endokrine und metabolische krankheiten
Amyloidosen
Ätiologie der Amyloidose
Bei dersystemischen Amyloidosebilden zirkulierende amyloidogen Proteine Ablagerungen in einer Vielzahl von Organen. Zu den wesentlichen systemischen Formen gehören AL Amyloidose (primäre Amyloidose) : verursacht durch eine erworbene Überexpression klonaler Immunglobulin-Leichtketten AF-Amyloidose (familiäre Amyloidose) : verursacht durch die Vererbung eines mutierten Gens, das ein zu Fehlfaltungen neigendes Protein enkodiert, meistens Transthyretin ( ATTRwt-Amyloidose (senile systemische Amyloidose) ; früher als senile systemische Amyloidose oder SSA bezeichnet): Verursacht durch Falschfaltung und Aggregation von Wildtyp- AA Amyloidose (sekundäre Amyloidose) : verursacht durch die Aggregation eines Akutphasen-Reaktants, Serum-Amyloid A Amyloidose, die durch eine Aggregation von Beta-2-Mikroglobulin verursacht wird, kann bei Patienten, die langfristig eine Hämodialyse erhalten, auftreten, aber die Inzidenz ist mit dem Einsatz moderner High-Flow-Dialysemembranen zurückgegangen. Es gibt eine seltene erbliche Form der Beta-2-Mikroglobulin-Amyloidose, die auf einer Mutation des entsprechenden Gens beruht. scheinen durch die lokale Produktion und Ablagerung eines amyloidogenen Proteins (meistens Immunglobulin-Leichtketten) innerhalb des betroffenen Organs verursacht zu werden und nicht durch die Ablagerung zirkulierender Proteine. Häufig beteiligte Lokalisierungen umfassen das Zentralnervensystem (z. B. bei der Alzheimer-Krankheit), die Haut, die oberen oder unteren Atemwege, die Blase und andere Stellen.Häufig beteiligte Seiten sind das ZNS (z. B. bei Alzheimer-Demenz ), Haut, obere oder untere Atemwege, Lungenparenchym, Blase, Augen und Brüste. AL wird durch die Überproduktion einer amyloidogenen Immunglobulin-Leichtkette bei Patienten mit einer monoklonalen Plasmazelle oder einer anderen lymphoproliferativen B-Zellen-Störung verursacht. Leichtketten können auch nicht-fibrilläre Gewebeablagerungen verursachen (d. h. Leichtketten-Speicherkrankheit). In seltenen Fällen bilden Immunglobulin-Schwerketten Amyloidfibrillen (genannt AH Amyloidose). Bevorzugt von Amyloidablagerungen betroffene Organe sind die Haut, Nerven, das Herz, der Gastrointestinaltrakt (inklusive der Zunge), Nieren, Leber, Milz und auch Blutgefäße. Im Knochenmark liegt in der Regel eine leichte Plasmozytose vor, welche derjenigen beim multiplen Myelom ähnelt, obwohl die meisten Patienten kein echtes Multiples Myelom (mit lytischen Knochendefekten, Hyperkalzämie, Ausgüssen der renalen Tubuli und Anämie) haben. Allerdings entwickeln 10–20% aller Patienten mit einem multiplen Myelom eine AL-Amyloidose. AF wird durch die Vererbung eines Gens verursacht, das ein mutiertes Protein im Serum enkodiert, welches zur Aggregation neigt; dabei handelt es sich in der Regel um ein Protein, das im Überfluss in der Leber produziert wird. Zu den Serumproteine, die AF verursachen können, gehören Transthyretin (TTR), Apolipoprotein A-I und Apolipoprotein A-II, Lysozym, Fibrinogen, Gelsolin und Cystatin C. Eine Form, von der angenommen wird, dass sie familiär ist, wird vom Serumprotein Leukozyten-chemotaktischer Faktor 2 (LECT2) verursacht; jedoch wurde keine bestimmte vererbte Genmutation für diesen letzteren Typ eindeutig nachgewiesen. -Mutation bei etwa 4% der US-amerikanischen und karibischen Schwarzen vor. Die Penetranz der Krankheit und das Erkrankungsalter sind sehr unterschiedlich, jedoch konsistent innerhalb von Familien und ethnischen Gruppen ( Literatur