintenance therapy for acute myeloid leukemia in first remission.N Engl J Med383:2526–2537, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2004444 3.Lancet JE, Uy GL, Cortes JE, et al: CPX-351 (cytarabineanddaunorubicin) liposome for injection versus conventionalcytarabineplusdaunorubicinin older patients with newly diagnosed secondary acute myeloid leukemia.J Clin Oncol36:2684–2692, 2018. 4.Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al:Retinoic acidandarsenic trioxidefor acute promyelocytic leukemia.N Engl J Med369:111–121, 2013. 5.DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al: Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia.N Engl J Med383:617–629, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2012971 6.Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al:Gilteritinibor chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML.N Engl J Med381:1728–1740. 2019. 