hématologie et oncologie
Leucémie myéloïde aiguë (LMA)
Traitement de la leucémie myéloïde aiguë
Dans le cas des patients en bon état général: chimiothérapie (induction et consolidation) avec ou sans greffe allogénique des cellules souches hématopoïétiques Dans le cas des patients médicalement fragiles: thérapies moins intensives Pour tous: soins de soutien Le traitement de la leucémie myéloïde aiguë dépend de l'état général du patient. Les patients en bon état général tendent à être plus jeunes et à présenter des anomalies cytogénétiques à risque moindre, un meilleur statut fonctionnel et moins de comorbidités que les patients médicalement fragiles. Le traitement de la leucémie myéloïde aiguë étant complexe et évolutif, il est préférable qu'il soit pratiqué dans le centre le plus spécialisé disponible, en particulier pendant les phases critiques (p. ex., l'induction de la rémission); les essais cliniques sont le premier choix lorsqu'ils sont disponibles. Chez les patients en bon état général, le traitement initial consiste en une chimiothérapie d'induction visant à induire une rémission complète. Les patients en rémission reçoivent ensuite un traitement de consolidation pouvant comprendre une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques. La rémission complète est définie comme<5% de blastes dans la moelle osseuse, un nombre absolu de neutrophiles > 1000/mcL (> 1 × 109/L), un nombre de plaquettes > 100 000/mcL (> 100 × 109/L) et l'absence de besoin de transfusion sanguine. (connu sous le nom de 7+3) comprend l'association de cytarabine en perfusion IV continue pendant 7 j et de daunorubicine ou d'idarubicine administrée par voie IV pendant 3 jours au cours de la même période. Le traitement se traduit généralement par une aplasie profonde, avec des risques d’infections et d’hémorragies. Il y a une latence importante avant la guérison de la moelle. Pendant cette période, des mesures préventives et des Soins de support sont vitaux. Les taux de rémission complète sous 7+3 sont d'environ 70 à 85% (génétique favorable, voir), de 60 à 75% (génétique intermédiaire) et de 25 à 40% (génétique défavorable); les taux de rémission complète dépendent également des facteurs de risque spécifiques du patient et d’autres facteurs (p. ex., leucémie myéloïde aiguë versusde novo). Cependant, la plupart des patients chez qui on obtient une rémission complète sous 7+3 (ou un autre protocole d'induction conventionnel) rechutent finalement. Uneré-inductionest généralement recommandée en cas de leucémie résiduelle au jour 14, bien qu'il n'y ait aucune preuve de haute qualité que cela améliore les résultats. La leucémie résiduelle est définie de manière variable comme des blastes de la moelle osseuse > 10% avec une cellularité de la moelle osseuse > 20%. Les divers protocoles de réinduction recommandés comprennent différentes doses de cytarabine. Certains comprennent des anthracyclines avec ou sans 3e agent. muté) ( Références pour le traitement ). Le gemtuzumab ozogamicin (un conjugué anticorps-médicament dirigé contre CD33) peut être associé à une chimiothérapie chez les patients présentant une leucémie myéloïde aiguë positive pour CD33 nouvellement diagnostiquée. Le gemtuzumab ozogamicin est également parfois utilisé en monothérapie pour l'induction et la consolidation. Unephase de consolidationsuit la rémission dans de nombreux régimes. Ceci peut être réalisé avec les mêmes, ou d'autres drogues que celles utilisées lors de l'induction. Les protocoles thérapeutiques utilisant de fortes doses de cytarabine peuvent prolonger la durée de la rémission complète, particulièrement en consolidation chez les patients de < 60 ans. Dans la leucémie myéloïde aiguë cytogénétique non-leucémie promyélocytaire aiguë favorable en première rémission complète, la consolidation par de la cytarabine à forte dose est considérée comme un traitement standard post-induction. par une formulation orale d'azacitidine a été associé à une survie globale et à une survie sans rechute significativement plus longue que le placebo chez les patients de > 55 ans qui étaient en première rémission après une chimiothérapie intensive et qui n'étaient pas candidats à la transplantation de cellules souches hématopoïétiques ( Références pour le traitement ). Une association liposomale de daunorubicine et de cytarabine est disponible pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë de l'adulte nouvellement diagnostiquée (t-AML) ou de la leucémie myéloïde aiguë associée à des modifications myélodysplasiques (AML-MRC). Cette association a été démontrée supérieure en termes de survie globale par rapport à la cytarabine plus daunorubicine standard (protocole 7+3) chez les patients de 60 à 75 ans chez qui a récemment été posé un diagnostic de t-leucémie myéloïde aiguë ou de leucémie myéloïde aiguë avec anomalies myélodysplasiques (AML-MRC, acute myeloid leukemia [AML] with myelodysplasia-related changes) ( Références pour le traitement ). L' Transplantation de cellules-souches hématopoïétiques effectuée au