infektionskrankheiten
Tuberkulose
Diagnose der Tuberkulose
Röntgenthorax Säurefeste Färbung und Kultur Tuberkulin-Hauttest (TST) oder Interferon-gamma- Freisetzungs-Nachweis (IGRA) Wenn verfügbar, Nukleinsäureamplifikationstest (NAAT) Die Lungentuberkulose wird oft aufgrund einer der folgenden Ursachen vermutet: Röntgenaufnahmen der Brust bei der Beurteilung von Atemwegssymptomen (Husten > 3 Wochen, Hämoptyse, Brustschmerzen, Dyspnoe), einer unerklärten Erkrankung, Fieber unbekannter Ursache (FUU) oder einer positiven Hauttest None IGRA (Interferon-Gamma-Freisetzungstest) durchgeführt als Screening-Test oder während der Kontaktermittlung Der Verdacht auf Tuberkuloseist höher bei Patienten, die Fieber, Husten, der > 2 bis 3 Wochen anhält, Nachtschweiß, Gewichtsverlust und/oder Lymphadenopathie haben und bei Patienten mit möglicher Tuberkulose-Exposition (z. B. über infizierte Familienmitglieder, Freunde oder andere Kontaktpersonen; institutionelle Exposition oder Reise in Tuberkulose-endemische Gebiete). Die Initialtestungen sind ein Röntgenthoraxbild und eine Sputumuntersuchungen und -kultur. Wenn die Diagnose der aktiven Tuberkulose nach der Bildgebung des Thorax und der Sputum-Untersuchung immer noch unklar ist, kann ein TST oder IGRA durchgeführt werden, aber das sind Tests für die Infektion, nicht für die aktive Krankheit. NAAT (z. B. auf der Grundlage der Polymerase-Kettenreaktion [PCR]) sind schnell und können diagnostisch sein. Wie bei den meisten klinischen Tests sind positive Tuberkulose-Testergebnisse statistisch gesehen eher falsch-positiv, wenn die Wahrscheinlichkeit einer Tuberkuloseinfektion gering ist (siehe auch Verstehen von Medizinischen Tests und Testergebnissen ). Sobald eine Tuberkulose diagnostiziert ist, sollten die Patienten Diagnostische Tests werden und diejenigen mit Risikofaktoren für Bei Erwachsenen ist ein multinoduläres Infiltrat über oder hinter dem Schlüsselbein am charakteristischsten für eine aktive Tuberkulose; es spricht für eine Reaktivierung der Erkrankung. Es wird am besten mit einer apikal-lordotischen Ansicht oder mit einer CT der Brust veranschaulicht. Infiltrationen des mittleren und unteren Lungenlappens sind unspezifisch, sollten aber bei Patienten (meist jungen), deren Beschwerden oder Anamnese für eine kürzliche Infektion sprechen, den Verdacht auf eine primäre Tuberkulose lenken, insbesondere bei Vorliegen eines Pleuraergusses. Kalzifizierte hiläre Knoten können vorhanden sein; sie können aus einer primären Tuberkulose-Infektion resultieren, aber auch aus einer Histoplasmose in den Gebieten, in denen diese endemisch auftritt (z. B. Ohio River Valley). Die Sputumtestung ist die Hauptstütze für die Diagnose der pulmonalen Tuberkulose. Seit Langem wird nach einem Diagnosetest gesucht, der nicht auf Sputum basiert, da Sputum oft schwer zu gewinnen ist. Es gibt Atem- und Urintests, und die Urintests haben sich bei der Diagnose von Tuberkulose bei Menschen mit HIV-Infektion als nützlich erwiesen. Wenn Patienten Sputum nicht spontan produzieren können, kann dieses durch ein Aerosol einer hypertonen Kochsalzlösung induziert werden. Wenn die Induktion nicht erfolgreich ist, kann durch eine fiberoptische Bronchoskopie (Bronchiallavag) und durch Magennüchternsekret Material gewonnen werden, das besonders sensitiv ist, gewonnen werden. Da die Induktion von Sputum und Bronchoskopie ein gewisses Risiko für eine Infektion bei medizinischem Personal mit sich bringen, sollten die notwendigen Vorsichtsmaßnahmen des Arbeitsschutzes besonders dann peinlichst genau beachtet werden. Passende Vorsichtsmaßnahmen (z. B. Unterdruck-Raum, N-95 oder andere angepasste Atemschutzmasken) sollen angewendet werden. Vor allem sollten nur die unmittelbar für die Material- oder Sputumgewinnung - wenn überhaupt - notwendigen