hämatologie und onkologie
Akute lymphatische Leukämie (ALL)
Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie (ALL)
Systemische Chemotherapie Prophylaktische ZNS-Chemotherapie und gegebenenfalls ZNS-Bestrahlung Für Ph + ALL, ebenfalls ein Tyrosinkinase-Inhibitor Unterstützende Behandlung Gelegentlich Immuntherapie, Targeted-Therapie, Transplantation hämatopoetischer Stammzellen und/oder Strahlentherapie Die Behandlung der neu diagnostizierten akuten lymphatischen Leukämie besteht in der Regel aus 3–4 Zyklen Chemotherapieblöcken mit nicht-kreuzresistenter Chemotherapie für die ersten 9–12 Monate, gefolgt von einer 2,5 bis 3 Jahre dauernden Erhaltungstherapie. Dievier übergeordneten Phasen der Chemotherapiebei der akuten lymphoblastischen Leukämie umfassen Remissionsinduktion Konsolidierung nach Remission Vorübergehende Erhaltungsmaßnahmen und Intensivierung Erhaltungstherapie /l) und keine Notwendigkeit einer Bluttransfusion. Bei Patienten mit vollständiger Remission ist eine niedrig messbare Resterkrankung (auch als minimale Resterkrankung oder MRD bezeichnet) der wichtigste Prognosefaktor ( Literatur zur Behandlung ). Messbare oder minimale Resterkrankung ist eine mikroskopische Erkrankung, die durch Standardtests nicht erfasst wird, aber durch empfindlichere Tests gemessen werden kann. Eine niedrig messbare Resterkrankung (MRD-Negativität) wird variabel definiert (basierend auf dem verwendeten Test) als < 0,01 bis 0,1% Leukämiezellen im Knochenmark Zu den Komponenten derInduktionstherapiegehören: ein hoch dosiertes Kortikosteroid (z. B. Dexamethason, Prednison) ein Anthracyclin (z. B. Daunorubicin, Doxorubicin, Idarubicin) Vincristin Einige Therapien verwenden ein Kortikosteroid, um die Krankheitslast vor einer intensiven Induktion zu verringern. Bei jüngeren Erwachsenen kann ein Regime, das Asparaginase und/oder Cyclophosphamid zur Induktion enthält, ähnlich wie Behandlungsprotokolle bei Kindern, die Ansprechraten und das Erreichen einer nicht nachweisbaren minimalen Resterkrankung erhöhen. Wenn nach der Induktion keine vollständige Remission erreicht wird, empfehlen einige Schemata einen zweiten Induktionskurs, um zu versuchen, mehr Patienten vor der Konsolidierung zur vollständigen Remission zu bewegen. Bei Patienten mit Philadelphia-Chromosomen-positiver (Ph +) ALL kann ein Tyrosinkinase-Inhibitor (z. B. Imatinib, Dasatinib) dem Arzneimittelschema hinzugefügt werden. Bei Patienten mit CD20-positiver B-Lymphoblasten-Leukämie kann Rituximab zugegeben werden. ist, ein Rezidiv zu verhindern. Die Konsolidierungstherapie dauert in der Regel einige Monate und kombiniert regimespezifische Verläufe nicht kreuzresistenter Medikamente, die unterschiedliche Wirkmechanismen aufweisen. Bei Erwachsenen mit Ph+ALL wird die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen als Konsolidierungstherapie empfohlen. Nach der Konsolidierungstherapie kommen dieInterimserhaltung und die späte/verzögerte Intensivierungstherapiezum Einsatz. Diese Therapiephasen umfassen eine Vielzahl von Chemotherapeutika mit unterschiedlichen Dosen und Zeitplänen, die weniger intensiv sind als Induktion und Konsolidierung. Die meisten Therapieschemata umfassen eineErhaltungstherapiemit monatlichem Vincristin, wöchentlichem Methotrexat, täglichem Mercaptopurin und 5 Tage/Monat Kortikosteroid. Die Therapiedauer beträgt in der Regel 2½ bis 3 Jahre. DieZNS-Prophylaxebeginnt während der Induktion und setzt sich über alle Behandlungsphasen fort. Da Lymphoblasten häufig in die Rückenmarksflüssigkeit und die Hirnhäute infiltrieren, umfassen alle Schemata eine ZNS-Prophylaxe und die Behandlung mit intrathekalem Methotrexat, Cytarabin und Hydrocortison in Kombination