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Die wissenschaftliche Medizin
Wie Ärzte versuchen, die Wirksamkeit zu erkennen
Da einige Ärzte bereits vor langer Zeit realisierten, dass der Zustand von Kranken sich auch von alleine bessern kann, versuchten sie selbstverständlich, den Verlauf gleicher Krankheiten mit und ohne Therapie zu vergleichen. Bis Mitte des 19. Jahrhunderts waren diese Vergleiche jedoch sehr kompliziert. Es gab so wenig gesicherte Erkenntnisse über die Krankheiten, dass man selbst, wenn zwei oder mehr Personen ähnliche Symptome hatten, nicht sicher sagen konnte, ob sie an der gleichen Krankheit litten. Auch wenn Ärzte eine bestimmte Bezeichnung benutzten, so sprachen sie doch häufig über grundverschiedene Krankheiten. Im 18. und 19. Jahrhundert zum Beispiel wurde bei Personen mit geschwollenen Beinen „Wassersucht“ diagnostiziert. Heute wissen wir, dass Schwellungen durch Herzinsuffizienz (CHF) - oder Erst als es Anfang des 20. Jahrhunderts möglich wurde, eine genaue, wissenschaftlich begründete Diagnose zu stellen, konnten Ärzte damit beginnen, Therapien effektiv zu beurteilen. Sie mussten jedoch nach wie vor festlegen,wieeine Behandlung am besten zu bewerten war. Zuerst stellten die Ärzte fest, dass sie sich von mehr als nur einer erkrankten Person das Ansprechen auf eine Behandlung anschauen mussten. Wenn sich der Zustand von einer oder zwei Personen verbessert (oder verschlechtert), kann das auch Zufall sein. Weniger wahrscheinlich sind Zufälle, wenn bei vielen Erkrankten gute Ergebnisse erzielt werden. Je größer die behandelte Gruppe (Stichprobengröße), desto wahrscheinlicher ist es, dass es sich bei der beobachteten Wirkung oder Nebenwirkung um eine tatsächliche handelt. Selbst wenn Ärzte in einer großen Gruppe von Patienten ein gutes Ansprechen auf eine neue Behandlung feststellen, wissen sie immer noch nicht, ob es der gleichen Anzahl von Patienten (oder mehr) auch ohne Behandlung wieder besser gehen würde oder ob eineandereBehandlung sogar wirksamer gewesen wäre. Aus diesem Grund vergleichen Ärzte normalerweise die Ergebnisse einer Gruppe von Patienten, die ein Prüfmedikament erhält (Behandlungsgruppe) mit einer weiteren Gruppe (Kontrollgruppe), die eine ältere Therapie erhält eine Scheinbehandlung (ein Placebos wie beispielsweise eine Zuckerpille) erhält gar keine Behandlung erhält Studien mit einer Kontrollgruppe werden alskontrollierte Studien bezeichnet. Zunächst verabreichten die Ärzte allen ihren Patienten mit einer bestimmten Krankheit einfach ein neues Medikament und verglichen die Ergebnisse dann mit denen einer Kontrollgruppe, die zu einem früheren Zeitpunkt erzielt wurden (entweder durch den gleichen oder einen anderen Arzt). Die zuvor behandelten Patienten werden alshistorischeKontrollgruppe angesehen. Wenn Ärzte zum Beispiel herausfänden, dass 80 Prozent ihrer Patienten eine Malariaerkrankung nach Einnahme eines neuen Medikaments überlebt hätten, während es zuvor nur 60 Prozent gewesen waren, würden sie daraus schließen, dass diese neue Therapie wirksamer sei. Ein Problem der Vergleiche mit älteren Ergebnissen besteht darin, dass Fortschritte in der allgemeinen medizinischen Versorgung im Zeitraum zwischen der alten und der neuen Behandlung der Grund für das verbesserte Ergebnis sein könnten. Daher sollte man nicht die Therapieergebnisse von behandelten Patienten aus dem Jahr 2021 mit denen aus dem Jahr 1971 vergleichen. Ein Beispiel dafür sind die peptischen Geschwüre, die ganz früher mit einer Milch- und Sahnediät oder einer Operation behandelt wurden, dann mit Medikamenten zur Säurehemmung und jetzt mit der Einnahme von Antibiotika. Wenn man die Behandlungen, die über die Zeit eingesetzt werden, miteinander vergleichen will, muss man berücksichtigen, wie sehr sich das Verständnis um den Krankheitsprozess gewandelt hat. Prospektive Studienkönnen die Probleme, die man mit historischen