endokrine und metabolische krankheiten
Diabetes mellitus (DM)
Ätiologie des Diabetes mellitus
Insulin-Produktion fehlt aufgrund von autoimmuner Beta-Zell-Zerstörung der Pankreas Bei Diabetes-Typ-1 (der früher juveniler oderinsulinabhängiger DM genannt wurde) ist aufgrund einer autoimmunen Zerstörung der pankreatischen Beta-Zellen, dieInsulin-Sekretion stark eingeschränkt. Die Zerstörung wird vermutlich bei genetisch anfälligen Patienten durch Umweltfaktoren ausgelöst. Die Zerstörung verläuft über Monate und Jahre subklinisch, bis die Beta-Zellen so weit verringert sind, dass die sezerniertenInsulinmengen nicht mehr ausreichen, um die Plasmaglukosespiegel unter Kontrolle zu halten. Ein Diabetes-Typ-1-entwickelt sich normalerweise in der Kindheit oder in der frühen Adoleszenz und war bis vor Kurzem die häufigste vor dem 30. Lebensjahr diagnostizierte Form des Diabetes. Dennoch kann sich ein DM auch im Erwachsenenalter entwickeln: latenter autoimmuner Diabetes des Erwachsenen, LADA. Dieser stellt sich anfänglich oft als Diabetes-Typ-2 dar. Einige Fälle von Diabetes-Typ-1, erscheinen nicht von Haus aus als autoimmun, sondern werden als idiopathisch betrachtet. Diabetes-Typ-1 macht<10% aller Diabetes-Fälle aus. Die Pathogenese der autoimmunen Beta-Zell-Zerstörung beinhaltet bisher nur teilweise geklärte Interaktionen zwischen prädisponierenden Genen, Autoantigenen und Umweltfaktoren. Prädisponierende Genefinden sich zum einen im sog. Major-Histokompatibilitäts-Komplex (major histocompatibility complex, MHC) – besonders humanem Leukozytenantigen-DR3, DQB1*0201 und humanem Leukozytenantigen-DR4, DQB1*0302, die bei>90% aller Patienten mit Diabetes-mellitus-Typ-1 vorhanden sind – und zum anderen außerhalb des MHC, wo sie dieInsulinproduktion und -verarbeitung regulieren und im Zusammenspiel mit den Genen des MHC das Risiko für einen Diabetes mellitus bestimmen. Prädisponierende Gene sind in einigen Populationen häufiger als in anderen. So erklärt sich die höhere Prävalenz des Diabetes-Typ-1 bei einigen ethnischen Gruppen (Skandinavier, Sarden). Autoantigenesind Glutaminsäuredecarboxylase,Insulin, Insulinom-assoziiertes Protein, Zinktransporter ZnT8 und andere Proteine der Beta-Zellen. Man vermutet, dass diese Proteine während des normalen Beta-Zell-Umsatzes oder bei Beta-Zell-Verletzung (z. B. durch Infektion) exponiert oder freigesetzt werden, was primär eine zellgesteuerte Immunantwort, die mit der Zerstörung der Beta-Zellen (Insulitis) endet, auslöst.Glukagonsezernierende Alpha-Zellen bleiben unbeeinträchtigt. Antikörper gegen Autoantigene, die im Serum gefunden werden können, scheinen die Antwort auf die Beta-Zell-Zerstörung zu sein und nicht ihre Ursache. VerschiedeneVirusarten(einschließlich Coxsackie-, Rubella-, Zytomegalievirus, Epstein-Barr- und Retroviren) sind mit dem Auftreten eines Diabetes-Typ-1 in Verbindung gebracht worden. Viren können Beta-Zellen direkt infizieren und zerstören, oder sie verursachen die Beta-Zell-Zerstörung indirekt, indem sie Autoantigene exponieren, autoreaktive Lymphozyten aktivieren oder molekulare Sequenzen von Autoantigenen, die eine Immunantwort stimulieren, imitieren (molekulare Mimikry). Auch andere Mechanismen sind möglich. DieErnährungspielt möglicherweise auch eine Rolle. Die frühe Ernährung von Säuglingen mit Milchprodukten (besonders mit Kuhmilch und dem Milchprotein Beta-Kasein), hoher Nitratgehalt des Trinkwassers und eine niedrige Vitamin-D-Aufnahme sind mit einem erhöhten Risiko für Typ-1-DM in Verbindung gebracht worden. Frühe (<4 Monate) oder späte (>7 Monate) Zufuhr von Gluten oder Getreide erhöht das Risiko für eine Inselzellautoantikörperproduktion. Die Mechanismen dieser Assoziationen sind unklar. Insulin-Resistenz Beim Diabetes-mellitus-Typ-2 (der früher Diabetes des Erwachsenen oder nichtinsulinabhängiger DM genannt wurde) ist dieInsulinsekretion inadäquat, weil die Patienten eine Resistenz gegenüberInsulinentwickelt haben. Die hepatische Resistenz gegenüberInsulinführt zur Unfähigkeit, die hepatische Glukoseproduktion zu unterdrücken und die periphereInsulinresistenz