hématologie et oncologie
Leucémie aiguë lymphoblastique
Traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë
Chimiothérapie systémique Chimiothérapie prophylactique du système nerveux central et parfois irradiation du système nerveux central Dans la leucémie lymphoblastique aiguë Ph+, également un inhibiteur de tyrosine kinase Soins de support Parfois, Immunothérapie , Le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë nouvellement diagnostiquée consiste généralement en 3 à 4 cycles d'une chimiothérapie à résistance non croisée pendant les 9 à 12 premiers mois, suivis de 2,5 à 3 ans de chimiothérapie d'entretien. Les4 phases du traitement par chimiothérapiede la leucémie aiguë lymphoblastique sont L'induction de la rémission La consolidation post-rémission L'entretien et intensification provisoires Entretien /L), et aucun besoin de transfusion sanguine. En rémission complète, une maladie résiduelle mesurable faible (également appelée maladie résiduelle minimale) constitue le facteur pronostique le plus important ( Références pour le traitement ). Une maladie résiduelle mesurable ou minimale est une maladie microscopique qui n'est pas détectée par les tests standards mais qui peut être mesurée par des tests plus sensibles. Une maladie résiduelle mesurable faible est définie de manière variable (sur la base du test utilisé) comme < 0,01 à 0,1% de cellules leucémiques dans la moelle osseuse. Les composantes de lathérapie d'inductioncomprennent Un corticostéroïde à forte dose (p. ex., dexaméthasone, prednisone) Une anthracycline (p. ex., daunorubicine, doxorubicine, idarubicine) Vincristine Certains protocoles thérapeutiques utilisent un corticostéroïde pour réduire le fardeau de la maladie avant une induction intensive. Chez les adultes jeunes, un schéma thérapeutique comprenant de l'asparaginase et/ou du cyclophosphamide pour l'induction, similaire aux protocoles de traitement utilisés chez l'enfant, peut augmenter les taux de réponse et permettre d'obtenir une maladie résiduelle minimale indétectable. En l'absence de rémission complète après l’induction, certains protocoles thérapeutiques recommandent un deuxième traitement d’induction afin d'augmenter le taux de rémission avant consolidation. Dans le cas de la leucémie lymphoblastique aiguë avec chromosome de Philadelphie positif (Ph+), un inhibiteur de la tyrosine kinase (p. ex., l'imatinib, le dasatinib) peut être ajouté au protocole thérapeutique. Le rituximab peut être ajouté dans les leucémies B-lymphoblastiques B CD20-positives. est de prévenir les rechutes. Le traitement de consolidation s'étale sur habituellement sur quelques mois et associe des protocoles de médicaments spécifiques sans résistance croisée qui ont des mécanismes d'action différents. Dans la leucémie lymphoblastique aiguë Ph+, une greffe allogénique de Transplantation de cellules-souches hématopoïétiques est recommandée comme traitement de consolidation. Des traitementsd'entretien provisoire et d'intensification tardive/retardéesont utilisés après la thérapie de consolidation. Ces phases thérapeutiques incorporent divers agents chimiothérapeutiques avec des doses et des schémas d'administration moins intenses que l'induction et la consolidation. La plupart des schémas thérapeutiques comprennent untraitement d'entretienpar de la vincristine mensuelle, du méthotrexate hebdomadaire, de la mercaptopurine quotidienne et un corticostéroïde 5 jours/mois. La durée du traitement est généralement de 2½ à 3 ans. Laprophylaxie du système nerveux centralcommence au cours de l'induction et se poursuit pendant toutes les phases du traitement. Les lymphoblastes infiltrant souvent le liquide céphalo-rachidien et les méninges, tous les schémas thérapeutiques comprennent une prophylaxie du système nerveux central et un traitement par méthotrexate intrathécal, cytarabine et hydrocortisone en association ou en monothérapie. Les fortes doses de méthotrexate et/ou de cytarabine par voie systémique pénètrent dans le système nerveux central, ce qui permet une