endokrine und metabolische krankheiten
Cushing Syndrom
Manifestationen des Cushing Syndroms
Hohe Proteinaufnahme und Kaliumgabe (oder kaliumsparende Wirkstoffe wie Spironolacton) Adrenale Inhibitoren wie Metyrapon oder Ketoconazol und selten Mitotan oder neuere Medikamente wie Osilodrostat und Levoketoconazol Operation oder Strahlentherapie zur Entfernung von Hypophysen-, Nieren- oder ektopischen ACTH-produzierenden Tumoren Manchmal Somatostatin-Analoga oderDopamin-Agonisten zur Blockierung der ACTH-Sekretion oder der Glukokortikoidrezeptor-Antagonist Mifepriston Zu Beginn sollte der Allgemeinzustand der Patienten durch supportive Maßnahmen einschließlich angemessener Kaliumgabe verbessert werden. Falls die klinischen Beschwerden des Hyperkortisolismus schwerwiegend sind, kann es indiziert sein, die Kortikosteroidsekretion mit 250 mg bis 1 g Metyrapon p.o. 3-mal täglich oder mit 400 mg Ketoconazol p.o. 1-mal täglich, was bis zu einer Dosis von 400 mg 3-mal täglich steigerbar ist, zu blockieren. Ketoconazole ist wahrscheinlich langsamer im Einsetzen und manchmal hepatotoxisch. Zu den Alternativen gehören Mitotan und die neueren Medikamente Levoketoconazol und Osilodrostat, die die Steroidogenese blockieren, oder Mifepriston, ein Rezeptorantagonist. Parenterales Etomidat (ein intravenöses Anästhetikum, das auch die Cortisolproduktion blockiert) kann für Patienten mit fulminanten Symptomen lebensrettend sein; es wird als intravenöse Infusion verabreicht: die Anfangsdosis beträgt in der Regel 1 bis 2 mg/Stunde und wird nach Bedarf erhöht, wobei der Cortisolspiegel häufig bestimmt und die Dosis entsprechend titriert wird. Hypophysentumoren, die ACTH produzieren, werden chirurgisch entfernt oder mit Strahlentherapie behandelt. Falls sich in der Bildgebung kein Tumor zeigt, aber eine hypophysäre Ursache trotzdem wahrscheinlich ist, kann besonders bei älteren Patienten eine totale Hypophysektomie versucht werden. Jüngere Patienten können eine Hochvolttherapie der Hypophyse erhalten, bei der eine Strahlendosis von 45 Gy (Gray) appliziert wird. Bei Kindern kann eine Bestrahlung die Sekretion von Wachstumshormon reduzieren und gelegentlich eine Pubertas praecox auslösen. In speziellen Zentren kann eine fokussierte Strahlentherapie als Einzeldosis verabreicht werden (Radiochirurgie). Alternativ kann auch die Protonenstrahltherapie eingesetzt werden, sofern sie verfügbar ist. Der Erfolg einer konventionellen Bestrahlung stellt sich gelegentlich erst nach einigen Jahren ein, bei Kindern jedoch wesentlich schneller. Studien deuten darauf hin, dass leichte Fälle von persistierender oder rezidivierender Erkrankung von Medikamenten profitieren können, die die ACTH-Sekretion unterdrücken, einschließlich des Somatostatin-Analogons Pasireotid und desDopaminAgonist Cabergolin. Eine signifikante unerwünschte Wirkung von Pasireotid ist jedoch die Hyperglykämie. Alternativ können die Kortikosteroidrezeptoren mit Mifepriston blockiert werden. Der Glukokortikoidrezeptor-Antagonist Mifepriston erhöht das Serum-Cortisol, blockiert jedoch die Wirkung des Kortikosteroids und kann eine Hypokaliämie verursachen. Eine beidseitige Adrenalektomie ist auf Patienten mit hypophysärem Hyperadrenokortisolismus beschränkt, die weder auf eine Exploration der Hypophyse (mit möglicher Adenomektomie) noch auf eine Bestrahlung reagieren oder auf Patienten, bei denen eine Operation nicht erfolgreich war und eine Strahlentherapie kontraindiziert ist. Nach einer Adrenalektomie ist eine lebenslange