hämatologie und onkologie
Immuntherapie von malignen Tumoren
Immuntherapie und Ziel Inhibitoren von Immunantworten
Immun-Kontrollpunkt-Blocker sind Antikörper, die auf die Moleküle abzielen, die an der natürlichen Hemmung der Immunantwort beteiligt sind. Zu diesen Zielmolekülen gehören: Cytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4 (CTLA4) Programmiertes Zelltod-Protein 1 (PD1) sowie programmierte Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) und 2 (PD-L2) Sonstige (CTLA-4) kann die Aktivierung von CD4+ - und CD8+ -T-Zellen herunterregulieren, die durch antigenpräsentierende Zellen (APCs) ausgelöst werden. Der Mechanismus könnte die höhere Affinität von CTL4 für CD80 und CD86 (kostimulatorische Rezeptoren) sein als der kostimulatorische Rezeptor CD28 an APCs. CTLA-4 wird durch Aktivierung des T-Zell-Rezeptors und durch Zytokine wie Interferon-Gamma und Interleukin-12 hochreguliert. Der CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab verlängert das Überleben bei metastasiertem Melanom und kann als Alternative zu Interferon als adjuvante Behandlung bei Hochrisiko-Melanomen verwendet werden ( PD-1 und PD-Liganden 1 und 2-Inhibitorenkönnen bestimmten immunhemmenden Wirkungen entgegenwirken, die durch die Wechselwirkung von PD-1 und PD-L1 oder PD-L2 ausgelöst werden. PD-1 wird auf T-Zellen, B-Zellen, natürlichen Killerzellen (NK) und einigen anderen (z. B. Monozyten, dendritischen Zellen) exprimiert. Es bindet an PD-L1 (wird auf vielen Tumorzellen, hämatopoetischen Zellen und einigen anderen Zellen exprimiert) und PD-L2 (wird hauptsächlich auf hämatopoetischen Zellen exprimiert). Diese Bindung hemmt die Apoptose von Tumorzellen und erleichtert die T-Zell-Erschöpfung und die Umwandlung von T-Zell-cytotoxischen und Helfer-T-Zellen in regulatorische T-Zellen. PD-1 und PD-L1/2 werden durch Zytokine wie Interleukin-12 und Interferon-gamma im Mikromilieu des Tumors hochreguliert und verhindern die Aktivierung von T-Zellen und die Erkennung von Tumorzellen. Nivolumab und Pembrolizumab sind IgG4-PD-1-Inhibitoren, die die T-Zell-Aktivierung und Infiltration von Tumoren erhöhen und das Überleben bei metastasierendem Melanom , mit monoklonalen Antikörpern hat bei Patienten mit inoperablem metastasiertem Melanom einen starken klinischen Nutzen gezeigt ( Literatur zu Immuntherapie und Immuninhibitoren ). Andere untersuchte Targeting-Inhibitorenbefinden sich in der Regel in früheren Stadien der klinischen Entwicklung. Dazu gehören z. B. B- und T-Zell-Lymphozyten-Attenuator (BTLA), der die Produktion von Zytokinen und die CD4-Zellproliferation verringert ( Literatur zu Immuntherapie und Immuninhibitoren ) T-Zell-Immunglobulin und Mucin-Domäne 3 (TIM-3), die Th1-Helferzellen abtötet ( Literatur zu Immuntherapie und Immuninhibitoren ) V-Domänen-Ig-Suppressor der T-Zell-Aktivierung (VISTA), dessen Hemmung die T-Zell-Aktivität in Tumoren erhöht ( Literatur zu Immuntherapie und Immuninhibitoren ) Bispezifische Antikörper, die auf mehrere dieser Moleküle gleichzeitig abzielen, wurden entwickelt und werden derzeit in klinischen Studien getestet ( Literatur zu Immuntherapie und Immuninhibitoren ). (z. B. Blockade von CTLA-4 und PD-1 bei metastasiertem Melanom oder fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom) werden derzeit untersucht. Klinische Studien haben einen erheblichen klinischen Nutzen gezeigt, aber Kombinationen von Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind mit einer höheren Toxizität verbunden als eine Monotherapie ( Literatur zu Immuntherapie und Immuninhibitoren ). ist ein neuartiger Ansatz in der Krebsbehandlung. In nicht-randomisierten klinischen Studien der Phasen I und II mit verschiedenen Krebsarten, Impfstoffen und Chemotherapien hat es einige Erfolge (im Vergleich zu historischen Kontrollen) gezeigt. Die Kombination des Checkpoint-Inhibitors Pembrolizumab mit einer Chemotherapie wird zur Erstlinienbehandlung von metastasierendem, squamösem, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom eingesetzt ( 1.Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al: Improved survival withipilimumabin patients with metastatic melanoma [published correction appears inN Engl J Med363(13):1290, 2010].N Engl J Med363(8):711-723, 2010. doi:10.1056/NEJMoa1003466 2.Johnson ML, Cho BC, Luft A, et al:Durvalumabwith or withouttremelimumabin combination with chemotherapy as first-line therapy for metastatic non-small-cell lung cancer: The Phase III POSEIDON Study.J Clin Oncol41(6):1213-1227, 2023. doi:10.1200/JCO.22.00975 3.Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al:Relatlimabandnivolumabversusnivolumabin untreated advanced melanoma.N Engl J Med386(1):24–34, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2109970 4.Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al:Pembrolizumabplus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer.N Engl J Med378(22):2078–2092, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1801005 5.Ruffo E, Wu RC, Bruno TC, et al: Lymphocyte-activation gene 3 (LAG3): The next immune checkpoint receptor.Semin Immunol42:101305, 2019. doi:10.1016/j.smim.2019.101305 6.Ning Z, Liu K, Xiong H: Roles of BTLA in Immunity and Immune Disorders.Front Immunol12:654960, 2021. doi:10.3389/fimmu.2021.654960 7.Acharya N, Sabatos-Peyton C, Anderson AC: Tim-3 finds its place in the cancer immunotherapy landscape. J Immunother Cancer. 2020;8(1):e000911. doi:10.1136/jitc-2020-000911 8.Hosseinkhani N, Derakhshani A, Shadbad MA, et al: The role of V-domain Ig suppressor of T cell activation (VISTA) in cancer therapy: Lessons learned and the road ahead.Front Immunol12:676181, 2021. doi:10.3389/fimmu.2021.676181 9.Ordonez-Reyes C, Garcia-Robledo JE, Chamorro DF, et al: Bispecific antibodies in cancer immunotherapy: A novel response to an old question.Pharmaceutics14(6):1243, 2022. doi:10.3390/pharmaceutics14061243 10.Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al:Durvalumabplus platinum-etoposideversus platinum-etoposidein first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.Lancet394(10212):1929–1939, 2019. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32222-6 11.Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al:AtezolizumabandNab-Paclitaxelin advanced triple-negative breast cancer.N Engl J Med379(22):2108–2121, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1809615 