oder als Monotherapie. Hohe Dosen von systemischem Methotrexat und/oder Cytarabin dringen in das ZNS ein und bieten eine zusätzliche ZNS-Prophylaxe, wenn diese Medikamente in die Behandlung einbezogen werden. Die Bestrahlung des Hirnnervs oder des ganzen Gehirns wurde früher häufig bei Patienten mit einem hohen Risiko für ZNS-Erkrankungen (z. B. bei hohen Gesamtleukozytenwerten, hoher Serum-Laktatdehydrogenase, B-Zell-Phänotyp) durchgeführt, aber ihr Einsatz ist in den letzten Jahren zurückgegangen. Etwa ein Drittel der Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie sind ältere Erwachsene (> 65). Ältere ALL-Patienten haben mit höherer Wahrscheinlichkeit eine Vorläufer-B-Zell-ALL und weisen ein höheres Risiko und eine komplexere Zytogenetik auf, einschließlich Philadelphia-Chromosomen-positiver (Ph+) oder t (v;11q23)MLL(KMT2A) neu angeordneter Erkrankung. Einige, aber nicht alle ältere Patienten können eine Standardinduktionstherapie tolerieren. Die nachfolgenden Behandlungsschemata (ZNS-Prophylaxe, Konsolidierung oder Intensivierung nach der Remission und Erhaltung) hängen von den individuellen Komorbiditäten und dem Leistungsstatus des Patienten ab. Zum Beispiel können ältere Patienten mit mehreren Komorbiditäten und einem schlechten Leistungsstatus eine sanftere Induktionstherapie ohne Konsolidierung oder Erhaltung durchlaufen. Bei älteren Patienten mit Ph+ ALL haben Tyrosinkinase-Inhibitoren (z. B. Imatinib, Dasatinib) plus Kortikosteroide, die entweder mit geringer oder keiner Chemotherapie verabreicht wurden, zu einer 95- bis 100%igen vollständigen Remissionsrate geführt, mit 45–50% 2-Jahres-rezidivfreiem Überleben und etwa 70% 2-Jahres-Gesamtüberleben. Für ältere Patienten mit ALL, die sich in ihrer ersten vollständigen Remission befinden, ist eine nicht myeloablative oder konditionierende allogene Transplantation hämatopoetischer Stammzellen mit reduzierter Intensität eine Option. Gezielte Immuntherapeutika, die zur Behandlung von rezidivierten oder refraktären ALL zur Verfügung stehen, werden zunehmend zur Behandlung von älteren Patienten mit ALL in klinischen Studien oder in der klinischen Praxis eingesetzt. Ältere Patienten mit ALL vertragen die Asparaginase wahrscheinlich schlechter als jüngere Patienten. Leukämische Zellen können erneut in Knochenmark, Zentralnervensystem, Hoden oder anderen Stellen auftreten. Eine Beteiligung des Knochenmarks besteht fast immer. Obwohl eine neue Chemotherapie bei der Mehrheit der Kinder und etwa einem Drittel der Erwachsenen eine zweite Remission herbeiführen kann, sind die nachfolgenden Remissionen in der Regel von kurzer Dauer. Durch Chemotherapie erreichen nur wenige Patienten mit Knochenmarkrezidiv eine lang andauernde krankheitsfreie zweite Remission oder Heilung. Neue Immuntherapiemethoden zeigen beeindruckende Ergebnisse bei rezidivierter/refraktärer ALL. Antikörper wie Blinatumomab, die T-Zellen in die Nähe von leukämischen Blasten bringen, zeigen Aktivität bei rezidiviertem ALL. Chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T), die aus den T-Zellen des Patienten hergestellt und generiert werden, induzieren bei Patienten mit rezidivierter ALL eine Remission mit bemerkenswerter Wirksamkeit, wenn auch mit erheblicher Toxizität ( Literatur zur Behandlung ). Zu den verfügbaren Immuntherapeutika für rezidivierte oder refraktäre ALL gehören: Blinatumomab Inotuzumab Ozogamicin Tisagenlecleucel , ein biospezifischer CD19-gesteuerter CD3-T-Zell-Engager, verlängert das Gesamtüberleben von Kindern und Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Precursor-AL, egal ob Ph+ oder Ph-. Zu den lebensbedrohlichen Toxizitäten können das Zytokinfreisetzungssyndrom und