Kortikoidsubstitution notwendig. Adrenokortikale Tumoren werden chirurgisch entfernt. Die Patienten müssen intra- und postoperativ mit Kortisol substituiert werden, da ihre nichttumorös veränderte Nebennierenrinde atrophiert und supprimiert sein kann. Benigne Adenome können laparoskopisch entfernt werden. Bei einer multinodulären adrenalen Hyperplasie kann eine beidseitige Adrenalektomie notwendig sein. Bei einigen Patienten tritt auch nach der mutmaßlichen Durchführung einer totalen Adrenalektomie ein erneutes Wachstum funktionsfähigen Gewebes auf. Ein ektopisches ACTH-Syndrom wird durch die Entfernung des ACTH-produzierenden nichthypophysären Tumors therapiert. Allerdings wachsen solche Tumoren gelegentlich disseminiert und können daher nicht entfernt werden. Mit Hilfe von Enzymeninhibitoren der Nebennieren, wie z. B. Metyrapon in einer Dosierung von 500 mg p.o. 3-mal täglich (und bis zu einer Gesamtdosis von 6 g täglich) oder Mitotan 0,5 g p.o. 1-mal täglich, steigerbar bis zu einer Maximaldosis von 3–4 g täglich, lassen sich für gewöhnlich die metabolischen Störungen (z. B. eine Hypokaliämie ) unter Kontrolle halten. Bei der Verwendung von Mitotan können hohe Dosen von Hydrocortison oder Dexamethason erforderlich sein, was die Messung der Cortisolproduktion manchmal unzuverlässig macht. Es kann sich auch eine schwere Hypercholesterinämie entwickeln. Ketoconazol 400–1200 mg oral täglich blockiert ebenfalls die Kortikosteroidsynthese, ist jedoch lebertoxisch und kann addisonähnliche Symptome hervorrufen. Mifepriston kann auch zur Behandlung des ektopischen ACTH-Syndroms nützlich sein; da es jedoch die Wirkung von Cortisol blockiert, aber die Serumspiegel nicht senkt, kann die Überwachung seiner Anwendung problematisch sein. In einer Notfallsituation kann parenterales Etomidat einen schnellen Abfall des Serumkortisols bewirken, aber seine Anwendung erfordert eine sorgfältige Überwachung. In einigen Fällen zeigen ektopische ACTH-sezernierende Tumoren eine Reaktion auf langwirksame Somatostatinanaloga (z. B. Octreotid und/oder andere). Eine Administration dieser Medikamente für>2 Jahre erfordert ein engmaschiges Follow-up, da sich eine milde Gastritis, Gallensteine, eine Cholangitis und eine Malabsorption entwickeln können. Ein Nelson-Syndrom tritt auf, wenn die Hypophyse nach einer beidseitigen Adrenalektomie weiter wächst, was zu einem deutlichen Anstieg der ACTH-Sekretion sowie zur Sekretion seiner Vorstufen führt und die Ursache einer schweren Hyperpigmentation sein kann. Es tritt bei etwa 20–25% aller Patienten auf, die sich einer Adrenalektomie unterziehen. Das Risiko ist wahrscheinlich reduziert, wenn sich der Patient einer prophylaktischen Bestrahlung der Hypophyse zum Zeitpunkt der Adrenalektomie unterzieht. Obwohl eine Bestrahlung ein weiteres Wachstum der Hypophyse abbremsen kann, bedürfen viele Patienten dennoch einer Hypophysektomie. Die Indikation für eine Hypophysektomie ist dieselbe wie bei jedem anderen Hypophysentumor – nämlich eine Größenzunahme, die die umgebenden Gewebe kompromittiert und zu Gesichtsfeldausfällen, Druck auf den Hypothalamus oder zu anderen Komplikationen führt. Eine Strahlentherapie kann durchgeführt werden, auch wenn sie nicht zum Zeitpunkt der bilateralen Adrenalektomie durchgeführt wurde. Ein radiochirurgischer Eingriff oder eine fokussierte Bestrahlung können im Rahmen einer Einzeldosis appliziert werden, wenn eine externe Radiatio bereits durchgeführt wurde und der N. opticus und das Chiasma in einem vertretbaren Abstand liegen. 