trastornos hepáticos y biliares
Hepatopatía alcohólica
Fisiopatología de la hepatopatía alcohólica
El alcohol (etanol) se absorbe con rapidez en el estómago, pero la mayor parte se reabsorbe en el intestino delgado. El alcohol no puede almacenarse. Una pequeña cantidad se degrada durante su tránsito a través de la mucosa gástrica, pero la mayor parte se cataboliza en el hígado, en forma predominante por la acción de la alcohol deshidrogenasa (ADH) pero también por la citocromo P-450 2E1 (CYP2E1) y el sistema enzimático de oxidación microsómico. El metabolismo por la vía del sistema enzimático de oxidación microsómico consta de los siguientes elementos: La ADH, una enzima citoplasmática, oxida el alcohol en acetaldehído. Los polimorfismos genéticos en la ADH son responsables de las diferencias individuales en la alcoholemia después de la ingesta de la misma cantidad de alcohol, pero no de la susceptibilidad de un individuo a desarrollar hepatopatía alcohólica. Luego, la acetaldehído dehidrogenasa (ALDH), una enzima mitocondrial, oxida el acetaldehído en acetato. El consumo crónico de alcohol estimula la síntesis de acetato. Las personas de ascendencia asiática tienen concentraciones más bajas de ALDH y son más susceptibles a experimentar los efectos tóxicos del acetaldehído (p. ej., tuforadas); las acciones son similares a las del disulfiram, que inhibe a la ALDH. Estas reacciones oxidativas generan hidrógeno, que convierte a la nicotinamida-adenina dinucleótido (NAD) en su forma reducida (NADH), lo que a su vez aumenta el potencial redox (NADH/NAD) en el hígado. El incremento del potencial redox inhibe la oxidación de los ácidos grasos y la gluconeogénesis, lo que a su vez promueve la acumulación de lípidos en el hígado. El consumo crónico de alcohol induce al sistema microsómico que metaboliza el etanol (principalmente en el retículo endoplasmático), lo que aumenta su actividad. La principal enzima comprometida es CYP2E1. Cuando se induce, la vía del sistema enzimático de oxidación microsómico puede representar el 20% del metabolismo del alcohol. Esta vía genera especies reactivas nocivas de oxígeno, lo que aumenta el estrés oxidativo y la formación de radicales libres del oxígeno. Los lípidos (triglicéridos) se acumulan en todos los hepatocitos debido a las siguientes razones: Disminuye la exportación de lípidos desde el hígado debido a que se reducen la oxidación de los ácidos grasos y la producción de lipoproteínas. Aumenta el contenido de grasa debido a que la exportación de lípidos procedentes del hígado estimula la lipólisis periférica y la síntesis de triglicéridos, lo que a su vez genera Dislipidemia . La acumulación de lípidos en el hígado podría predispone al desarrollo subsiguiente de lesión oxidativa. El alcohol modifica la permeabilidad del intestino, ya que incrementa la absorción de endotoxinas provenientes de las bacterias intestinales. En respuesta a las endotoxinas (que el hígado afectado ya no puede detoxificar), los macrófagos hepáticos (células de Kupffer) liberan radicales libres que, a su vez, incrementan el daño oxidativo. El estrés oxidativo aumenta en presencia de Hipermetabolismo hepático, causado por el consumo de alcohol Daño lipídico peroxidativo inducido por radicales libres Reducción de los antioxidantes protectores (p. ej., glutatión, vitaminas A y E), causada por la desnutrición relacionada con el alcohol Unión de los productos de oxidación del alcohol, como el acetaldehído, a las proteínas de los hepatocitos para formar neoantígenos y provocar inflamación Acumulación de neutrófilos y otros leucocitos, atraídos por el daño lipídico peroxidativo y los neoantígenos Citocinas inflamatorias secretadas por los leucocitos Si se acumula hierro en el hígado, se agrava la lesión oxidativa. El hierro puede acumularse en pacientes con hepatopatía alcohólica cuando ingieren vinos fortificados con hierro, pero esta acumulación suele ser escasa. Este transtorno puede distinguirse de la Hemocromatosis hereditaria . Se desarrolla un círculo vicioso que empeora la inflamación: la necrosis celular y la apoptosis promueven la pérdida de hepatocitos y los intentos subsiguientes de regeneración estimulan el desarrollo de Fibrosis hepática . A continuación, proliferan células estrelladas (de Ito), que tapizan los canales sanguíneos (sinusoides) hepáticos, y se transforman en miofibroblastos, responsables de la producción de un exceso de colágeno tipo I y matriz extracelular. Como resultado, los sinusoides se estrechan, lo que a su vez limita el flujo sanguíneo. La fibrosis disminuye el diámetro de las vénulas hepáticas terminales y ésto compromete la perfusión hepática y contribuye al desarrollo de 