medizinischen Mitarbeiter/innen vor Ort sein. Der erste Schritt der Sputumuntersuchung ist in der Regel eine mikroskopische Untersuchung auf säurefeste Bakterien. Tuberkulosebakterien sind biochemisch gesehen grampositiv, nehmen aber den Gram-Farbstoff nur ungleichmäßig auf; mikroskopische Präparate sollten daher für die Lichtmikroskopie mit der Ziehl-Neelsen-, Auramin- oder Kinyoun-Färbung, für die Fluoreszenzmikroskopie mit der empfindlicheren Fluorochrom-Färbung angefärbt werden. Die Mikroskopie des Ausstrichs kann etwa 10.000 Bakterien/ml Sputum erkennen, was sie unempfindlich macht, wenn weniger Bakterien vorhanden sind, wie dies bei einer frühen Reaktivierung oder bei Patienten mit einer HIV-Koinfektion der Fall ist. Obwohl der Nachweis von AFB in einem Sputumabstrich bei Vorhandensein von TB-Risikofaktoren ein starker präsumptiver Beweis für TB ist, können in anderen Situationen Mykobakterien aus der Umgebung wahrscheinlicher sein, und die endgültige Diagnose erfordert eine positive Mykobakterienkultur oder einen NAAT. Eine Kultur ist auch erforderlich, um Bakterien für herkömmliche Arzneimittel-Empfindlichkeitstests und Genotypisierung zu isolieren. Molekulare Suszeptibilitätstests für Arzneimittel ersetzen jedoch zunehmend kulturbasierte Methoden. Die Kultur kann selbst 10 Bazillen/ml Sputum erkennen und kann mit festen oder flüssigen Medien durchgeführt werden. Bis zur endgültigen Bestätigung der Kulturergebnisse kann es jedoch bis zu 3 Monate dauern. Flüssige Medien sind empfindlicher und schneller als feste Medien und die Ergebnisse liegen nach 2 bis 3 Wochen vor. Schnelle Antigenuntersuchungen zum Nachweis des MPB64-Antigens können bestätigen, dass Organismen, die auf Mykobakterienkultur wachsen,M. tuberculosissind. Für die Tuberkulose-Diagnose stehen zwei NAAT-Typen zur Verfügung: Xpert MTB/RIF Line Probe Assay DNA in einer Sputumprobe identifizieren und Resistenz gegen Rifampin (Rifampicin) in nur 2 Stunden nachweisen kann. Der auf der Nukleinsäureamplifikationstechnik (NAT) basierende Xpert MTB/RIF Test ist empfindlicher als die Sputumabstriche und etwa so empfindlich wie die Kultur zur Diagnose von Tuberkulose. Neuere Versionen von Xpert MTB/RIF Ultra (Xpert Ultra) können Resistenzmutationen sowohl gegen Erstlinientherapeutika bei Tuberkulose als auch gegen viele DasLine Probe Assaykann die Anwesenheit von identifizierenM. tuberculosisund Resistenz gegen Rifampin und Isoniazid nachweisen. Die Empfindlichkeit ist jedoch niedriger als die von Xpert MTB/RIF. Dieser Test wird in der Regel nur an schmierstoffpositiven Proben durchgeführt. Sonden für mehrere Medikamente der zweiten Generation sind verfügbar. Es gibt verschiedene Diagnosealgorithmen, die sich je nach den verfügbaren Tests unterscheiden. Wenn ein Xpert MTB/RIF- oder or Xpert Ultra Test einer Sputumprobe positiv ist, wird die Diagnose Lungen-Tuberkuloseals bestätigt betrachtet. In solchen Fällen kann die Behandlung auf der Grundlage lokaler Empfindlichkeitsmuster für Arzneimittel eingeleitet werden. Wenn die NAAT- und AFB-Abstrichergebnisse negativ sind oder wenn die AFB-Abstrichergebnisse positiv und die NAAT-Ergebnisse negativ sind, wird anhand des klinischen Urteils bestimmt, ob mit der Anti-Tuberkulose-Behandlung begonnen werden soll, während die Ergebnisse der Kultur noch ausstehen. Empfindlichkeitsprüfungen sollte bei erstmaligen Isolaten von allen Patienten durchgeführt werden, um eine effektive Anti-Tuberkulose-Therapie festzulegen. Diese Tests sollten wiederholt werden, wenn Patienten nach 3 Behandlungsmonaten weiterhin positive Sputumkulturen haben oder wenn bereits negative Kulturen nach einiger Zeit wieder positiv sind. Die TB-Erkrankung kann durch mehrere Stämme verursacht werden, die jeweils unterschiedliche Resistenzmuster aufweisen, insbesondere