immunologie, allergien
Molekulare Komponenten des Immunsystems
Zytokine
Zytokine sind Polypeptide, die von Immunzellen oder anderen Zellen sezerniert werden, wenn die Zelle mit einem spezifischen Ag, mit pathogen-assoziierten Molekülen, wie Endotoxinen oder mit anderen Zytokinen in Wechselwirkung tritt. Hauptkategorien Chemokine Hematopoietisch koloniestimulierende Faktoren Interleukine (IL) Interferone (IFN) (IFN-alpha, IFN-beta, IFN-gamma) Transformierende Wachstumsfaktoren (TGFs) Tumornekrosefaktor (Tumornekrosefaktor-Alpha, Lymphotoxin-alpha, Lymphotoxin-beta) Wenn auch die Interaktion der Lymphozyten mit spezifischem Antigen die Sekretion von Zytokinen auslöst, so sind die Zytokine selbst nicht antigenspezifisch; folglich verbinden sie angeborene und erworbene Immunität und beeinflussen im Großen und Ganzen das Ausmaß von Entzündungs- oder Immunreaktionen. Sie wirken sequenziell, synergistisch und antagonistisch oder können auf autokrine oder parakrine Weise wirken. Zytokine geben ihr Signal über Zelloberflächenrezeptoren ab. Der Interleukin-2-Rezeptor z. B. besteht aus drei Ketten: alpha (α), beta (β) und gamma (γ). Die Affinität des Rezeptors für Interleukin-2 ist Hoch, wenn alle 3 Ketten exprimiert werden Zwischenstuflich, wenn nur die Beta- und Gamma-Ketten exprimiert werden Niedrig, wenn nur die Alpha-Kette exprimiert wird Mutationen oder die Deletion der gamma -Kette bilden die Basis eines Schwerer kombinierter Immundefekt (SCID) . Chemokine induzieren Chemotaxis und Migration der Leukozyten. Es gibt 4 Untergruppen (C, CC, CXC, CX3C), die durch die Anzahl und den Abstand ihrer aminoterminalen Cysteinreste definiert sind. Chemokinrezeptoren (CCR5 auf T-Gedächtniszellen, Monozyten/Makrophagen und dendritischen Zellen; CXCR4 auf ruhenden T-Zellen) dienen beim Eindringen von HIV in Zellen als Korezeptoren. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor(G-CSF) wird von Endothelzellen und Fibroblasten produziert. Der Haupteffekt von G-CSF ist Stimulierung des Wachstums der neutrophilen Vorläuferzellen Klinische Anwendungen von G-CSF sind Umkehrung der Neutropenie nach Chemotherapie, Strahlentherapie oder nach beidem Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor(GM-CSF) wird von Endothelzellen, Fibroblasten, Makrophagen, Mastzellen und T-Helferzellen produziert. Die wichtigsten Auswirkungen von GM-CSF sind Stimulierung des Wachstums von Monozyten-, Neutrophilen-, Eosinophilen- und Basophilenvorläufern Aktivierung von Makrophagen Klinische Anwendungen von GM-CSF sind unter anderem Umkehrung der Neutropenie nach Chemotherapie, Strahlentherapie oder nach beidem Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (M-CSF)wird von Endothelzellen, Epithelzellen und Fibroblasten produziert. Der Haupteffekt von M-CSF ist Stimulierung des Wachstums von Monozytenvorläufern Klinische Anwendungen von M-CSF sind Therapeutisches Potenzial zur Wiederherstellung der Stimulierung der Gewebereparatur Stammzellfaktor(SCF) wird von Stromazellen des Knochenmarks produziert. Der Haupteffekt von SCF ist Stimulation der Stammzellteilung Klinische Anwendungen von SCF sind Therapeutisches Potenzial zur Wiederherstellung der Stimulierung der Gewebereparatur IFN-alphawird von Leukozyten produziert. Die wichtigsten Auswirkungen von IFN-alpha sind Hemmung der viralen Replikation Vergrößerung der Expression des Klasse I-Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) Klinische Anwendungen von IFN-alpha sind Behandlung von Hepatitis C, Chronische , AIDS-bedingtem IFN-Betawird von Fibroblasten produziert. Die wichtigsten Auswirkungen von IFN-Beta sind Hemmung der viralen Replikation Augmentation der Klasse I MHC-Expression Klinische Anwendungen von IFN-beta beinhalten Reduzierung der Anzahl der