hämatologie und onkologie
Hereditäre Hämochromatose
Ätiologie der hereditären Hämochromatose
In Abhängigkeit des mutierten Gens werden die hereditären Hämochromatosen Typ 1 –4 unterschieden. Typ 1: Mutationen imHFE(humaner homöostatischer Eisenregulator)-Gen Typ 2 (juvenile Hämochromatose): Mutationen in den GenenHJV(Hemojuvelin-BMP-Korezeptor) undHAMP(Hepcidin-Antimikrobielles Peptid) Typ 3: Mutationen imTFR2(Transferrin-Rezeptor 2)-Gen Typ 4 (Ferroportinkrankheit): Mutationen imSLC40A1(Solute Carrier Family 40 Member 1)-Gen Andere viel seltenere genetische Störungen können eine Überlastung der Leber verursachen, aber das Krankheitsbild wird in der Regel von Symptomen und Anzeichen eines Versagens anderer Organe dominiert (z. B. Anämie bei Hypotransferrinämie oder Atransferrinämie oder neurologische Defekte bei Aceruloplasminämie). Auch wenn diese Typen stark vom Alter bei Erkrankungsbeginn variieren, sind die klinischen Folgen der Eisenüberladung bei allen Typen gleich ( Hinweis zur Ätiologie ). Typ 1 ist die klassische hereditäre Hämochromatose und wird auchHFE-abhängige Hämochromatose bezeichnet. Mehr als 80% der Fälle werden durch die homozygote C282Y-Mutation oder die heterozygote C282Y/H63D-Mischmutation verursacht. Homozygote H63D-Mutationen treten selten auf und haben den gleichen Phänotyp wie homozygote C282y-Fälle. Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt. Bei Personen mit nordeuropäischen Vorfahren beträgt die Homozygotenfrequenz 1:200 und die Heterozygotenfrequenz 1:8. Die Mutationen C282Y und H63D sind bei Menschen afrikanischer Abstammung ungewöhnlich und bei Menschen asiatischer Abstammung selten. Von den Patienten mit klinischen Merkmalen von Hämochromatose sind 83% homozygot. Doch aus unbekannten Gründen kommt es sehr viel seltener zur phänotypischen Krankheitsmanifestationen, als dies die Häufigkeit des Gens vermuten lässt (d. h., bei zahlreichen homozygoten Personen manifestiert sich die Krankheit nicht). Die hereditäre Hämochromatose Typ 2 (juvenile Hämochromatose) ist eine seltene autosomal rezessive Erkrankung, die auf Mutationen imHJV-Gen (beeinflusst die Transkription des Proteins Hemojuvelin) oder imHAMP-Gen (kodiert direkt Hepcidin) basiert. Sie manifestiert sich vor allem während der Adoleszenz. Mutationen im Transferrin-Rezeptor 2 (TFR2)-Gen, das für ein Protein kodiert, das die Transferrinsättigung kontrollieren dürfte, können eine seltene autosomal-rezessiv Form der Hämochromatose hervorrufen. Die hereditäre Hämochromatose Typ 4 (Ferroportinkrankheit) tritt vorwiegend bei Personen mit südeuropäischer Abstammung auf. Sie ist auf eine autosomal-dominante Mutation imSLC40A1Gen zurückzuführen und beeinflusst die Bindungsfähigkeit von Ferroportin an Hepcidin. Beim Transferrinmangel (Hypotransferrinämie oder Atransferrinämie) wird resorbiertes Eisen, das in das Portalvenensystem gelangt und nicht an Transferrin gebunden ist, in der Leber abgelagert. Durch diesen Transferrinmangel ist der anschließende Eisentransport zu den Orten der Erythrozytenproduktion eingeschränkt. Durch das Fehlen der Ferroxidase beim Ceruloplasminmangel (Aceruloplasminämie) wird Fe2+nicht in Fe3+umgewandelt, das für die Bindung des Eisens an Transferrin jedoch notwendig ist. Durch die defekte Transferrinbindung ist der Eisentransport von intrazellulären Speichern in das Plasma eingeschränkt, was zu einer Eisenakkumulation im Gewebe führt. 1.Pietrangelo A: Hereditary hemochromatosis: Pathogenesis, diagnosis, and treatment.Gastroenterology139:393–408, 2010. 