inmunología y trastornos alérgicos
Generalidades sobre el trasplante
Inmunosupresión postrasplante
 Los inmunosupresores controlan el rechazo del injerto y son los principales responsables del éxito del trasplante (véase tabla Inmunosupresores utilizados para tratar el rechazo del trasplante ). Sin embargo, suprimen todas las respuestas inmunitarias y contribuyen al desarrollo de muchas complicaciones postrasplante, como el desarrollo de cáncer, la aceleración de la evolución de la enfermedad cardiovascular e incluso la muerte debida a infección abrumadora. Los inmunosupresores en general deben continuarse mucho tiempo tras el trasplante, pero las dosis inicialmente altas pueden reducirse unas semanas después de la intervención y continuarse con dosis bajas de forma indefinida a no ser que aparezca rechazo. Se encuentra en estudio una mayor reducción de las dosis de inmunosupresores bastante tiempo después del trasplante y protocolos para la inducción de tolerancia de donantes de órganos. Suele administrarse una dosis alta de corticosteroides en el momento del trasplante, que después se reduce de manera gradual hasta una dosis de mantenimiento que se da indefinidamente. Varios meses después del trasplante pueden darse corticoides en días alternos; este régimen ayuda a evitar el retraso del crecimiento en los niños. Si aparece el rechazo, vuelven a darse dosis altas. Los regímenes que reducen la necesidad de corticosteroides (regímenes que ahorran esteroides) se utilizan en algunos centros y se están refinando aún más. Dos ejemplos incluyen el uso de micofenolato e inhibidores de mTOR en combinación con inhibidores de la calcineurina o belatacept. Estos fármacos (ciclosporina, tacrolimús) bloquean los procesos de transcripción del linfocito T necesarios para la producción de citocinas, con lo que inhiben de forma selectiva la proliferación y activación del linfocito T. Laciclosporinaes el fármaco más usado en el trasplante de corazón y pulmón. Puede administrarse solo, pero suele coadministrarse con otros fármacos (p. ej., azatioprina, prednisona), para poder usar dosis menores y menos tóxicas. La dosis inicial se reduce hasta una de mantenimiento poco después del trasplante. El fármaco es metabolizado por la enzima citocromo P-450 3A, y sus concentraciones sanguíneas se ven afectadas por muchos otros fármacos. El efecto adverso dependiente de la dosis más grave de la ciclosporina es la nefrotoxicidad; la ciclosporina causa vasoconstricción de las arteriolas aferentes (preglomerulares), lo que conduce a una lesión del aparato glomerular, una hipoperfusión glomerular refractaria y, posiblemente, insuficiencia renal crónica. Además, los linfomas B y la proliferación policlonal del linfocito B son más frecuentes en los pacientes que reciben dosis altas de ciclosporina o combinaciones de ciclosporina con otros inmunodepresores dirigidos a los linfocitos T, posiblemente por una asociación a VEB (EBV-Epstein-Barr virus). Otros efectos adversos son hepatotoxicidad, tofo gotoso, hipertensión refractaria, neurotoxicidad (incluso temblor), mayor incidencia de otros tumores y efectos adversos más leves (p. ej., hipertrofia gingival, hirsutismo, hipertricosis). Las concentraciones séricas de ciclosporina no se relacionan estrechamente con su eficacia ni su toxicidad. Eltacrolimúses el fármaco más usado en el trasplante de riñón, hígado, páncreas e intestino. El tacrolimús puede iniciarse en el momento del trasplante o días después de la intervención. La posología debe guiarse por las concentraciones sanguíneas, que están influenciadas por las mismas interacciones farmacológicas que ciclosporina. El tacrolimús puede ser útil cuando ciclosporina es ineficaz o causa efecos adversos intolerables. Los efectos adversos de tacrolimús son parecidos a los de ciclosporina, excepto en su tendencia a inducir diabetes; la hipertrofia gingival y el hirsutismo son menos comunes. En pacientes que toman tacrolimús, los trastornos linfoproliferativos parecen ocurrir más a menudo, incluso apenas unas semanas después del trasplante, y pueden resolverse en parte o en su totalidad, cuando se suspende el medicamento. Si se producen trastornos linfoproliferativos, el tacrolimús debe suspenderse y se debe sustituir por ciclosporina u otro fármaco inmunosupresor. Estos fármacos (azatioprina, micofenolato) inhiben la proliferación de las células, en particular de los leucocitos. Laazatioprina,un antimetabolito, suele iniciarse en el momento del trasplante. La mayoría de los pacientes lo toleran en forma indefinida. Los efectos adversos más graves son la depresión de la médula ósea, especialmente en pacientes con deficiencia de tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) y, rara vez, hepatitis o enfermedad venooclusiva hepática. Se identifican reacciones graves de hipersensibilidad sistémica en > 5% de los pacientes. La azatioprina se usa a menudo con dosis bajas de inhibidores de calcineurina. Elmicofenolato, un profármaco metabolizado en ácido micofenólico, inhibe en forma reversible la monofosfato de inosina-deshidrogenasa, una