Kontrollgruppen hat, umgehen. In prospektiven Studien versuchen Ärzte gleichzeitig Behandlungs- und Kontrollgruppen aufzustellen und die aus den Gruppen resultierenden Ergebnisse zu beobachten. Die wichtigsten Merkmale der Personen aus der Behandlungs- und der Kontrollgruppe müssen nach Möglichkeit ähnlich sein. Wenn die Studie beispielsweise Tod durch Krebs- oder Herzerkrankung als Ergebnis untersucht, sollten die Personen in den Gruppen etwa gleich alt sein, weil diese Krankheiten bei älteren Menschen häufiger vorkommen. Das größte Problem bei allen medizinischen Studien, einschließlich historischer Studien, ist jedoch, dass immer ähnliche Personengruppen miteinander verglichen werden sollten. Hätte im vorhin angeführten Beispiel mit einer historischen Kontrollgruppe die mit dem neuen Malariapräparat behandelte Gruppe (Behandlungsgruppe) mehrheitlich aus jüngeren, nur leicht erkrankten Patienten bestanden und die zuvor behandelte (Kontroll-)Gruppe aus älteren, schwerer erkrankten Personen, wäre es sehr wahrscheinlich gewesen, dass die Patienten in der Behandlungsgruppe nur deshalb bessere Ergebnisse gezeigt hätten, weil sie jünger und gesünder waren. Aus diesem Grund könnte eine neue Therapie fälschlicherweise eine scheinbar bessere Wirkung zeigen. Neben dem Alter und dem Schweregrad der Krankheit müssen aber noch viele weitere Faktoren berücksichtigt werden, wie zum Beispiel Die allgemeine Gesundheit der studierten Personen (Menschen mit chronischen Krankheiten wie Diabetes oder Niereninsuffizienz erzielen tendenziell schlechtere Ergebnisse als gesunde Personen) Der jeweilige behandelnde Arzt und das Krankenhaus (einige haben u. U. mehr Fachwissen und einige bessere Ausstattung) Der Anteil von Männern und Frauen in der Studiengruppe (Männer und Frauen könnten unterschiedlich auf die Therapie reagieren) Ob die Studie eine unterschiedliche Population umfasste (die Behandlungen müssen sicher sein und bei Menschen mit unterschiedlichen Merkmalen, wie z. B. unterschiedliche Ethnizität, verschiedene geografische Regionen oder unterschiedlicher sozioökonomischer Status, gleich gut funktionieren), da Behandlungen bei bestimmten Gruppen wirksamer sein könnten als bei anderen Es wurden bereits viele verschiedene Methoden ausprobiert, um möglichst vergleichbare Gruppen zu bilden, wobei es zwei wesentliche Ansätze gibt: Fallkontrollstudien: Die genaue Abstimmung der Patienten, die eine neue Behandlung erhalten (Fälle), mit den Patienten, die diese Behandlung nicht erhalten (Kontrollen), auf der Basis von so vielen Faktoren wie möglich (Alter, Geschlecht, Gesundheitszustand usw.), und der Einsatz statistischer Methoden, mit denen sichergestellt wird, dass die Gruppen vergleichbar sind Randomisierte Studien: Zuweisung der Personen zu den Studiengruppen nach dem Zufallsprinzip vor Beginn der Studie Fallkontrollstudienerscheinen vernünftig. Wenn ein Arzt beispielsweise eine neue Therapie gegen Bluthochdruck (Hypertonie) untersucht und eine Person in der Behandlungsgruppe 42 Jahre alt ist und unter Diabetes leidet, würde er versuchen, auch in der Kontrollgruppe eine Person etwa gleichen Alters mit Hypertonie und Diabetes unterzubringen. Es gibt jedoch so viele Unterschiede zwischen den einzelnen Personen, einschließlich unberücksichtigter Unterschiede, dass es fast unmöglich ist, absichtlich eine exakte Übereinstimmung für jede Person in der Studie zu erreichen. Randomisierte Studiensenken das Risiko für Unterschiede zwischen den Gruppen, welche die Studienergebnisse beeinflussen, weil sie ganz anders aufgebaut sind. Am besten wird eine Übereinstimmung zwischen den Gruppen erreicht, indem man nach dem Wahrscheinlichkeitsprinzip vorgeht und die an der gleichen Krankheit leidenden Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip verschiedenen Gruppen zuweist (normalerweise mithilfe eines Computerprogramms). Die Gruppen lassen sich besser vergleichen, wenn