immunologie troubles allergiques
Revue générale des transplantations
Immunosuppression post transplantation
Les médicaments immunosuppresseurs contrôlent le rejet de greffe et sont en grande partie responsables du succès actuel des transplantations (voir tableau Immunosuppresseurs utilisés pour traiter le rejet de greffe ). Cependant, ils suppriment toutes les réponses immunitaires et contribuent à de nombreuses complications post-transplantation, dont le développement du cancer, l'aggravation rapide de la maladie cardiovasculaire et même le décès dû à des infections réfractaires à tout traitement. Les immunosuppresseurs doivent habituellement être maintenus longtemps après la transplantation, mais les doses initialement élevées peuvent être réduites quelques semaines après la procédure et des doses faibles peuvent être poursuivies à vie, sauf en cas de rejet. La poursuite de la réduction des doses d'immunosuppresseurs longtemps après la transplantation et des protocoles d'induction d'une tolérance de l'organe du donneur sont à l'étude. Une forte dose de corticostéroïdes est habituellement administrée au moment de la greffe, la dose est ensuite progressivement réduite jusqu'à la dose d'entretien, maintenue indéfiniment. Plusieurs mois après la transplantation, les corticostéroïdes peuvent être administrés 1 jour/2; ce protocole permet de réduire le risque de retard de croissance chez l'enfant. En cas de rejet, de fortes doses sont réintroduites. Les protocoles thérapeutiques qui réduisent le besoin en corticostéroïdes (schémas épargneurs de stéroïdes) sont utilisés dans certains centres et sont en cours de perfectionnement. Deux exemples comprennent l'utilisation du mycophénolate et les inhibiteurs de mTOR en association avec des inhibiteurs de la calcineurine ou du belatacept. Ces médicaments (cyclosporine, tacrolimus) bloquent le processus de transcription des lymphocytes T nécessaire à la production de cytokines, inhibant ainsi sélectivement la prolifération et l'activation des lymphocytes T. Lacyclosporineest le médicament le plus souvent utilisé dans le cadre des transplantations cardiaques et pulmonaires. Elle peut être administrée seule, mais elle est habituellement administrée avec d'autres médicaments (p. ex., azathioprine, prednisone), de sorte que des doses plus faibles, moins toxiques, puissent être utilisées. La dose initiale est réduite à une dose d'entretien peu après la transplantation. Le médicament est métabolisé par l'enzyme du cytochrome P-450 3A et les taux sanguins sont affectés par beaucoup d'autres médicaments. L'effet indésirable dose-dépendant le plus grave de la cyclosporine est la néphrotoxicité; la cyclosporine entraîne une vasoconstriction des artérioles afférentes (préglomérulaires), aboutissant à une lésion glomérulaire, à une hypoperfusion glomérulaire réfractaire et éventuellement à une insuffisance rénale chronique. De plus, les lymphomes B et les lymphoproliférations polyclonales des lymphocytes B surviennent plus fréquemment chez le patient traité par de fortes doses de cyclosporine ou des associations comprenant de la cyclosporine et d'autres immunosuppresseurs dirigés contre les lymphocytes T, probablement du fait d'une association à une infection à Epstein-Barr virus. D'autres effets indésirables comprennent le diabète, une hépatotoxicité, la goutte tophacée, une HTA réfractaire, une neurotoxicité (dont un tremblement), une incidence accrue d'autres tumeurs et des effets moins graves (p. ex., hypertrophie gingivale, hirsutisme, hypertrichose). Les taux sériques de cyclosporine ne sont pas étroitement corrélés avec son efficacité ou sa toxicité. Letacrolimusest le médicament le plus souvent utilisé dans les greffes rénales, hépatiques, pancréatiques et intestinales. Le traitement par tacrolimus peut être débuté au cours de la transplantation ou quelques jours après l'opération. Les doses doivent être guidées par les taux sanguins, lesquels sont influencés par les interactions médicamenteuses qui sont celles que l'on connaît pour la cyclosporine. Le tacrolimus peut être utile lorsque la cyclosporine est inefficace ou entraîne des effets indésirables intolérables. Les effets indésirables du tacrolimus sont semblables à ceux de la cyclosporine, mais le tacrolimus est plus diabétogène; l'hypertrophie des gencives et l'hirsutisme sont moins fréquents. Chez les patients recevant du tacrolimus, des troubles lymphoprolifératifs semblent se produire plus souvent, même quelques semaines après la transplantation, et peuvent se résoudre partiellement ou complètement lorsque le médicament est arrêté. En cas de syndrome lymphoprolifératif, le tacrolimus doit être interrompu et un autre médicament immunosuppresseur doit lui être substitué. Ces médicaments (azathioprine, mycophénolate) inhibent la prolifération des cellules, en particulier des leucocytes. Letraitement par azathioprine,un antimétabolite, est habituellement débuté au moment de la transplantation. La majorité des patients le supporte bien indéfiniment. Les effets indésirables les plus graves sont la dépression de la moelle osseuse, en particulier en cas de déficit en thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) et, rarement, d'hépatite ou de maladie veino-occlusive hépatique. Des réactions d'hypersensibilité systémique se produisent chez > 5% des patients. L'azathioprine est souvent utilisée en association avec de faibles doses d'inhibiteurs de la calcineurine. Lemycophénolate, une