zur Ätiologie ). Die Transthyretin-Amyloidose verursacht periphere sensomotorische Neuropathie und Autonome Neuropathien , ATTRwt wird durch Aggregation und Ablagerung von Wildtyp-TTR verursacht, die hauptsächlich auf das Herz abzielen. ATTRwt wird zunehmend als eine Ursache der Restriktive Kardiomyopathie bei älteren Männern angesehen. Etwa 16% der Patienten mit Die genetischen und epigenetischen Faktoren, die zu ATTRwt führen, sind unbekannt. Da ATTRwt und AL-Amyloidose beide eine Kardiomyopathie verursachen können, und weil amyloidogene monoklonale Gammopathien bei Patienten dieser Altersgruppe vorhanden sein können, ist es wichtig, das Amyloid genau zu tippen, damit Patienten mit ATTRwt nicht unangemessen mit einer Chemotherapie behandelt werden (die für AL verwendet wird). Diese Form kann sekundär nach verschiedenen Infekten, Entzündungen und malignen Geschehen auftreten und wird durch die Aggregation von Isoformen des Akute-Phase-Proteins Serumamyloid A verursacht. Häufigeursächliche Infektionensind Tuberkulose None Bronchiektasie None Osteomyelitis None Lepra None Prädisponierende entzündliche Bedingungenschließen Rheumatoide Arthritis (RA) None Juvenile idiopathische Arthritis (JIA) None Morbus Crohn None Vererbte periodische Fiebersyndrome wie Familiäres Mittelmeerfieber None Castleman-Krankheit Inflammatorische Zytokine (z. B. Interleukin-1, Tumornekrosefaktor, Interleukin-6), die bei diesen Entzündungen oder ektotypisch von Tumorzellen produziert werden, verursachen eine erhöhte hepatische Synthese von Serumamyloid A (SAA). AA Amyloidose zeigt sich bevorzugt in der Milz, Leber, den Nieren, den Nebennierendrüsen und den Lymphknoten. Eine Beteiligung des Herzens oder des peripheren und autonomen Nervensystems tritt spät während des Krankheitsverlaufs auf. Die lokalisierte Amyloidose außerhalb des Gehirns wird am häufigsten durch Ablagerungen von klonalen Immunglobulin-Leichtketten verursacht; innerhalb des Gehirns überwiegt das Amyloid-Beta-Protein. Lokalisierte Amyloid-Ablagerungen betreffen in der Regel die Atemwege und das Lungengewebe, die Blase und den Harnleiter, die Haut, die Brust und die Augen. In seltenen Fällen verursachen andere lokal produzierte Proteine eine Amyloidose, wie etwa Keratin-Isoforme, die lokal Ablagerungen in der Haut bilden können. Klonale Immunglobulin-Leichtketten, die vom mit Schleimhaut assoziiertem lymphatischem Gewebe im gastrointestinalen Trakt, den Atemwegen und der Blase produziert werden, können zu lokalisierter AL in jenen Organen führen. Amyolid-Beta-Proteinablagerungen im Gehirn tragen zur Alzheimer-Demenz oder zerebrovaskulären Amyloid-Angiopathie bei. Andere Proteine, die im Zentralnervensystem produziert werden, können Fehlfaltungen bilden, aggregieren und Neuronen schädigen, was zu neurodegenerativen Erkrankungen führt (z. B. 1.Buxbaum JN, Ruberg FL: Transthyretin V122I (pV142I)* cardiac amyloidosis: an age-dependent autosomal dominant cardiomyopathy too common to be overlooked as a cause of significant heart disease in elderly African Americans.Genet Med19(7):733-742, 2017. doi:10.1038/gim.2016.200 2.Fabbri G, Serenelli M, Cantone A, et al: Transthyretin amyloidosis in aortic stenosis: clinical and therapeutic implications.Eur Heart J Suppl23(Suppl E):E128-E132, 2021. doi:10.1093/eurheartj/suab107 3.Magdi M, Mostafa MR, Abusnina W, et al: A systematic review and meta-analysis of the prevalence of transthyretin amyloidosis in heart failure with preserved ejection fraction.Am J Cardiovasc Dis12(3):102-111, 2022. PMID: 35873185 