sie bei bekannten Variablen wie Alter, Geschlecht und dem Vorhandensein anderer Krankheiten übereinstimmen. Ein wichtiger Vorteil, der sich nur bei der Randomisierung ergibt, ist, dass jeder Faktor, der sich auf das Studienergebnis auswirkt, aber unbekannt ist (und folglich nicht zwischen den Gruppen abgestimmt werden kann), wahrscheinlich rein zufällig über die Teilnehmer und Gruppen verteilt ist. Je größer die Anzahl der Teilnehmer in jeder Gruppe ist, desto größer sind die Chancen, dass Menschen in jeder Gruppe ähnliche Merkmale aufweisen. Prospektive, randomisierte Studiensind die beste Möglichkeit, ein Medikament oder einen Test zwischen gleichwertigen Gruppen zu vergleichen. Sobald die Ärzte gleichwertige Gruppen zusammengestellt haben, müssen sie dafür sorgen, dass der einzige Unterschied, den sie zulassen, einzig die Studienbehandlung ist. Auf diese Weise können sie sicher sein, dass die Ursache jedes Unterschieds im Ergebnis das Medikament ist. Andere Faktoren wie die Qualität oder Häufigkeit der Nachsorge können so ausgeschlossen werden. Ein weiterer wichtiger Faktor ist derPlaceboeffekt. Personen, die wissen, dass sie tatsächlich ein neues Medikament erhalten anstatt überhaupt keines (oder ein älteres, wahrscheinlich weniger wirksames Präparat), erwarten oft bereits eine Besserung. Andererseits könnten einige Patienten auch davon ausgehen, dass eine neue, noch nicht zugelassene Therapie mehr Nebenwirkungen hervorruft. In beiden Fällen können diese Erwartungen die Wirkung der Behandlung verstärken. So kann sie effektiver oder mit mehr Komplikationen behaftet erscheinen als sie in Wirklichkeit ist. Unter derVerblindung, die auch als Maskierung bezeichnet wird, versteht man eine Methode, mit der das Problem des Placebo-Effekts verringert werden soll. Es gibt zwei Hauptformen der Verblindung: die einfache und doppelte Verblindung. Bei dereinfachen Verblindungwissen die Studienteilnehmer nicht, ob sie eine neue Behandlung erhalten oder nicht. Das heißt, sie sind dieser Information gegenüber „blind“. Die Verblindung geht normalerweise damit einher, dass den Personen in der Kontrollgruppe eine äußerlich identische Substanz verabreicht wird, in der Regel ein Placebo ohne medizinische Wirkung. Bei einfach verblindeten Studien weiß das Studienpersonal, welchem Teilnehmer eine Behandlung zugewiesen wurde und welchem Teilnehmer nicht. Bei derdoppelten Verblindungwissen sowohl die Teilnehmer einer Studie als auch das Studienpersonal nicht, welche Studienteilnehmer die neue Behandlung erhalten und welche nur ein Placebo. Da der Arzt oder die Krankenpflegekraft aus Versehen einem Patienten verraten könnte, welche Therapie er erhält und ihn damit „entblinden“ könnte, ist es besser, dass auch alle beteiligten medizinischen Fachkräfte nicht wissen, wer welcher Gruppe angehört. Ein anderer Grund für die doppelte Verblindung ist, dass der Placebo-Effekt sogar Auswirkungen auf den Arzt haben kann. Dieser könnte unbewusst annehmen, dass eine mit einem Wirkstoff behandelte Person mehr Fortschritte macht als eine mit einem Placebo behandelte – selbst wenn es beiden genau gleich gut geht. Bei einer doppelten Verblindung ist es in der Regel notwendig, dass eine nicht an der Studie beteiligte Person, z. B. ein Apotheker, identisch aussehende Substanzen herstellt. Diese werden dann nur mit einem speziellen Nummerncode gekennzeichnet. Der Nummerncode wird erst nach Abschluss der Studie offengelegt. Nicht alle medizinischen Studien können doppelt verblindet werden. So wissen beispielsweise Chirurgen, die zwei verschiedene Operationsmethoden untersuchen, genau, welches Verfahren sie anwenden (auch wenn die operierten Patienten darüber im Unklaren gelassen werden können). In diesen Fällen stellen die Ärzte sicher, dass diejenigen Personen, die die Ergebnisse der Behandlung auswerten, in Bezug auf das angewendete Verfahren verblindet werden. Auf diese