hematología y oncología
Leucemia linfoblástica aguda (LLA)
Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda
Quimioterapia sistémica Quimioterapia profiláctica del sistema nervioso central y, a veces, radioterapia en el sistema nervioso central Para la leucemia linfoblástica aguda Ph+, también un inhibidor de la tirosina cinasa Tratamiento de sostén En ocasiones, inmunoterapia, terapia biológica, Trasplante de células madre hematopoyéticas y/o radioterapia El tratamiento para la leucemia linfoblástica aguda recién diagnosticada generalmente consiste en 3 a 4 ciclos de varios fármacos quimioterápicos que no generen resistencia cruzada durante los primeros 9 a 12 meses, seguidos de 2,5 a 3 años de quimioterapia de mantenimiento. Las4 fases generales de la quimioterapiade la leucemia linfoblástica aguda incluyen Inducción de la remisión Consolidación posterior a la remisión Mantenimiento en el intervalo e intensificación Mantenimiento /L), y sin necesidad de transfusión de sangre. En pacientes con remisión completa, la enfermedad residual mensurable escasa (también conocida como enfermedad residual mínima) es el factor pronóstico más importante ( Referencias del tratamiento ). La enfermedad residual mensurable o mínima es una enfermedad microscópica que no se detecta mediante ensayos estándar, pero puede medirse mediante ensayos más sensibles. Una enfermedad residual mensurable escasa (negatividad de enfermedad residual mínima) se define de forma variable (según el ensayo utilizado) como < 0,01 a 0,1% de células leucémicas en la médula ósea Los componentes de laterapia de inducciónincluyen Una dosis alta de corticosteroides (p. ej., dexametasona, prednisona) Una antraciclina (p. ej., daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina) Vincristina Algunos regímenes usan un corticosteroide para reducir la carga de la enfermedad antes de la inducción intensiva. En adultos más jóvenes, un régimen que incluye asparaginasa y/o ciclofosfamida para la inducción, similar a los protocolos de tratamiento utilizados en niños, puede aumentar las tasas de respuesta y el logro de una enfermedad residual mínima indetectable. Si no se logra la remisión completa después de la inducción, algunos regímenes recomiendan un segundo curso de inducción para tratar de lograr que más pacientes completen la remisión antes de la consolidación. En pacientes con leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia (Ph+) positivo se puede agregar un inhibidor de la tirosina cinasa (p. ej., imatinib, dasatinib) al régimen farmacológico. Para los pacientes con leucemia linfoblástica B CD20 positiva, se puede agregar rituximab. es prevenir el nuevo crecimiento leucémico. Por lo general, el tratamiento de consolidación dura algunos meses y combina cursos específicos de fármacos sin resistencia cruzada con diferentes mecanismos de acción. En los adultos con leucemia linfoblástica aguda Ph+ se recomienda un Trasplante de células madre hematopoyéticas como terapia de consolidación. Laterapia de mantenimiento en el intervalo y la de intensificación tardía/retrasadase usan después de la terapia de consolidación. Estas fases de la terapia incorporan una variedad de agentes quimioterapéuticos con diferentes dosis y esquemas que son menos intensos que la inducción y la consolidación. La mayoría de los esquemas incluyentratamiento de mantenimientocon vincristina mensual, metotrexato semanal, mercaptopurina cotidiana y corticosteroides durante 5 días al mes. La duración de la terapia suele ser de 2½ a 3 años. Laprofilaxis del sistema nervioso centralcomienza durante la inducción y continúa durante todas las fases del tratamiento. Debido a que los linfoblastos a menudo infiltran el líquido cefalorraquídeo y las meninges, todos los regímenes incluyen profilaxis del sistema nervioso central y tratamiento con metotrexato intratecal, citarabina e hidrocortisona en combinación o en monoterapia. Altas dosis de metotrexato sistémico y/o citarabina penetran en el sistema nervioso central, proporcionando profilaxis adicional del sistema nervioso central si los regímenes incluyen estos medicamentos. En el pasado se usaba irradiación de los nervios craneales o de todo el cerebro, a menudo en pacientes con alto riesgo de enfermedad del sistema nervioso central (p. ej., recuento de leucocitos alto, LDH sérica alta, fenotipo de linfocitos B), pero su uso ha ido disminuyendo en años recientes. Alrededor de un tercio de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda son ancianos (> 65 años). Los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de edad avanzada tienen más probabilidades de tener LLA de células B precursoras y tienen mayor riesgo y citogenética más compleja, incluyendo enfermedad con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) o reordenamiento t(v; 11q23)MLL(KMT2A). Algunos pacientes de edad avanzada, pero no todos, pueden tolerar la terapia de inducción convencional. Los regímenes de tratamiento posteriores (profilaxis del sistema nervioso central, consolidación o intensificación posremisión y mantenimiento) dependen de las comorbilidades y del estado funcional de cada paciente individual. Por