prophylaxie supplémentaire du système nerveux central si le traitement inclut ces médicaments. Une irradiation du nerf crânien ou du cerveau entier était auparavant souvent pratiquée chez les patients à risque élevé de localisation au niveau du système nerveux central (p. ex., hyperleucocytose, LDH [lactate déshydrogénase] élevée, phénotype B), mais elle est moins utilisée ces dernières années. Environ un tiers des patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë sont des personnes âgées (de > 65 ans). Les patients âgés atteints de leucémie lymphoblastique aiguë sont plus susceptibles d’avoir une leucémie lymphoblastique aiguë à cellules précurseurs B et présentent un risque plus élevé et une cytogénétique plus complexe, notamment une maladie avec réarrangement et chromosome Philadelphie positif (Ph+) ou t(v;11q23)MLL(KMT2A). Certains patients âgés, mais pas tous, peuvent tolérer un traitement d'induction standard. Les schémas thérapeutiques ultérieurs (prophylaxie du système nerveux central, consolidation ou intensification post-rémission et entretien) dépendent des comorbidités du patient et de son statut de performance. Par exemple, les patients âgés présentant plusieurs comorbidités et des performances médiocres peuvent être soumis à un traitement d'induction moins intensif, sans consolidation ni entretien. Chez les patients âgés atteints de leucémie lymphoblastique aiguë Ph+, les inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex., l'imatinib, le dasatinib) et les corticostéroïdes administrés avec une chimiothérapie de faible intensité ou en l'absence de chimiothérapie ont entraîné un taux de rémission complète de 95 à 100%, avec une survie sans récidive à 2 ans de 45 à 50% et environ 70% de survie globale à 2 ans. Dans le cas des patients âgés qui ont une leucémie lymphoblastique aiguë et qui en sont à leur première rémission complète, une Transplantation de cellules-souches hématopoïétiques allogéniques non myéloablative ou à intensité réduite représente une option. Les médicaments d'immunothérapie ciblés disponibles pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë en rechute ou réfractaire sont de plus en plus utilisés pour le traitement des patients âgés qui ont une leucémie lymphoblastique aiguë dans le cadre d'essais cliniques ou de pratiques cliniques. Les patients âgés atteints de leucémie lymphoblastique aiguë tolèrent probablement moins l'asparaginase que les patients jeunes. Les cellules leucémiques peuvent réapparaître dans la moelle osseuse, le système nerveux central, les testicules ou d'autres sites. La rechute médullaire est de très mauvais pronostic. Bien que l’on puisse obtenir une 2e rémission grâce à une nouvelle chimiothérapie dans la majorité des cas chez l’enfant et chez un tiers des adultes, les rémissions suivantes sont généralement brèves. La chimiothérapie ne permet qu'à quelques patients en rechute de moelle osseuse précoce d'obtenir de secondes longues rémissions sans maladie ou une guérison. Les nouvelles approches d'immunothérapie montrent des résultats impressionnants dans les leucémies aiguës lymphocytaires récidivantes/réfractaires. Des anticorps, tels que le blinatumomab, qui amènent les lymphocytes T à proximité des blastes leucémiques ont une activité dans les leucémies aiguës lymphocytaires récidivantes. Les Cellules T modifiées (CAR-T) obtenues à partir de cellules T modifiées du patient, induisent une rémission chez les patients atteints de leucémie lymphoblastique récidivante avec une efficacité remarquable, mais avec une toxicité significative ( Les immunothérapies disponibles pour la leucémie lymphoblastique aiguë en rechute ou réfractaire comprennent les suivantes Blinatumomab Inotuzumab ozogamicine Tisagenlecleucel un anticorps bispécifique engageant les lymphocytes T CD3 (Bi-specific T cell engager) dirigé contre CD19, prolonge la survie globale des enfants et des adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à précurseurs des lymphocytes B en rechute ou réfractaire, qu'il s'agisse de Ph+ ou de