in Gebieten mit hoher Übertragung. Die Ergebnisse von Empfindlichkeitstests können bis zu acht Wochen dauern, wenn herkömmliche bakteriologische Methoden verwendet werden, aber wie oben erwähnt, können mehrere molekulare DSTs schnell (innerhalb von Stunden) eine Arzneimittelresistenz gegen Rifampin und andere Erst- und Zweitlinienmedikamente nachweisen. Statt Sputum oder Bronchiallavage kann auch eine Transbronchialbiopsie oder Transthorakalbiopsie bei infiltrativen Läsionen durchgeführt werden. Die Proben werden in gleicher Weise zur kulturellen, histologischen und molekularbiologischen Untersuchung eingesandt. Magenspülungen sind immer dann eine wichtige Basis für die mikrobiologische Diagnostik, wenn die auf die Kooperation (sfähigkeit) des Patienten angewiesene Sputumgewinnung nicht möglich ist. Dies gilt z. B. für kleine Kinder, die meist keine gute Sputumprobe abgeben können. Allerdings wird Sputuminduktion bei Kleinkindern eingesetzt, die zur Kooperation in der Lage sind. Idealerweise sollten Biopsieproben von anderem Gewebe frisch kultiviert werden. Die Kultur frischer Proben ist nach wie vor der Goldstandard für den Nachweis vonM. tuberculosisin Gewebe, da die Fixierung die PCR hemmen kann und die PCR nicht zwischen lebensfähigen und toten Organismen unterscheidet. Bei Bedarf kann NAAT jedoch auch für fixiertes Gewebe verwendet werden (z. B. für biopsierte Lymphknoten, wenn bei der histologischen Untersuchung unerwartet granulomatöse Veränderungen festgestellt werden). Diese Verwendung von Nukleinsäure-Amplifikationstests (NAAT) ist nicht zugelassen, kann aber äußerst nützlich sein, obwohl positive und negative Vorhersagewerte nicht festgelegt wurden. Der Tine-Test (Stempeltest) wird nicht mehr empfohlen. In der Regel wird der Tuberkulin-Hauttest (TST-Mantoux-Methode) mit gereinigtem Proteinderivat (PPD) durchgeführt. Der TST misst die immunologische Antwort aufM. tuberculosisund sollte daher sowohl bei einer latenten als auch bei einer aktiven Infektion positiv sein und kann daher nicht zwischen beiden unterscheiden. Die Standarddosis für den nach vorübergehenden Lieferengpässen in Europa wieder verfügbaren Tuberkulintest 23 Test sind 5 Tuberculineinheiten (TU) Tuberkulintest in 0,1 ml Lösung. Diese wird in den volaren Unterarm injiziert. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass die Injektion intradermal und nicht subkutan erfolgt. Ein gut abgegrenztes Knötchen oder eine Quaddel bei der Injektion weist auf eine korrekt platzierte Injektion hin. 48–72 h nach der Injektion wird der Durchmesser der tastbaren Induration (nicht des sichtbaren Erythems) transversal zu der langen Achse des Arms gemessen. Die Verwendung eines Stifts zur Abgrenzung der Verhärtung auf der Haut kann zu präziseren Messungen beitragen, aber das Ablesen von Hauttests ist von Natur aus variabel und unterliegt einer Reihe von Fehlern, einschließlich der Bevorzugung von Endziffern, d. h. der Tendenz, Ergebnisse von 5, 10, 15 und 20 mm zu erfassen. In Forschungsstudien ergaben Messungen mit einem Messschieber oder einem Lineal, bei denen die Messzahlen für den Leser nicht unmittelbar sichtbar waren, weniger verzerrte Messwerte. Angesichts der Schwierigkeit, die Induration abzugrenzen und genau zu messen, ist es nicht ratsam, geringfügigen Unterschieden eine klinische Bedeutung beizumessen. So sollte beispielsweise ein 9-mm-Wert nicht anders interpretiert werden als ein 11-mm-Wert (d. h., der 11-mm-Wert wird als latente Infektion behandelt, während der 9-mm-Wert als nicht infiziert abgetan wird). Bei Haushaltskontakten und in anderen Situationen, in denen eine kürzliche Übertragung als sicher gilt, beträgt die durchschnittliche Eindringtiefe der TST-Ergebnisse etwa 17 mm. Klinisch gesehen ist es sinnvoll, daran zu denken, dass