ejemplo, los pacientes mayores con varias comorbilidades y estado deteriorado pueden someterse a una terapia de inducción menos intensiva sin consolidación ni mantenimiento. En pacientes de edad avanzada con leucemia linfoblástica aguda Ph+, los inhibidores de la tirosina cinasa (p. ej., imatinib, dasatinib) más corticosteroides administrados con quimioterapia de baja intensidad o sin quimioterapia han logrado una tasa de remisión completa del 95 al 100%, con una supervivencia libre de recaída a 2 años del 45 al 50% y alrededor del 70% de supervivencia global a los 2 años. Para pacientes de edad avanzada con leucemia linfoblástica aguda que se encuentran en su primera remisión completa, el Trasplante de células madre hematopoyéticas de acondicionamiento no mieloablativo o de intensidad reducida es una opción. La inmunoterapia dirigida que está disponible para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda recidivante o refractaria se usa cada vez con mayor frecuencia para el tratamiento de pacientes mayores con leucemia linfoblástica aguda en ensayos clínicos o en la práctica clínica. Los pacientes mayores con leucemia linfoblástica aguda probablemente toleren menos la asparaginasa que los pacientes más jóvenes. Las células leucémicas pueden reaparecer en la médula ósea, el sistema nervioso central, los testículos o en otros sitios. La recidiva en médula ósea es particularmente ominiosa. Si bien una nueva serie de quimioterapia puede inducir una segunda remisión en la mayoría de los niños y alrededor de un tercio de los adultos, las remisiones ulteriores tienden a ser breves. La quimioterapia solo logra que algunos pacientes con recidivas tempranas en la médula ósea alcancen segundas remisiones libres de enfermedad prolongadas o la curación. Los enfoques de inmunoterapia muestran resultados iniciales impresionantes en la leucemia linfoblástica aguda recidivante/refractaria. Los anticuerpos, como blinatumomab, que llevan las células T muy cerca de los blastos leucémicos, demuestran actividad en la leucemia linfoblástica aguda recidivante. Las células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR-T), diseñadas por ingeniería genética y generadas a partir de células T extraídas del paciente, inducen la remisión en pacientes con leucemia linfoblástica aguda recidivante con notable eficacia, aunque con toxicidad significativa ( Referencias del tratamiento ). Las inmunoterapias disponibles para la leucemia linfoblástica aguda recidivante o refractaria incluyen Blinatumomab Inotuzumab ozogamicina Tisagenlecleucel un activador bioespecífico de células T CD3 dirigido a CD19, que prolonga la supervivencia general de niños y adultos con leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras recidivante o refractaria, ya sea Ph+ o Ph. Las toxicidades potencialmente letales pueden incluir Síndrome de liberación de citocinas y toxicidades neurológicas (p. ej., convulsiones, encefalopatía con alteración de la consciencia y trastornos del habla, coordinación y/o equilibrio). Puede ser necesario interrumpir o suspender el blinatumomab con o sin dosis altas de dexametasona. Los síntomas neurológicos más comunes después del uso de blinatumomab son dolor de cabeza y temblor ( un conjugado de anticuerpo-fármaco dirigido a CD22 con caliqueamicina, también está disponible para adultos con LLA de células B precursoras recidivante o refractaria. Un estudio encontró tasas de remisión significativamente más altas después de 1 a 2 ciclos de terapia con inotuzumab ozogamicina que con la quimioterapia estándar ( Referencias del tratamiento ). El inotuzumab puede causar hepatotoxicidad, incluida enfermedad venoclusiva letal y potencialmente letal, y se asocia con una mayor mortalidad no asociada con recaída después del trasplante. una inmunoterapia de células T autógenas modificadas genéticamente dirigida contra CD19, está disponible para el tratamiento de pacientes de hasta 25 años con leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras que es refractaria o a partir de una segunda recaída. Las toxicidades potencialmente letales pueden incluir Síndrome de liberación de citocinas y toxicidades neurológicas ( , una inmunoterapia con linfocitos T autólogos modificados genéticamente dirigida contra CD19, está aprobado por la FDA y se puede utilizar para tratar a pacientes adultos con LLA recidivante o por precursores de células B refractaria al tratamiento. Las complicaciones, incluyendo Síndrome de liberación de citocinas y toxicidades neurológicas, pueden ser potencialmente letales. Se disponía deotros agentes, pero no se han demostado resultados clínicamente significativos de manera concluyente (es decir, las aprobaciones se basaron en la tasa de respuesta, pero no hubo ensayos que verificaran una mejoría en los síntomas relacionados con la enfermedad o un aumento de la supervivencia). Como ejemplos se mencionan Vincristina liposomal (un alcaloide de la vinca): para adultos con leucemia linfoblástica aguda Ph en al menos una segunda recaída o que ha progresado a pesar de ≥ 2 terapias antileucémica, la comercialización se ha interrumpido Clofarabina (un análogo de nucleósido de