neurologische Toxizitäten gehören (z. B. Anfälle, Enzephalopathie mit verändertem Bewusstsein und Sprach-, Koordinations- und/oder Gleichgewichtsstörungen). Eine Unterbrechung oder ein Absetzen von Blinatumomab mit oder ohne Verwendung von hochdosiertem Dexamethason kann erforderlich sein. Die häufigsten neurologischen Symptome nach der Anwendung von Blinatumomab sind Kopfschmerzen und Tremor ( ein CD22-gerichtetes Antikörper-Wirkstoffkonjugat mit Calicheamicin, ist auch für Erwachsene mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Precursor-ALL erhältlich. Eine Studie fand signifikant höhere Remissionsraten nach 1 bis 2 Therapiezyklen mit Inotuzumab-Ozogamicin als bei einer Standard-Chemotherapie ( Literatur zur Behandlung ). Inotuzumab kann Hepatotoxizität, einschließlich tödlicher und lebensbedrohlicher Venenverschlusskrankheit, verursachen und ist mit einer höheren posttransplantierten Non-Replacement-Mortalität verbunden. , eine CD19-gerichtete gentechnisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie, steht für die Behandlung von Patienten bis zu 25 Jahren mit B-Zell-Precursor- ALL zur Verfügung, die refraktär oder in einem 2. oder späteren Rezidiv sind. Zu den lebensbedrohlichen Toxizitäten können das Zytokinfreisetzungssyndrom und neurologische Toxizitäten gehören ( , eine CD19-gerichtete, genetisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie, ist von der FDA zugelassen und kann zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL eingesetzt werden. Komplikationen, einschließlich des Zytokinfreisetzungssyndrom und neurologischer Toxizitäten, können lebensbedrohlich sein. Andere Wirkstoffe, die zwar verfügbar waren, für die aber keine klinisch aussagekräftigen Ergebnisse nachgewiesen werden konnten (d. h. die Zulassungen basierten auf der Ansprechrate, aber es gab keine Studien, die eine Verbesserung der krankheitsbezogenen Symptome oder eine Verlängerung der Überlebenszeit belegen konnten). Beispiele sind Liposomales Vincristin (ein Vinca-Alkaloid): Für Erwachsene mit Philadelphia-Chromosom-negativer akuter lymphoblastischer Leukämie (Ph-ALL), die sich mindestens im 2. Rezidiv befinden oder die trotz ≥ 2 Antileukämie-Therapien fortgeschritten sind - die Vermarktung wurde eingestellt Clofarabin (ein Purin-Nukleosid-Analogon): Für Patienten im Alter von 1 bis 21 Jahren mit rezidivierter oder refraktäre ALL nach ≥ 2 vorherigen Therapien Nelarabin (ein Purin-Nukleosid)-analoges Prodrug von Guanosin-Arabinosid: Für T-Zell-ALL, die nach ≥ 2 vorherigen Therapien nicht auf oder mit Rückfällen reagiert hat Transplantation hämatopoetischer Stammzellen None Die Behandlung einesZNS-Rezidivsumfasst intrathekales Methotrexat (mit oder ohne Cytarabin oder Kortikosteroide) 2-mal wöchentlich, bis alle Zeichen verschwinden. Der Stellenwert der fortgesetzten intrathekalen Therapie und der Bestrahlung des Zentralnervensystems in dieser Situation ist noch nicht geklärt. Ein Rezidiv im Bereich der Hodentritt entweder klinisch durch eine derbe, schmerzlose Schwellung in Erscheinung oder wird durch eine Biopsie nachgewiesen. Bei klinischem Verdacht auf einen einseitigen Hodenbefall sollte dennoch auch der anscheinend unbeteiligte Hoden biopsiert werden. Die Behandlung besteht in der Bestrahlung der betroffenen Hoden und der Verabreichung einer systemischen Reinduktionstherapie. Die supportive Therapie gleicht sich bei den akuten Leukämien und besteht aus Transfusionen Antimikrobielle Medikamente Hydratation und Harnalkalisierung Psychologische Unterstützung Transfusionenvon Erythrozyten und manchmal auch Thrombozyten werden bei Bedarf an Patienten mit Blutungen oder Anämie verabreicht. Eine prophylaktische Thrombozytentransfusion