beeinträchtigt die periphere Glukoseaufnahme. Diese Mechanismen führen zu einer Fasten- und postprandialen Hyperglykämie. Häufig sind dieInsulinspiegel sehr hoch, vor allem im Frühstadium der Krankheit. Später im Krankheitsverlauf kann dieInsulinproduktion sinken, was zu einer weiteren Verschärfung Hyperglykämie führt. Die Krankheit entwickelt sich meist bei Erwachsenen und wird häufiger bei fortschreitendem Alter. Bis zu ein Drittel der Erwachsenen > 65 Jahre hat eine gestörte Glukosetoleranz. Bei älteren Erwachsenen erreichen die Plasmaglukosespiegel nach dem Essen höhere Werte als bei jüngeren Erwachsenen, vor allem nach Mahlzeiten mit hohem Kohlenhydratgehalt. Die Glukosespiegel brauchen auch länger, bis sie wieder normal sind, zum Teil wegen der erhöhten Ansammlung von viszeralem und abdominalem Fett und einer verringerten Muskelmasse. Da Übergewicht in der Kindheit epidemisch geworden ist, tritt Diabetes-Typ-2 zunehmend bei Kindern auf. Über 90% aller Erwachsenen mit DM haben einen Diabetes-Typ-2. Es gibt eindeutige genetische Faktoren, wie die hohe Prävalenz der Krankheit bei Menschen mit afrikanischer, indigener, hispanischer, alaskischer und asiatisch-amerikanischer Abstammung sowie bei Verwandten von Erkrankten beweist. Obwohl mehrere genetische Polymorphismen in den vergangenen Jahren festgestellt wurden, konnte sich kein einzelnes Gen als verantwortlich für die häufigsten Formen von Diabetes-Typ-2 identifizieren lassen. Die Pathogenese ist komplex und noch nicht vollständig geklärt. Eine Hyperglykämie entwickelt sich dann, wenn dieInsulinresistenz nicht mehr durch eine gesteigerteInsulinsekretion kompensiert werden kann. Obwohl dieInsulin-Resistenz für Menschen mit Typ-2-Diabetes und Risikopatienten charakteristisch ist, gibt es auch Hinweise auf eine Fehlfunktion der Betazellen und eine gestörteInsulin-Sekretion, die mit der Zeit fortschreitet, darunter: BeeinträchtigteInsulin-Sekretion in der ersten Phase Ein Verlust der normalerweise pulsierendenInsulin-Sekretion Ein Anstieg der Proinsulin-Sekretionssignale, was auf eine gestörte Verarbeitung vonInsulinhinweist Eine Akkumulation von Inselamyloidpolypeptid (ein Protein, das normalerweise mitInsulinausgeschieden wird) Die Hyperglykämie selbst kann dieInsulinsekretion beeinträchtigen, da hohe Glukosespiegel die Beta-Zellen desensibilisieren und/oder eine Beta-Zell-Dysfunktion (Glukosetoxizität) verursachen, oder beides. Übergewicht und Gewichtszunahme sind wichtige Determinanten derInsulinresistenz bei Diabetes-Typ-2. Es gibt genetische Einflüsse, aber bei der Manifestation spiegeln sich auch die Ernährung, das Maß der körperlichen Aktivität und der Lebensstil wider. Das Versagen, die Lipolyse im Fettgewebe zu unterdrücken, erhöht die Plasmaspiegel von freien Fettsäuren, die wiederum deninsulinabhängigen Glukosetransport und die Glykogensynthaseaktivität in den Muskeln beeinträchtigen. Das Fettgewebe als endokrines Organ setzt verschiedene Mediatoren (Adipozytokine) frei, die bevorzugt (Adiponektin) oder als Nebenwirkung (Tumornekrosefaktor-alpha, Interleukin-6, Leptin, Resistin) den Glukosestoffwechsel beeinflussen. Eine intrauterine Wachstumsstörung und ein niedriges Geburtsgewicht wurden ebenfalls mit einerInsulinresistenzim späteren Leben assoziiert und zeigen, dass adverse pränatale Umwelteinflüsse den Glukosestoffwechsel beeinflussen. Verschiedene Arten von Diabetes mellitus machen einen kleinen Anteil der Fälle aus. Ursachen sind: Monogener Diabetes aufgrund genetischer Defekte, die die Funktion der Betazellen, die Wirkung vonInsulinoder die mitochondriale DNA beeinträchtigen (z. B. Erwachsenendiabetes, der im Jugendalter auftritt, neonataler Diabetes) Bedingungen, die die Bauchspeicheldrüse betreffen (z. B. Zystische Fibrose , Endokrinopathien (z. B. Cushing-Syndrom , Medikamente, insbesondere Glukokortikoide, Betablocker, Proteasehemmer, atypische Antipsychotika, Immun-Checkpoint-Inhibitoren und Calcineurin-Inhibitoren resistenz unterschiedlichen Ausmaßes, aber nur wenige entwickeln einen Diabetes mellitus in der Schwangerschaft . 