Ph-. Les toxicités mettant la vie en danger peuvent comprennent le Syndrome de libération des cytokines et des toxicités neurologiques (p. ex., crises d'épilepsie, encéphalopathie avec altération de la conscience et troubles de la parole, de la coordination et/ou de l'équilibre). L'interruption ou l'arrêt du blinatumomab avec ou sans utilisation de dexaméthasone à forte dose peut être nécessaire. Les symptômes neurologiques les plus courants après l’utilisation du blinatumomab sont des céphalées et les tremblements ( un conjugué anticorps associé à un médicament dirigé contre CD22 comprenant de la calichéamicine est également disponible dans les leucémies lymphoblastiques aiguës à précurseur des cellules B en rechute ou réfractaire de l'adulte. Une étude a montré des taux de rémission significativement plus élevés après 1 à 2 cycles de traitement par inotuzumab ozogamicin par rapport à une chimiothérapie standard ( Références pour le traitement ). L'inotuzumab peut provoquer une hépatotoxicité et une maladie veino-occlusive mortelle ou potentiellement mortelle, et est associé à une mortalité plus élevée après transplantation sans rechute. une immunothérapie à cellules T autologues génétiquement modifiées dirigée contre CD19 est disponible chez les patients au plus âgés de 25 ans atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à précurseur des cellules B réfractaire ou en seconde rechute ou ultérieure. Les toxicités mettant la vie en danger peuvent comprennent le Syndrome de libération des cytokines et des toxicités neurologiques ( , une immunothérapie par lymphocytes T autologues génétiquement modifiés dirigée contre CD19, peut être utilisé pour traiter les patients adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à précurseur des cellules B en rechute ou réfractaire. Des complications, dont le Syndrome de libération des cytokines et des toxicités neurologiques, peuvent être mortelles. D'autres agentsétaient disponibles, mais des résultats cliniquement significatifs n'ont pas été démontrés de manière convaincante (c'est-à-dire que les approbations étaient basées sur le taux de réponse mais sans essai vérifiant l'amélioration des symptômes liés à la maladie ou une augmentation de la survie). Les exemples comprennent: La vincristine liposomale (un alcaloïde de la vinca): chez les adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë Ph- au cours d'une deuxième rechute ou en cas de progression malgré ≥ 2 traitements antileucémiques; la commercialisation a été arrêtée. La clofarabine (un analogue nucléosidique de la purine): chez les patients âgés de 1 à 21 ans présentant une leucémie lymphoblastique aiguë en rechute ou réfractaire après ≥ 2 traitements antérieurs La nélarabine, un promédicament analogue de la guanosine arabinoside (un nucléoside purinique): dans les leucémies lymphoblastiques aiguës qui n'ont pas répondu ou qui ont rechuté à ≥ 2 protocoles Transplantation de cellules-souches hématopoïétiques None Lorsque larechute touche le système nerveux central, le traitement consiste en l'administration intrathécale de méthotrexate (avec ou sans cytarabine et corticostéroïdes), 2 fois/semaine jusqu'à disparition de tous les signes. Le rôle de la poursuite des injections intrathécales ou du recours à une irradiation du système nerveux central est incertain. Unerechute testiculairepeut se manifester cliniquement par des douleurs et la présence d'une tumeur du testicule ou être uniquement diagnostiquée sur une biopsie. Si une atteinte testiculaire unilatérale est cliniquement évidente, le testicule apparemment non impliqué doit être biopsié. Le traitement repose sur la radiothérapie du testicule impliqué et l'administration d'une thérapie systémique de réinduction. Les soins de support sont similaires pour tous les types de leucémies et peuvent comprendre Transfusions Antimicrobiens Hydratation et alcalinisation des urines L'aide psychologique Destransfusionsde globules rouges et parfois de plaquettes peuvent être administrées selon les besoins des patients