wird durchgeführt, wenn die Thrombozyten auf<10.000/mcl (< 10 × 109/l) fallen. Erythrozytenkonzentrate werden bei Anämie (Hämoglobin<7-8 g/dl [< 70-80 g/l]) transfundiert. Granulozytentransfusionen werden nicht routinemäßig eingesetzt. /l) mit einem Breitspektrumantibiotikum behandelt werden, das sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Bakterien wirksam ist (z. B. Ceftazidim, Piperacillin und Tazobactam, Meropenem). Pilzinfektionen, insbesondere Pneumonien, können sich entwickeln und sind schwer zu diagnostizieren, so dass eine Thorax-CT zum Nachweis einer Pilzpneumonie frühzeitig durchgeführt werden sollte (d. h. innerhalb von 72 Stunden nach Auftreten von neutropenischem Fieber, je nach Grad des Verdachts). Bei unzureichendem Ansprechen auf die antibakterielle Therapie innerhalb von 72 h sollten empirisch antimykotische Arzneimittel verabreicht werden. Es gibt eine signifikante Wechselwirkung zwischen Vincristin, das üblicherweise in allen ALL-Behandlungsschemata eingesetzt wird, und Azol-Antimykotika. Bei Patienten mit refraktärer Pneumonitis sollte eine Pneumocystis jirovecii-Pneumonie oder eine Virusinfektion vermutet und nach Sicherung durch Bronchoskopie und bronchoalveoläre Lavage entsprechend behandelt werden. Posaconazol, ein Triazol-Antimykotikum der 2. Generation, ist zur Primärprophylaxe bei Patienten im Alter von > 13 Jahren indiziert, bei denen aufgrund einer Immunsuppression ein hohes Risiko besteht, invasiveAspergillus- undCandida-Infektionen zu entwickeln (z. B. bei Empfängern von hämatopoetischen Stammzelltransplantaten mit Graft-versus-Host-Disease). Bei Patienten mit arzneimittelinduzierter Immunsuppression (z. B. bei längerer Anwendung von Kortikosteroiden zur ALL-Behandlung) sind Trimethoprim/Sulfamethoxazol (TMP/SMX), Dapson, Atovaquon oder Pentamidin zur Vorbeugung einerP. jirovecii-Pneumonie indiziert. Eine Prophylaxe mit Acyclovir oder Valacyclovir wird generell für alle Patienten empfohlen. , Harnalkalisierung mit intravenösem Natriumbikarbonat und Allopurinol oder Rasburicase können die Hyperurikämie, Hyperphosphatämie, Hypokalzämie und Hyperkaliämie (d. h. das Syndrome der Tumorlyse und Zytokinfreisetzung ) verhindern und behandeln, die durch die schnelle Lyse der leukämischen Zellen während der Initialtherapie bei ALL verursacht werden Die Hyperurikämie wird minimiert, indem die Umwandlung von Xanthin in Harnsäure durch die Verabreichung von Allopurinol (ein Xanthin-Oxidase-Inhibitor) oder Rasburicase (ein rekombinantes Urat-Oxidase-Enzym) vor Beginn der Chemotherapie reduziert wird. Bei Patienten mit Patienten und ihren Angehörigen kann durchpsychologische Unterstützunggeholfen werden, den Schock der Krankheit und die Therapiefolgen dieser potenziell lebensbedrohlichen Situation zu verarbeiten. 1.Berry DA, Zhou S, Higley H, et al: Association of minimal residual disease with clinical outcome in pediatric and adult acute lymphoblastic leukemia: A meta-analysis.JAMA Oncol3(7): e170580, 2017. doi:10.1001/jamaoncol.2017.0580 2.Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al: T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial.Lancet385(9967) :517–528, 2015. 3.Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, et al:Blinatumomabversus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia.N Engl J Med376(9):836–847, 2017. 4.Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al:Inotuzumab ozogamicinversus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia.N Engl J Med375(8):740–753, 2016. 5.Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al:Tisagenlecleucelin children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia.N Engl J Med378(5):439–448, 2018. 