cours de la première rémission complète améliore généralement le pronostic des patients présentant une cytogénétique à risque intermédiaire ou élevé. En règle générale, il faut 6 à 12 semaines pour préparer à une greffe de cellules souches. Il est recommandé de poursuivre la chimiothérapie standard de consolidation à la cytarabine à haute dose en attendant la greffe définitive des cellules souches. Les conditions pouvant rendre les patients inéligibles à une greffe de cellules souches allogéniques sont notamment un état de performance global médiocre et une insuffisance modérée à sévère des fonctions pulmonaire, hépatique, rénale ou cardiaque. Dans la leucémie aiguë promyélocytaire et certains autres cas de leucémie myéloïde aiguë, une Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) (CIVD) peut être présente au diagnostic de la leucémie et s'aggraver lors de l'initiation du traitement, la lyse des cellules leucémiques libérant des substances procoagulantes. Dans la leucémie promyélocytaire aiguë avec translocation t(15;17), l'acide tout- Chez les patients âgés et fragiles sur le plan médical, le traitement initial est généralement moins intensif. L'âge médian du diagnostic de leucémie myéloïde aiguë étant de 68 ans, la plupart des patients nouvellement diagnostiqués sont considérés comme étant des personnes âgées. Les patients âgés sont plus susceptibles d’avoir des comorbidités qui limitent leurs options thérapeutiques. Les patients âgés sont également beaucoup plus susceptibles de présenter des anomalies cytogénétiques à haut risque (p. ex., caryotype complexe, monosomie 7), une leucémie myéloïde aiguë secondaire résultant d'un Syndrome myélodysplasique ou des Bien que la chimiothérapie intensive ne soit habituellement pas utilisée chez les patients âgés, elle améliore néanmoins le taux de rémission complète et la survie globale des patients de < 80 ans, en particulier ceux présentant des caryotypes à risque favorable. La rémission complète améliore également la qualité de vie en réduisant le nombre d'hospitalisations, d'infections et de transfusions. La décitabine et l'azacitidine, des inhibiteurs de l'ADN méthyltransférase, sont des analogues de nucléosides pyrimidiques qui modulent l'ADN en réduisant la méthylation de la région promotrice des gènes suppresseurs de tumeurs. Elles ont amélioré les résultats cliniques des patients âgés atteints de leucémie myéloïde aiguëde novoainsi que de ceux atteints de s-leucémie myéloïde aiguë (leucémie myéloïde aiguë précédée d'un syndrome myélodysplasique), de t-leucémie myéloïde aiguë (leucémie myéloïde aiguë liée au traitement) et de leucémie myéloïde aiguë hébergeant des mutations deTP53. L'un de ces médicaments peut être administré seul en traitement de première intention à de nombreux patients âgés, en particulier ceux dont l'état fonctionnel/de performance est altéré, à ceux qui ont un dysfonctionnement d'un organe ou selon la biologie de la tumeur (p. ex., caryotype, aberrations moléculaires) qui prédit une réponse médiocre à la chimiothérapie intensive. Le vénétoclax, un inhibiteur de la protéine anti-apoptotique BCL-2, est utilisé en association avec l'azacitidine, la décitabine ou la cytarabine à faible dose dans le traitement de la leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée chez les adultes de ≥ 75 ans ou qui ont des comorbidités qui empêchent l'utilisation intensive d'une chimiothérapie d'induction. Dans une étude de phase 3, les patients non précédemment traités qui présentaient une leucémie myéloïde aiguë et qui n'étaient pas admissibles au traitement d'induction standard ont été randomisés pour recevoir de l'azacitidine plus du vénétoclax ou de l'azacitidine plus un placebo. L'incidence de la rémission était plus élevée et la survie globale était plus longue chez les patients qui ont reçu de l'azacitidine plus du vénétoclax que chez ceux qui ont reçu l'azacitidine seule ( Références pour le traitement ). Le glasdegib, un inhibiteur de la voie hedgehog, peut également être utilisé, en association avec la cytarabine à faible dose, dans le traitement de la leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée chez les patients de ≥ 75 ans ou qui ont des comorbidités qui empêchent l'utilisation de la chimiothérapie d'induction intensive. L'ivosidénib, un inhibiteur de l'isocitrate déshydrogénase-1 (IDH1), est également utilisé en cas de diagnostic récent de leucémie myéloïde aiguëIDH1mutante de ≥ 75 ans ou qui ont des comorbidités qui empêchent la chimiothérapie d'induction intensive. Après le traitement d'induction et si leur état de performance est approprié, les patients âgés peuvent subir une Transplantation de cellules-souches hématopoïétiques . La greffe de cellules souches hématopoïétiques allogène prolonge la survie chez les patients âgés. Si les patients ne sont pas candidats à un protocole d'intensité maximale, un protocole d'intensité réduite (non myéloablative) peut être utilisé. Les patients âgés et les patients fragiles que l'on ne transplante pas reçoivent