présentant des saignements ou une anémie. Une transfusion de plaquettes prophylactique est effectuée lorsque les plaquettes tombent à<10 000/mcL (< 10 × 109/L). L'anémie (hémoglobine < 7 ou<8 g/dL [< 70 à 80 g/L]) est traitée par des transfusions de concentrés globulaires. Les transfusions de granulocytes ne sont pas utilisées de manière routinière. /L) doit recevoir un traitement antibiotique bactéricide à large spectre couvrant les bactéries Gram positives et négatives (p. ex., ceftazidime, pipéracilline/tazobactam, méropénème). Les infections mycosiques peuvent se développer et leur diagnostic est difficile; c'est pourquoi, la TDM thoracique pour détecter la pneumonie fongique doit être effectué tôt (c'est-à-dire dans les 72 heures suivant la présentation d'une fièvre neutropénique, selon le degré de suspicion). Les traitements antifongiques empiriques doivent être administrés si la thérapie antibactérienne n'est pas efficace dans les 72 heures. Il existe une interaction médicamenteuse importante entre la vincristine, couramment utilisée dans tous les schémas thérapeutiques de traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë, et les antifongiques azolés. En cas de pneumopathie réfractaire au traitement antibiotique habituel, on suspectera une Pneumonie à Pneumocystis jirovecii ou une infection virale qui seront confirmées par une bronchoscopie avec lavage bronchoalvéolaire et traitées de façon appropriée. Le posaconazole, un antifongique triazolé de deuxième génération, est indiqué dans le traitement prophylactique primaire des patients âgés de > 13 ans présentant un risque élevé de développer des infections invasives àAspergillusetCandidadues à une immunosuppression (p. ex., greffés de cellules souches hématopoïétiques atteints de la maladie du greffon contre l’hôte). Chez les patients présentant une immunosuppression induite par un médicament (p. ex., par une utilisation prolongée de corticostéroïdes pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë), le triméthoprime/sulfaméthoxazole (TMP/SMX), la dapsone, l'atovaquone ou la pentamidine sont indiqués pour prévenir la pneumonie àP. jirovecii. La prophylaxie par l’acyclovir ou le valacyclovir est généralement recommandée chez tous les patients. , l’alcalinisation de l’urine avec du bicarbonate de sodium IV et l’allopurinol ou la rasburicase peuvent prévenir et traiter l'hyperuricémie, l'hyperphosphatémie, l'hypocalcémie et l'hyperkaliémie (c'est-à-dire, le Syndromes de lyse tumorale et de libération de cytokines ) provoqué par la lyse rapide des cellules leucémiques au cours du traitement initial des leucémies aiguës lymphoblastiques. L'hyperuricémie diminue du fait de la réduction de la conversion de la xanthine en acide urique en administrant de l'allopurinol (un inhibiteur de la xanthine oxydase) ou de la rasburicase (une urate-oxydase recombinante) avant de commencer la chimiothérapie. Les patients qui ont un Uneaide psychologiquepermettra au patient et à sa famille de supporter le choc de la maladie et les difficultés occasionnées par le traitement dans cette affection mettant potentiellement en jeu le pronostic vital. 1.Berry DA, Zhou S, Higley H, et al: Association of minimal residual disease with clinical outcome in pediatric and adult acute lymphoblastic leukemia: A meta-analysis.JAMA Oncol3(7): e170580, 2017. doi:10.1001/jamaoncol.2017.0580 2.Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al: T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial.Lancet385(9967) :517–528, 2015. 3.Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, et al:Blinatumomabversus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia.N Engl J Med376(9):836–847, 2017. 4.Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al:Inotuzumab ozogamicinversus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia.N Engl J Med375(8):740–753, 2016. 5.Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al:Tisagenlecleucelin children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia.N Engl J Med378(5):439–448, 2018. 