Schübe bei schubförmiger Multiple Sklerose (MS) None IFN-gammawird von natürlichen Killerzellen (NK), zytotoxischen Zellen vom Typ 1 (Tc1) und T-Helferzellen vom Typ 1 (Th1) produziert. Die wichtigsten Auswirkungen von IFN-beta sind Hemmung der viralen Replikation Augmentation der MHC-Expression der Klassen I und II Aktivierung von Makrophagen Antagonismus mehrerer Aktionen von Interleukin-4 Hemmung der Th2 -Zell-Aktivierung Klinische Anwendungen von IFN-gamma sind Kontrolle der Infektion der Chronische Granulomatose (CGD) None Verzögerung der Progression bei schwerer maligner Osteopetrose Interleukine (IL-1 bis IL-38) werden kollektiv von einer Vielzahl von Zellen produziert und haben vielfältige Auswirkungen auf die Zellentwicklung und die Regulation von Immunantworten. Zu den Interleukinen, die besonders gut charakterisiert und auf klinische Relevanz untersucht wurden, gehören: Interleukin-1(alpha und beta) wird von B-Zellen, dendritischen Zellen, Endothel, Makrophagen, Monozyten und NK-Zellen produziert. Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-1 sind Kostimulation der T-Zell-Aktivierung durch Steigerung der Produktion von Zytokinen (z. B. Interleukin-2 und dessen Rezeptor) Verbesserung der B-Zell-Proliferation und Reifung Verbesserung der NK-Zell-Zytotoxizität Induktion der Interleukin-1, Interleukin-6, Interleukin-8, Tumornekrosefaktor, GM-CSF, und Prostaglandin E2Produktion von Makrophagen. Proinflammatorische Aktivität durch Induktion von Chemokinen, ICAM-1 und VCAM-1 auf Endothel Induktion von Schlaf, Appetitlosigkeit, Freisetzung von Gewebefaktor, Akute-Phase-Proteine und Knochenabbau durch Osteoklasten Endogene pyrogene Aktivität Die klinische Relevanz von Interleukin-1 umfasst : Behandlung von Erbliche Kryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (Kyopyrinopathien) , systemischer Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Rheumatoide Arthritis (RA) und Patienten mit Interleukin-2wird von Th1-Zellen erzeugt Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-2 sind Induktion der aktivierten T- und B-Zellproliferation Verbesserung der NK-Zell-Zytotoxizität und Abtötung von Tumorzellen sowie Bakterien durch Monozyten und Makrophagen Die klinische Relevanz von Interleukin-2 umfasst FürInterleukin-2-Behandlung von metastasierendem Nierenzellkarzinom und metastasierendem Melanom BeiAnti-Interleukin-2-Rezeptor-mAb, helfen Sie mit der Prävention der akuten Nierenabstoßung Interleukin-3wird von T-Zellen, NK-Zellen und Mastzellen produziert. Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-3 sind Stimulierung des Wachstums und der Differenzierung von hämatopoetischen Vorläufern Stimulation des Mastzellenwachstums Die klinische Relevanz von Interleukin-3 umfasst Targeting der IL-3-Rezeptor-alpha-Kette mit monoklonalen Antikörpern oder CAR-T-Zellen, die bei Patienten mit rezidivierender refraktärer Akute myeloische Leukämie (AML) von Nutzen sein können Interleukin-4wird von Mastzellen, NK-Zellen, natürlichen Killer-T-Zellen, Gamma-Delta-T-Zellen, Tc2-Zellen und Th2-Zellen produziert. Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-4 sind Induktion von Th2 Zellen Stimulation der aktivierten B-, T- und Mastzellproliferation Erhöhung der Regulierung von Klasse II MHC-Molekülen auf B-Zellen und auf Makrophagen und von CD23 auf B-Zellen Downregulierung der Interleukin-12-Produktion und hemmt dadurch Th1 Zell-Differenzierung Augmentation der Makrophagen-Phagozytose Induktion des Klassenwechsels von IgG1 und IgE Die klinische Relevanz von Interleukin-4 umfasst Beteiligung von Interleukin-4 ist (mit Interleukin-13) an der Produktion von IgE bei einer atopischen Allergie zur Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Atopische Dermatitis (Ekzem) None Interleukin-5wird von Mastzellen und Th2-Zellen produziert. Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-5 sind: Induktion von eosinophiler und aktivierter B-Zellproliferation Induktion der Umstellung auf IgA Die klinische Relevanz von Interleukin-5 umfasst zur Behandlung von Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma und Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) None Anti-Interleukin-5-Rezeptor mAb: Behandlung von Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma B]Interleukin-6wird von dendritischen Zellen, Fibroblasten, Makrophagen, Monozyten und Th2-Zellen produziert. Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-6 sind Induktion der Differenzierung von B-Zellen zu Plasmazellen und Differenzierung von myeloischen Stammzellen Induziert Akute-Phase-Proteine None Verbesserung der T-Zell-Proliferation Induktion der Tc-Zelldifferenzierung Pyrogene Aktivität Die klinische Relevanz von Interleukin-6 umfasst FürAnti-Interleukin-6 mAbBehandlung der multizentrischen Castleman-Krankheit bei Patienten, die negativ auf HIV und humanes Herpesvirus 8 (HHV-8) reagieren. zur Behandlung von Rheumatoide Arthritis (RA) , wenn die Reaktion auf Tumornekrosefaktor-Antagonisten unzureichend ist, und Behandlung der Interleukin-7wird von Knochenmark und Thymusstromazellen produziert. Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-7 sind IInduktion der Differenzierung von lymphoiden Stammzellen zu T- und B-Vorläufer-Zellen Aktivierung der reifen T-Zellen Die klinische Relevanz von Interleukin-7 umfasst Potenzielle Immunstimulation bei der Behandlung von viralen Infektionen, Krebs und lymphopenischer Sepsis Interleukin-8(Chemokin) wird von Endothelzellen, Makrophagen und Monozyten produziert. Der Haupteffekt von Interleukin-8 ist Vermittlung von Chemotaxis und Aktivierung von Neutrophilen Die klinische Relevanz von Interleukin-8 umfasst Interleukin-8-AntagonistenPotenzial für die Behandlung chronischer entzündlicher Erkrankungen Interleukin-9wird produziert von ThZellen. Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-9 sind Induktion der Thymozytenproliferation Erhöhung des Mastzellenwachstums Synergistische Wirkung mit Interleukin-4, um den Wechsel zu IgG1 und IgE zu induzieren. Klinische Versuche mit anti-Interleukin-9-mAb bei Asthma haben generell keine Wirksamkeit gezeigt. L-10wird von B-Zellen, Makrophagen, Monozyten, TC Zellen, Th2-Zellen und regulatorischen T-Zellen produziert. Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-10 sind Hemmung von Interleukin-2-Sekretion durch menschliche Th1-Zellen Verringerung der Herstellung von Klasse-II-MHC-Molekülen und Zytokinen (z. B. Interleukin-12) durch Monozyten, Makrophagen, dendritische Zellen und inhibiert dadurch Th1-Zelldifferenzierung Hemmung der T-Zell-Ausbreitung Verbesserung der B-Zell-Differenzierung Die klinische Bedeutung von Interleukin 10 umfasst Mögliche Unterdrückung der pathogenen Immunantwort bei Allergien und Autoimmunerkrankungen haben. Interleukin-11wird von Stromazellen des Knochenmarks produziert Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-11 sind Förderung der Differenzierung von Pro-B- und Megakaryozyten Induziert Akute-Phase-Proteine Die klinische Relevanz von Interleukin-11 umfasst Prävention von Immunthrombozytopenie nach myelosuppressiver Chemotherapie Interleukin-12wird produziert durch B-Zellen, dendritische Zellen, Makrophagen, Monozyten Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-12 sind Eine entscheidende Rolle bei der Th1- Differenzierung Induktion der Proliferation von Th1-Zellen, CD8-T-Zellen, Gamma-Delta- T-Zellen und NK-Zellen und deren Produktion von IFN-gamma Verbesserung der NK- und CD8-T-Zell-Zytotoxizität Die klinische Relevanz von Interleukin-12 umfasst -Behandlung von Psoriasis und Interleukin-13wird von Mastzellen produziert Th2 Zellen produziert. Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-13 sind Hemmung der Aktivierung und Zytokin-Sekretion durch Makrophagen Koaktivierung der B-Zell-Proliferation Erhöhung der Regulierung der Klasse II MHC-Moleküle und CD23 auf B-Zellen und Monozyten Induktion des Klassenwechsels von IgG1 und IgE Induktion des vaskulären Zelladhäsionsmoleküls 1 (VCAM-1) am Endothel Die klinische Relevanz von Interleukin-13 umfasst Beteiligung von Interleukin-13 ist (mit Interleukin-4) an der Produktion von IgE bei einer atopischen Allergie Interleukin-15wird von B-Zellen, dendritischen Zellen, Makrophagen, Monozyten, NK-Zellen und T-Zellen produziert. Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-15 sind Induktion der Proliferation von T-, NK- und aktivierten B-Zellen Induktion der Zytokin-Produktion und Zytotoxizität von NK-Zellen und CD8 T-Zellen Chemotaktische Aktivität für T-Zellen Stimulation des Darmepithelwachstums Die klinische Bedeutung von Interleukin 15 umfasst Potenzial als ein immunstimulierendes Mittel bei der Behandlung von Krebs Interleukin-16wird von T-Helferzellen und zytotoxischen T-Zellen produziert Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-16 sind Chemotaktische Aktivität für CD4-T-Zellen, Monozyten und Eosinophile Induktion von MHC Klasse II Die klinische Relevanz von Interleukin-16 umfasst Potenzial zur Förderung der CD4-T-Zell-Rekonstitution bei Patienten mit HIV-Infektion IL-16-Antagonisten können bei allergischen und Autoimmunerkrankungen von Nutzen sein Interleukin-17(A und F) wird von Th17-Zellen, Gamma-Delta-T-Zellen, NKT-Zellen und Makrophagen hergestellt Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-17 sind Proinflammatorische Aktion Stimulation der Produktion von Zytokinen (z. B. Tumornekrosefaktor, Interleukin-1beta, Interleukin-6, Interleukin-8, G-CSF) Klinische Relevanz von Interleukin-17 umfasst Behandlung von Erwachsenen mit aktiver Spondylitis ankylosans , aktiver Interleukin-18wird von Monozyten, Makrophagen und dendritischen Zellen produziert. Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-18 sind Induktion von IFN-gamma Produktion von T-Zellen Verbesserung der NK-Zell-Zytotoxizität Interleukin-18 ist als ein immunotherapeutischer Agent bei Krebs untersucht worden, wobei jedoch keine Wirksamkeit nachgewiesen werden konnte. Interleukin-21wird von NKT-Zellen und Th-Zellen produziert. Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-21 sind Stimulierung der B-Zell-Proliferation nach CD40-Vernetzung Stimulation von NK-Zellen Kostimulation von T-Zellen Stimulation der Proliferation von Knochenmark-Vorläuferzellen Die klinische Relevanz von Interleukin-21 umfasst In klinischen Studien, Stimulation von zytotoxischen T-Zellen und NK-Zellen bei Krebserkrankungen Interleukin-21-AntagonistenPotenzial zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen Interleukin-22wird von NK-Zellen, Th17-Zellen und Gamma-Delta-T-Zellen produziert. Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-22 sind Proinflammatorische Aktivität Induktion der Akutphasenreaktantensynthese Die klinische Relevanz von Interleukin-22 umfasst Interleukin-22-AntagonistenPotenzial bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen. Interleukin-23wird von dendritischen Zellen und Makrophagen produziert. Der Haupteffekt von Interleukin-23 ist Induktion der Th-Zellproliferation Die klinische Relevanz von Interleukin-23 umfasst : Behandlung von Plaque-Psoriasis, Psoriasisarthritis und Interleukin-24wird produziert von B-Zellen, Makrophagen, Monozyten, T-Zellen Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-24 sind Unterdrückung des Wachstum von Tumorzellen Induktion der Apoptose in Tumorzellen Die klinische Bedeutung von Interleukin 24 umfasst Potenzial zur Behandlung von Krebs Interleukin-27wird von dendritischen Zellen, Monozyten und Makrophagen produziert. Der Haupteffekt von Interleukin-27 ist Induktion von Th1-Zellen Die klinische Bedeutung von Interleukin 27 umfasst Potenzial zur Behandlung von Krebs. Interleukin-32wird von NK-Zellen und T-Zellen produziert. Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-32 sind Proinflammatorische Aktivität Beteiligung an der aktivierungs-induzierten T-Zell-Apoptose Die klinische Bedeutung von Interleukin 32 umfasst Potenzial zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen. Interleukin-33wird produziert von Endothelzellen, Stromazellen und dendritischen Zellen Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-33 sind Induktion von Th2 Zytokinen Förderung der Eosinophilie Die klinische Relevanz von Interleukin-33 umfasst Potenzial zur Behandlung von Asthma None Interleukin-35wird produziert durch regulatorische T-Zellen, Makrophagen, dendritische Zellen Der Haupteffekt von Interleukin-35 ist Unterdrückung der Entzündung, z. B. durch Induzierung regulatorischer T- und B-Zellen sowie Hemmung von Th17-Zellen Die klinische Bedeutung von Interleukin 35 umfasst Potenzial zur Unterdrückung pathogener Immunantworten bei Allergien und Autoimmunerkrankungen. Interleukin-37wird von Makrophagen und entzündetem Gewebe produziert. Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-37 sind Entzündungshemmende Mittel Möglicher IL-18-Rezeptor-Antagonist Die klinische Relevanz von Interleukin-37 umfasst Potenzial zur Blockierung von Entzündungen Es gibt Alpha- und Beta-Formen von TGFs mit 3 TGF-beta-Subtypen. TGF-alpha wird von Epithelzellen, Monozyten, Makrophagen, Gehirnzellen und Keratinozyten produziert. Die wichtigsten Auswirkungen von TGF-alpha sind Stimulation der Zellproliferation und -differenzierung Regulation der Schleimproduktion Hemmung der Magensäuresekretion Die klinische Relevanz von TGF-alpha umfasst TGF-alpha-Antagonistenlindern die Symptome bei Morbus Menetrier TGF-betawerden produziert durch B-Zellen, Makrophagen, Mastzellen, Th3-Zellen Die wichtigsten Auswirkungen der TGF-beta-Familie sind Proinflammatorische Aktivität (z. B. durch Chemoattraktion von Monozyten und Makrophagen), aber auch entzündungshemmende Aktivität (z. B. durch Hemmung der Lymphozytenproliferation). Induktion des Klassenwechsels zu IgA Förderung der Geweberegeneration und Fibrose Die klinische Relevanz vonTGF-betaumfasst Versuche mitAntagonisten(z. B. Antisense-Oligonukleotide) bei Krebs sind im Gange. Tumornekrosefaktor-Alpha (Cachectin)wird von B-Zellen, dendritischen Zellen, Makrophagen, Mastzellen, Monozyten, NK-Zellen und Th Zellen produziert. Zu den wichtigsten Wirkungen von Tumornekrosefaktor-Alpha gehören Zytotoxizität für Tumorzellen Kachexie Induktion der Sekretion von mehreren Zytokinen (z. B. Interleukin-1, GM-CSF, IFN-gamma) Induktion der E-Selektin auf Endothel Aktivierung von Makrophagen Antivirale Aktivität Klinische Relevanz von Tumornekrosefaktor-Alpha beinhaltet (mAb oder löslicher Rezeptor): Behandlung von Rheumatoide Arthritis (RA) , Plaque- Tumornekrosefaktor-Beta (Lymphotoxin)wird von Tc-Zellen und Th1-Zellen produziert. Zu den wichtigsten Auswirkungen von Tumornekrosefaktor-Beta gehören Zytotoxizität für Tumorzellen Antivirale Aktivität verbesserung der Phagozytose durch Neutrophile und Makrophagen Beteiligung an der Entwicklung von Lymphorganen Die klinische Relevanz von Tumornekrosefaktor-Beta umfasst Tumornekrosefaktor-Beta-Antagonistenähnliche Wirkungen wie etablierte Tumornekrosefaktor-Alpha-Antagonisten; es konnte aber noch nicht gezeigt werden, das sie überlegen sind. 