enzima de la vía de los nucleótidos de guanina que es el paso limitante de la velocidad en la proliferación del linfocito. El micofenolato se administra con ciclosporina (o tacrolimús) y corticoides a pacientes con un trasplante de riñón, corazón o hígado. Los efectos adversos más comunes son leucopenia, náuseas, vómitos y diarrea. Ha reemplazado a la azatioprina en la mayoría de las aplicaciones relacionadas con trasplante. Estos fármacos (sirolimús, everolimo) bloquean una cinasa reguladora (blanco en mamíferos de la rapamicina [mTOR]) clave en los linfocitos, lo que da lugar a la detención del ciclo celular y a la inhibición de la respuesta del linfocito a la estimulación con citocinas. Elsirolimússuele darse con ciclosporina y corticoides y puede ser más útil en pacientes con insuficiencia renal. Los efectos adversos son hiperlipidemia, neumonitis intersticial, edema de pierna, mala cicatrización de las heridas y depresión de la médula ósea con leucopenia, trombocitopenia y anemia. Eleverolimússe utiliza para prevenir el rechazo del trasplante de riñón e hígado. Los efectos adversos son parecidos a los del sirolimús. Algunos ejemplos son Globulina antilinfocítica (ALG) Globulina antitimocítica (ATG) Ambos son fracciones de antisueros de animales dirigidos contra las células humanas: Linfocitos: globulina antilinfocítica Timocitos: globulina antitimocítica equina La globulina antilinfocítica y la globulina antitimocítica equina suprimen la inmunidad celular a la vez que conservan la inmunidad humoral. Se usan junto con otros inmunodepresores para permitir dosis menores y menos tóxicas. El uso de globulina antilinfocítica o globulina antitimocítica equina para controlar los episodios agudos de rechazo mejora las frecuencias de supervivencia del injerto; su uso en el momento del trasplante puede reducir la incidencia de rechazo y permitir empezar más tarde con inhibidores de la calcineurina, y disminuir así su toxicidad. El uso de fracciones de suero muy purificadas ha reducido mucho la incidencia de efecto adversos (p. ej., anafilaxia, enfermedad del suero, glomerulonefritis inducida por antígeno-anticuerpo). Los anticuerpos monoclonale dirigidos contra los linfocitos T proporcionan una mayor concentración de anticuerpos contra el linfocito T y menos proteínas séricas irrelevantes que la globulina antilinfocítica y la globulina antitimocítica equina. Losanticuerpos monoclonales contra el receptor de la IL-2inhiben la proliferación del linfocito T al bloquear el efecto de la IL-2, que secretan los linfocitos T activados. El basiliximab, que es un anticuerpo anti-receptor de IL-2 humanizado y el único anticuerpo contra el receptor de IL-2 disponible, se usa para tratar el rechazo agudo de trasplantes de riñón, hígado e intestino delgado; También se utiliza como terapia inmunosupresora adyuvante en el momento del trasplante. El único efecto adverso informado es la anafilaxia, pero no se puede excluir un riesgo aumentado de trastornos linfoproliferativos. Belatacept, otro anticuerpo que inhibe las vías coestimuladoras de células T, se puede utilizar en receptores de trasplante renal. Sin embargo, la incidencia de leucoencefalopatía multifocal progresiva, un trastorno letal del sistema nervioso central, parece estar aumentada, y la incidencia de infecciones virales también se incrementa. El trastorno linfoproliferativo postrasplante es otro motivo de preocupación. Belatacept se usa en receptores de trasplantes de riñón que tienen un mayor riesgo de nefrotoxicidad como resultado del uso de inhibidores de la calcineurina. Puede usarse la irradiación de un injerto o los tejidos locales del receptor para tratar el rechazo renal en el trasplante cuando otros tratamientos (p. ej., corticoides y globulina antitimocítica equina) no han sido efectivos. La irradiación linfática total parece suprimir con seguridad la inmunidad celular; en primer lugar, al estimular a los linfocitos T supresores y después, posiblemente, al provocar una eliminación clonal de células reactivas contra antígenos específicos. Sin embargo, debido a que los inmunosupresores son ahora tan eficaces, la necesidad de irradiación es extremadamente rara. Están investigándose protocolos y sustancias para inducir la tolerancia de antígenos específicos del injerto sin suprimir otras respuestas inmunitarias. Son prometedoras 2 estrategias: El bloqueo de las vías coestimuladoras del linfocito T usando una proteína de fusión con antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA-4)-IgG1 La inducción de quimerismo (coexistencia de células inmunitarias del receptor y del donante en la que el tejido del injerto es reconocido como propio) usando un tratamiento que no elimine la médula ósea antes del trasplante (p. ej., con cilofosfamida, irradiación del timo, globulina antitimocítica equina y ciclosporina) para inducir un vaciado transitorio de linfocitos T, una integración de trasplante de células madre hematopoyéticas del donante y la posterior tolerancia de trasplantes de órganos sólidos del mismo donante (bajo estudio). 