purina): para pacientes de 1 a 21 años con leucemia linfoblástica aguda recidivante o refractaria después de ≥ 2 regímenes anteriores Profármaco de arabinósido de guanosina análogo de nelarabina (un nucleósido de purina): para la leucemia linfoblástica aguda de células T que no ha respondido o ha recaído después de ≥ 2 regímenes anteriores Trasplante de células madre hematopoyéticas None El tratamiento de lasrecidivas que comprometen el sistema nervioso central,consiste en metotrexato intratecal (con o sin citarabina o corticoides) 2 veces por semana, hasta que desaparecen todos los signos. No se ha establecido la utilidad del uso continuado de fármacos intratecales o de irradiación del sistema nervioso central. Larecidiva testicularpuede manifestarse clínicamente por tumefacción firme, indolora, de un testículo o detectarse en la biopsia. Si hay compromiso testicular unilateral evidente por la clínica, es preciso biopsiar el testículo en apariencia no afectado. El tratamiento consiste en radioterapia del testículo comprometido y administración de tratamiento de reinducción sistémico. El tratamiento de sostén es similar en las leucemias aguda y puede consistir en Transfusiones Antimicrobianos Hidratación y alcalinización de la orina Apoyo psicológico Se administrantransfusionesde eritrocitos y a veces de plaquetas según sea necesario a pacientes con hemorragia o anemia. La transfusión profiláctica de plaquetas se realiza cuando las plaquetas caen a<10.000/mcL (< 10 × 109/L). La anemia (hemoglobina<7 o 8 g/dL [< 70 a 80 g/L]) se trata con transfusiones de concentrados de eritrocitos. Las transfusiones de granulocitos no se emplean en forma habitual. /L) deben comenzar un tratamiento antibiótico bactericida de amplio espectro, eficaz contra microorganismos grampositivos y gramnegativos (p. ej., ceftazidima, piperacillina y tazobactam, meropenem). Las micosis, en especial neumonías, pueden desarrollarse y estas infecciones son difíciles de diagnosticar, de modo que debe realizarse temprano una TC de tórax para detectar una neumonía micótica (es decir, dentro de las 72 h de la presentación de la fiebre neutropénica, dependiendo del grado de sospecha). La terapia antimicótica empírica se debe dar si la terapia antibacteriana no es eficaz dentro de las 72 h. Existe una interacción farmacológica significativa entre la vincristina, que se usa comúnmente en todos los regímenes de tratamiento con leucemia linfoblástica aguda, y los antimicóticos azoles. En pacientes con neumonitis resistente al tratamiento, debe sospecharse una Neumonía por Pneumocystis jirovecii o una infección viral, que se confirma por broncoscopia y lavado alveolar, y se trata en la forma apropiada. El posaconazol, un fármaco antimicótico triazol de segunda generación, está indicado para la profilaxis primaria en pacientes > 13 años que tienen un alto riesgo de desarrollar infecciones invasoras porAspergillusyCandidadebido a la inmunosupresión (p. ej., receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas con enfermedad de injerto contra huésped). En pacientes con inmunosupresión inducida por fármacos (p. ej., uso prolongado de corticosteroides para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda), se debe indicar trimetoprima/sulfametoxazol (TMP/SMX), dapsona, atovacuona o pentamidina para prevenir la neumonía porP. jirovecii. La profilaxis con aciclovir o valaciclovir generalmente se recomienda para todos los pacientes. , la alcalinización de la orina con bicarbonato de sodio IV y el alopurinol o la rasburicasa pueden prevenir la hiperuricemia, la hiperfosfatemia, la hipocalcemia y la hiperpotasemia (es decir, Síndromes de lisis tumoral y de liberación de citocinas ) causadas por la lisis rápida de células leucémicas durante el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda. La administración de alopurinol (un inhibidor de la xantino oxidasa) o de rasburicasa (una enzima urato-oxidasa recombinante) antes de iniciar la quimioterapia reduce al mínimo la hiperuricemia al disminuir la conversión de xantina a ácido úrico. Los pacientes con Elapoyo psicológicopuede ayudar a los pacientes y sus familias a sobrellevar la conmoción causada por la enfermedad y las exigencias del tratamiento de un cuadro potencialmente letal. 1.Berry DA, Zhou S, Higley H, et al: Association of minimal residual disease with clinical outcome in pediatric and adult acute lymphoblastic leukemia: A meta-analysis.JAMA Oncol3(7): e170580, 2017. doi:10.1001/jamaoncol.2017.0580 2.Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al: T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial.Lancet385(9967) :517–528, 2015. 3.Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, et al:Blinatumomabversus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia.N Engl J Med376(9):836–847, 2017. 4.Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al:Inotuzumab ozogamicinversus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia.N Engl J Med375(8):740–753, 2016. 5.Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al:Tisagenlecleucelin children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia.N Engl J Med378(5):439–448, 2018. 