Weise können sie die Ergebnisse nicht unbewusst beeinflussen. Wenn es für eine Krankheit bereits eine wirksame Therapie gibt, könnte es unmoralisch sein, die Kontrollgruppe nur mit einem Placebo zu behandeln. In solchen Situationen können die Behandlungen auch häufig mit anderen Studiendesigns beurteilt werden, wie im Folgenden gezeigt wird: Um festzustellen, ob eine neue Therapie die Wirksamkeit einer Standardbehandlung ergänzt, kann eine Studie die Ergebnisse mit der Standardbehandlung plus der neuen Studienbehandlung oder plus einem Placebo vergleichen. Um eine neue Behandlung mit der Standardbehandlung zu vergleichen, kann eine Studie die Ergebnisse der neuen Behandlung mit denen der Standardbehandlung vergleichen. Bei Bedarf können in beiden Behandlungsgruppen Placebos hinzugefügt werden, damit die Studie weiter verblindet bleibt. Bei jedem der Ansätze dürfen die Medikamente für die Studienteilnehmer, und im Fall einer doppelten Verblindung auch für das Studienpersonal, äußerlich nicht voneinander zu unterscheiden sein. Wenn die Behandlungsgruppe eine rote, bittere Flüssigkeit schlucken muss, muss die Kontrollgruppe eine identische rote, bittere Flüssigkeit erhalten. Wird der Behandlungsgruppe eine klare Flüssigkeit injiziert, muss die Kontrollgruppe eine ähnliche Injektion verabreicht bekommen. Die beste Form einer klinischen Studie enthält alle oben genannten Elemente. Damit ist sie: Prospektiv, was bedeutet, dass die Behandlungs- und Kontrollgruppen in die Studie aufgenommen werden, bevor diese beginnt, und dass die Gruppen dann über eine Zeit hinweg beobachtet werden Randomisiert, was bedeutet, dass Teilnehmer der Studie nach dem Zufallsprinzip den Behandlungsgruppen zugewiesen werden Placebokontrolliert, was bedeutet, dass manche Patienten in der Studie ein Placebo erhalten (eine Behandlung ohne Wirkstoff) Doppelt verblindet, was bedeutet, dass weder die Studienteilnehmer noch das Studienpersonal wissen, wer eine Therapie mit Wirkstoff erhält und wer ein Placebo Dieses Design ermöglicht die eindeutigste Bestimmung der Wirksamkeit einer Therapie. In manchen Situationen jedoch ist dieses Studiendesign vielleicht nicht möglich. Bei sehr seltenen Krankheiten zum Beispiel ist es oft bereits sehr schwierig, genug Personen für eine randomisierte Studie zu finden. In diesen Fällen können retrospektive Fall-Kontroll-Studien durchgeführt werden. Damit die Studienergebnisse auf die reale Welt zutreffen, sollten die Studienteilnehmer alle Betroffenen darstellen, welche die zu untersuchende Krankheit haben, so unter anderem alle Altersgruppen, Geschlechter, Ethnizitäten, jeder sozioökonomische Status und alle Lebensstile. Ein genauer Vergleich von Gleichem mit Gleichem wird oft einfacher, wenn Studienteilnehmer auf bestimmte Gruppen beschränkt werden. Doch die klinischen Studien, deren Ergebnisse sich am ehesten auf die gesamte Population übertragen lassen, setzen sich aus den unterschiedlichsten Teilnehmern zusammen. In den USA machen zum Beispiel ethnische Minderheiten fast 40 Prozent der Bevölkerung aus. Eine Studie, die diese Vielfalt nicht abbildet, könnte einige wichtige Faktoren übersehen. Bei manchen Medikamenten können die ethnische Zugehörigkeit und die genetische Veranlagung einer Person sich auf die Wirksamkeit der Medikamente auswirken. Ein Mangel des Enzyms G6PD tritt beispielsweise bei Männern afrikanischer, asiatischer oder mediterraner Abstammung häufiger auf, und bestimmte Medikamente können bei Menschen mit G6PD-Mangel eine hämolytische Anämie auslösen. Durch Aufnahme von Personen mit unterschiedlicher Abstammung können klinische Studien zeigen, ob die Behandlungen sicher und wirksam für Menschen aus verschiedenen Gruppen sind. Faktoren wie sozioökonomischer Status, Bildungsgrad, Mobilität und Nähe zu Studienzentren können es dennoch schwer machen, eine ausreichend vielfältige Teilnehmergruppe in die Studie aufzunehmen. 