kürzlich infizierte Personen das größte Risiko einer Reaktivierung haben und dass sie, wenn sie immunkompetent sind, in der Regel eine starke Immunantwort haben, die sich in einem hohen TST- oder Interferon-Gamma-Freisetzungstest ( IGRA (Interferon-Gamma-Freisetzungstest) )-Ergebnis zeigt. Beim Tuberkulin-Hauttest wird nicht das Erythem, sondern der Durchmesser der Verhärtung gemessen. Die TST-Antworten nehmen in der Regel im Laufe der Zeit ab, wobei die Anwesenheit lebensfähigerM. tuberculosis-Organismen, die zur Reaktivierung fähig sind, in der Regel lange überdauert. Obwohl eine späte Reaktivierung gut dokumentiert ist, erfolgt die Reaktivierung einer latenten Infektion meist innerhalb eines Jahres bis 18 Monate nach der Erstinfektion. Eine Behandlung der latenten Tuberkulose viele Jahre nach der Infektion kann ratsam sein, wenn eine Immunsuppression in Erwägung gezogen wird, aber eine Restinfektion, die wahrscheinlich reaktiviert wird, ist möglicherweise nicht mehr vorhanden. Reversionen von Hauttests, die bei fehlender Behandlung oder Anergie (keine Reaktion auf einen Hauttest) auftreten, werden oft übersehen, weil keine Folgetests durchgeführt werden. Spontanheilung ist der wahrscheinliche Grund. In Gebieten mit hoher Übertragungsrate ist die Krankheit oft eher auf einefrüheals auf eineentfernteInfektion zurückzuführen, obwohl beides vorkommen kann. Die wiederholte Gabe von TST kann dazu führen, dass sich das Immunsystem an frühere Überempfindlichkeitsreaktionen, die im Laufe der Zeit abgenommen haben, erinnert (sog. Boosting). Unerkannt kann das Boosten zu einer unnötigen Behandlung von Kontaktpersonen führen, zum Beispiel im Rahmen einer Ausbruchsuntersuchung. Um in Situationen, in denen Serientests angezeigt sind, die Fehlinterpretation einer Auffrischung als frische Infektion zu vermeiden, wird ein zweistufiger Baseline-Test empfohlen. Die Idee ist, Menschen mit einem negativen TST-Ergebnis innerhalb von 1–4 Wochen erneut zu testen, um zu sehen, ob sie sich an eine frühere Überempfindlichkeit erinnern. Wenn nicht, ist das Ergebnis ein echtes Negativergebnis. Ein positives TST-Ergebnis bei der Wiederholungsuntersuchung 1–4 Wochen nach dem ersten Test wird jedoch als Hinweis auf eine bereits bestehende latente Infektion gewertet, und die Patienten werden nach klinischen Kriterien behandelt oder nicht behandelt. Eine Auffrischung ist bei wiederholten IGRA-Tests kein Problem, da keine Antigene injiziert werden. Empfohlene Grenzwerte für eine positive Tuberkulin-Hauttest- (TST) Reaktionhängen ab von der klinischen Ausgangssituation: 5 mm:Patienten, wenn infiziert, mit einem hohen Risiko für die Entwicklung aktiver Tuberkulose, wie diejenigen, bei denen eine Thoraxröntgenaufnahme eine frühere Tuberkulose nachweist, die wegen einer HIV-Infektion oder Medikamenten (z. B. Tumornekrosefaktor-α-Inhibitoren, Anwendung von Kortikosteroiden wie Prednison 15 mg/Tag für>1 Monat) immungeschwächt oder die enge Kontaktpersonen von Patienten mit infektiöser Tuberkulose sind. 10 mm:Patienten mit anderen Risikofaktoren, wie z. B. IV Drogenkonumenten, Herkunft aus Gebieten mit hoher TB-Prävalenz, Bewohner von Einrichtungen mit hohem Risiko (z. B. Gefängnisse, Obdachlosenheime), Patienten mit bestimmten Erkrankungen (z. B. Silikose, Niereninsuffizienz, Diabetes, Kopf oder Halstumoren) und diejenigen, die eine Gastrektomie oder jejunoileal Bypass-Operation hatten. 