prodrogue métabolisée en acide mycophénolique, inhibe réversiblement l'inosine monophosphate déshydrogénase, une enzyme de la voie du catabolisme de la guanine qui limite le taux de prolifération des lymphocytes. Le mycophénolate est administré en association avec la cyclosporine (ou le tacrolimus) et des corticostéroïdes dans la transplantation rénale, cardiaque ou hépatique. Les effets indésirables les plus fréquents sont une leucopénie, des nausées, des vomissements et une diarrhée. Il a remplacé l'azathioprine dans la plupart des applications de greffe. Ces médicaments (sirolimus, évérolimus) inhibent une kinase régulatrice qui joue un rôle clé dans la régulation de la différenciation lymphocytaire (mammalian target of rapamycin [mTOR]) et bloquent ainsi le cycle cellulaire et la réponse lymphocytaire à une stimulation induite par les cytokines. Lesirolimusest généralement administré en association avec la cyclosporine et les corticostéroïdes. Il pourrait offrir un plus grand intérêt chez le patient présentant une insuffisance rénale. Les effets indésirables comprennent une hyperlipidémie, une pneumonie interstitielle, un œdème de la jambe, des troubles de la cicatrisation et une insuffisance médullaire avec leucopénie, une thrombopénie et une anémie. L'évérolimusest utilisé pour prévenir le rejet de greffe rénale et hépatique. Les effets indésirables sont similaires à ceux du sirolimus. Les exemples en sont Globuline antilymphocytaire Globuline antithymocytaire Les deux sont des fractions d'antisérums animaux dirigés contre les cellules humaines: Lymphocytes: globuline antilymphocytaire Cellules thymiques: ATG La globuline antilymphocytaire et la globuline antithymocytaire suppriment l'immunité cellulaire tout en préservant l'immunité humorale. Elles sont utilisées en association avec d'autres immunosuppresseurs afin que ces derniers puissent être prescrits à des doses plus faibles, moins toxiques. L'utilisation de la globuline antithymocytaire et antilymphocytaire pour contrôler les épisodes aigus de rejet améliore les taux de survie du greffon; l'utilisation au moment de la transplantation peut réduire l'incidence des rejets et permettre de débuter plus tardivement les inhibiteurs de la calcineurine, ce qui réduit leur toxicité. L'utilisation de fractions de sérum très purifié a fortement réduit les risques d'effets indésirables (p. ex., anaphylaxie, maladie sérique, glomérulonéphrite induite par les complexes antigène–anticorps). Les anticorps monoclonaux dirigés contre les lymphocytes T sont à l'origine d'une plus grande concentration d'anticorps antilymphocytes T et contiennent moins de protéines sériques étrangères que la globuline antilymphocytaire et la globuline antithymocytaire. Lesanticorps monoclonaux antirécepteurs de l'IL-2inhibent la prolifération des lymphocytes T en bloquant les effets de l'IL-2, sécrétée par les lymphocytes T activés. Le basiliximab, un anticorps humanisé anti–récepteur de l'IL-2 et le seul anticorps anti-récepteur de l'IL-2 encore disponible, est utilisé pour traiter le rejet aigu des greffes de rein, de foie et de l'intestin grêle; il est également utilisé comme immunosuppresseur adjuvant au moment de la transplantation. Le seul effet indésirable signalé est l'anaphylaxie, mais un risque accru de syndromes lymphoprolifératifs ne peut être exclu. Le belatacept, un autre anticorps qui inhibe les voies de costimulation des cellules T, peut être utilisé chez les receveurs de transplantation rénale. Cependant, l'incidence de la leucoencéphalopathie multifocale progressive, une maladie mortelle du système nerveux central, semble être augmenté, et l'incidence d'autres infections virales est également augmentée. Le trouble lymphoprolifératif post-transplantation constitue une autre préoccupation. Le bélatacept est utilisé chez les greffés rénaux qui présentent un risque accru de néphrotoxicité résultant de l'utilisation d'inhibiteurs de la calcineurine. L'irradiation d'un greffon et/ou des tissus du receveur peut être utilisée pour traiter le rejet de greffe rénale lorsqu'un autre traitement (p. ex., corticostéroïdes et globuline antithymocytaire) se révèle inefficace. L'irradiation lymphatique totale semble supprimer sans risque l'immunité cellulaire, d'abord par stimulation des lymphocytes T suppresseurs et ensuite par une possible délétion clonale des cellules spécifiques réactives à l'antigènes. Cependant, les immunosuppresseurs sont à présent si efficaces que la nécessité d'une irradiation est extrêmement rare. Des protocoles et des agents thérapeutiques en mesure d'induire une tolérance antigénique spécifique vis-à-vis du greffon sans supprimer d'autres réponses immunitaires sont actuellement en développement. Deux stratégies sont prometteuses: Le blocage des voies de costimulation lymphocytaire T via une protéine de fusion antigen 4-IgG1 associée aux lymphocytes cytotoxiques T (CTLA-4) L'induction d'une chimère (coexistence de cellules immunitaires du donneur et du receveur, au sein de laquelle le greffon est reconnu comme élément du soi) via un traitement prétransplantation non myéloablatif (p. ex., par du cyclophosphamide, une irradiation thymique, de la globuline antithymocytaire et de la cyclosporine) visant à induire une perte transitoire des lymphocyte T, la prise de greffe de cellules souches hématopoïétiques du donneur, et, par voie de conséquence, une tolérance des greffons solides du même donneur (à l'étude) 