klinische pharmakologie
Arzneimittelmetabolismus
Introduction
Die Leber ist der Hauptort des Arzneimittelmetabolismus (für einen Überblick siehe [ Allgemeine Literatur ]). Obwohl der Metabolismus in der Regel Arzneimittel inaktiviert, sind einige Arzneimittelmetaboliten pharmakologisch aktiv – manchmal sogar mehr als der Ausgangsstoff. Eine inaktive oder schwach wirksame Substanz, die einen aktiven Metaboliten hat, wird Arzneimittelvorstufe (prodrug) genannt, insbesondere wenn sie dafür entwickelt wurde, den aktiven Teil wirksamer zur Verfügung zu stellen. Welcher Prozess auch immer stattfindet, das Ziel ist, die Ausscheidung des Arzneimittels zu erleichtern. Der Metabolismus von Arzneimitteln kann durch Oxidation, Reduktion, Hydrolyse, Hydratation, Konjugation, Kondensation oder Isomerisierung erfolgen. Die am Metabolismus beteiligten Enzyme sind in zahlreichen Geweben vorhanden, aber im Allgemeinen in der Leber stärker konzentriert. Die Geschwindigkeit des Arzneimittelmetabolismus variiert stark zwischen den Patienten. Bei anderen kann der Metabolismus so langsam stattfinden, dass die üblichen Dosen toxische Wirkungen haben. Bei einigen Patienten erfolgt der Metabolismus des Arzneimittels so schnell, dass die therapeutisch wirksamen Blut- und Gewebekonzentrationen nicht erreicht werden. Die individuellen Raten des Arzneimittelmetabolismus werden durch genetische Faktoren, Begleiterkrankungen (insbesondere chronische Lebererkrankungen und fortgeschrittene Herzinsuffizienz) sowie durch Arzneimittelwechselwirkungen beeinflusst (insbesondere solche, die in Induktion oder Hemmung des Metabolismus involviert sind). Bei zahlreichen Arzneimittel erfolgt der Metabolismus in zwei Phasen. Phase-I-Reaktionen umfassen die Bildung einer neuen oder modifizierten funktionellen Gruppe oder Spaltung (Oxidation, Reduktion, Hydrolyse). Diese Reaktionen sind nicht-synthetisch. Phase-II-Reaktionen umfassen eine Konjugation mit einer endogenen Substanz (z. B. Glukuronsäure, Sulfat, Glycin). Diese Reaktionen sind synthetisch. Die in synthetischen Reaktionen gebildeten Metaboliten sind stärker polar und werden daher einfacher über die Nieren (im Urin) und die Leber (in der Galle) ausgeschieden als diejenigen, die in nicht-synthetischen Reaktionen gebildet werden. Einige Arzneimittel unterliegen nur Phase-I- oder Phase-II-Reaktionen. Somit spiegeln die Nummern der Phasen eher eine funktionelle als eine sequenzielle Klassifikation wider. Hepatische Arzneimitteltransporter sind in allen parenchymatösen Leberzellen vorhanden und beeinflussen die Disposition, den Stoffwechsel und die Ausscheidung eines Arzneimittels in der Leber (Übersicht siehe [ Allgemeine Literatur ]). Die beiden Haupttypen von Transportern sind der Einstrom (influx), der Moleküle in die Leber transportiert, und der Ausstrom (efflux), der die Ausscheidung von Medikamenten in das Blut oder die Galle vermittelt. Genetische Polymorphismen können die Expression und Funktion von hepatischen Arzneimitteltransportern variabel beeinflussen und so die Anfälligkeit eines Patienten für unerwünschte Arzneimittelwirkungen und (Siehe auch Übersicht Pharmakokinetik .) 