15 mm:Patienten ohne Risikofaktoren (die in der Regel nicht getestet werden sollen) Falsch-negative TST-Ergebnissekönnen auftreten, am häufigsten bei Patienten, die fiebrig, älter, HIV-infiziert (vor allem, wenn die CD4-Zahl<200 Zellen/mcl [0,2 x 109/l] beträgt), aufgrund einer Erkrankung oder der Einnahme bestimmter Medikamente (z. B. Kortikosteroide, bestimmte biologische Immunmodulatoren, bestimmte Krebsmedikamente) immunsupprimiert oder sehr krank sind. Viele dieser Menschen zeigen keine Reaktion auf einen Hauttest (Anergie). Eine Anergie tritt wahrscheinlich aufgrund inhibitorischer Antikörper auf oder weil so viele T-Zellen in die betroffene Körperregion gelangt sind, dass zu wenige übrig bleiben, um zu einer signifikanten Hautreaktion zu führen. können auftreten, wenn Patienten Nichttuberkulöse mykobakterielle Infektionen haben oder mit Bacille Calmette-Guérin (BCG) geimpft wurden. Der Effekt der Bacille Calmette-Guérin-Impfung auf einen Tuberkulin-Hauttest (TST) schwindet in der Regel jedoch nach mehreren Jahren; nach dieser Zeit weist ein positiver Test wahrscheinlich auf eine Tuberkulose-Infektion hin. Die Infektion nach der BCG-Impfung erfolgt in Gebieten mit hoher Übertragungsrate. Menschen, die aus Gebieten mit hoher Tuberkulosebelastung in die Vereinigten Staaten kommen, geben oft BCG als Grund für ihren positiven TST an, um nicht durch eine Tuberkulose-Diagnose stigmatisiert zu werden, und widersetzen sich einer Behandlung der latenten Infektion, selbst wenn diese eindeutig indiziert ist. Die Behörden schlagen vor, den BCG-Impfstatus zu ignorieren und von einer Infektion auszugehen. Dies führt jedoch zu einer Überdiagnose einer latenten TB-Infektion, zu unnötiger Besorgnis und Behandlung sowie zu möglichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Die Verwendung von IGRAs zur Diagnose von TB-Infektionen ist zwar nicht ganz unproblematisch, hat aber die Kontroverse um BCG/latente TB-Infektion weitgehend gelöst. Es gibt viele kommerzielle IGRA mit unterschiedlichen Testplattformen, aber viele vergleichende Studien zeigen eine sehr ähnliche Leistung. Die Wahl der IGRA hängt oft von der Verfügbarkeit in einem bestimmten klinischen Umfeld ab. Der IGRA is ein Bluttest, der auf der Freisetzung von Interferon-gamma durch Lymphozyten beruht, die in vitro gegenüber Tuberkulose-spezifischen Antigenen exponiert waren. Obwohl die Testergebnisse von IGRAs nicht immer übereinstimmend mit einem TST sind, erscheinen diese Tests genauso sensitiv - aber spezifischer - zu sein als der TST bei Kontaktuntersuchungen. Im Gegensatz zum TST führt eine frühere BCG-Impfung nicht zu einem falsch-positiven IGRA-Testergebnis, aber ein wiederholter TST-Test selbst kann zu niedrig-positiven IGRA-Ergebnissen führen. Wie der TST unterscheiden IGRAs nicht zwischen aktiver und latenter TB, und obwohl bei beiden Zuständen eine Lymphozytenüberempfindlichkeit auftritt, geht man davon aus, dass IGRAs eher eine kürzliche (sensibilisierte zirkulierende Lymphozyten) als eine entfernte (sensibilisierte Gedächtnislymphozyten) TB-Infektion widerspiegeln, da die In-vitro-Lymphozytenstimulation mit TB-Antigenen nur kurz ist. Daher geht man davon aus, dass IGRA im Vergleich zum TST besser mit dem Risiko einer Reaktivierung korrelieren. In Gebieten mit geringer TB-Belastung, in denen mehr Ressourcen zur Verfügung stehen, um sich auf latente Infektionen zu konzentrieren, haben IGRAs den TST weitgehend ersetzt, da sie eine geringere bedienerbedingte Variabilität aufweisen, keine BCG-Interferenz aufweisen, keine Boosterreaktion erfordern und die Personen nicht zum Ablesen zurückkehren müssen. In Gebieten mit geringer TB-Belastung wie den Vereinigten Staaten sind jedoch immer weniger Menschen einem ausreichenden Risiko ausgesetzt, das selbst einmalige, geschweige denn serielle TB-Tests rechtfertigt. Die Verwendung von IGRA ist aufgrund der relativ hohen Kosten in einem Umfeld mit geringen Ressourcen begrenzt. Die WHO betont jedoch, dass die Behandlung der latenten Infektion bei hoher TB-Belastung ein notwendiger Bestandteil der weltweiten TB-Eliminierung ist. Wegen der BCG-Interferenz mit dem TST sind IGRAs eindeutig spezifischer für latente TB. 