généralement une chimiothérapie de consolidation (p. ex., par la cytarabine ou une association de cytarabine et d'anthracycline à des doses plus faibles que celles utilisées pour l'induction). Les patients qui n'ont pas répondu (qui sont résistants) au traitement et les patients qui ont rechuté ont généralement un mauvais pronostic. Une deuxième rémission peut être obtenue chez 30% à 70% des patients qui ont rechuté après une première rémission. Ces secondes rémissions sont plus faciles à obtenir chez les patients présentant une rémission initiale > 1 an et/ou une cytogénétique favorable et leur durée est généralement plus courte que celle des premières rémissions. Les patients en rechute de leucémie myéloïde aiguë ou à maladie résistante peuvent être candidats à la Transplantation de cellules-souches hématopoïétiques précédée d'une chimiothérapie de réinduction de récupération. De nombreux régimes chimiothérapeutiques de rescue comprennent diverses doses de cytarabine associées à des médicaments tels que l'idarubicine, la daunorubicine, la mitoxantrone, l'étoposide, des antimétabolites (p. ex., la cladribine, la clofarabine, la fludarabine) et à l'asparaginase. Des schémas thérapeutiques contenant de la décitabine et de l'azacitidine sont parfois utilisés. La perfusion de lymphocytes de donneur est une autre option de traitement de la leucémie myéloïde aiguë en rechute ou résistante si la greffe allogénique initiale de cellules souches a échoué. D'autres traitements innovants sont l'énasidénib, un inhibiteur de l'isocitrate déshydrogénase-2 (IDH2) ou l'ivosidenib, un inhibiteur de l'isocitrate déshydrogénase-1 (IDH1), qui peuvent être utiles dans les leucémies myéloïdes aiguës de l'adulte en rechute ou réfractaires qui ont une mutation d'IDH2ou d'IDH1et le gemtuzumab ozogamicine qui peut être utilisé en monothérapie pour les leucémies myéloïdes aiguës en rechute ou réfractaires. . Dans l'étude de phase 3, les patients randomisés pour recevoir le gilteritinib avaient une survie significativement plus longue que les patients traités par chimiothérapie ( Références pour le traitement ). Des CAR-T ciblant CD123 ou CD33 et des conjugués anticorps-médicament ciblant CD33 ont également été utilisés dans des essais cliniques ( Références pour le traitement ). Les soins de support sont similaires pour tous les types de leucémies et peuvent comprendre Transfusions Antimicrobiens Hydratation et alcalinisation des urines L'aide psychologique Destransfusionsde globules rouges et de plaquettes sont administrées selon les besoins en cas d'anémie ou de saignements. Une transfusion de plaquettes prophylactique est effectuée lorsque les plaquettes tombent à<10 000/mcL (< 10 × 109/L). L'anémie (hémoglobine<7 ou 8 g/dL [< 70 ou 80 g/L]) est traitée par des transfusions de concentrés globulaires. Les transfusions de granulocytes ne sont pas utilisées de manière routinière. /L) doit recevoir un traitement antibiotique bactéricide à large spectre couvrant les bactéries Gram positives et négatives (p. ex., ceftazidime, pipéracilline/tazobactam, méropénème). Les infections mycosiques, en particulier les pneumonies, sont difficiles à diagnostiquer; c'est pourquoi, la TDM thoracique pour détecter la pneumonie fongique doit être effectué tôt (c'est-à-dire dans les 72 heures suivant la présentation d'une fièvre neutropénique, selon le degré de suspicion). Les traitements antifongiques empiriques doivent être administrés si la thérapie antibactérienne n'est pas efficace dans les 72 heures. En cas de pneumopathie réfractaire au traitement antibiotique habituel, on suspectera une Pneumonie à Pneumocystis jirovecii ou une infection virale qui seront confirmées par une bronchoscopie avec lavage bronchoalvéolaire et traitées de façon appropriée. Le posaconazole, un antifongique triazolé de deuxième génération, est indiqué en prophylaxie primaire chez les patients âgés de > 13 ans présentant un risque élevé de développer une infection à et l'allopurinol ou la rasburicase sont utilisés pour traiter l'hyperuricémie, l'hyperphosphatémie, l'hypocalcémie et l'hyperkaliémie (c'est-à-dire, le Syndromes de lyse tumorale et de libération de cytokines ) provoqué par la lyse rapide des cellules leucémiques au cours du traitement initial (en particulier dans les leucémies aiguës lymphoblastiques). Uneaide psychologiquepermettra au patient et à sa famille de supporter le choc de la maladie et les difficultés occasionnées par le traitement dans cette affection mettant potentiellement en jeu le pronostic vital. 1.Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al:Midostaurinplus chemotherapy for acute myeloid leukemia with aFLT3mutation.N Engl J Med377:454–464, 2017. 2.Wei AH, Dohner H, Pocock C, et al: Oralazacitidinemaintenance therapy for acute myeloid leukemia in first remission.N Engl J Med383:2526–2537, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2004444 3.Lancet JE, Uy GL, Cortes JE, et al: CPX-351 (cytarabineanddaunorubicin) liposome for injection versus conventionalcytarabineplusdaunorubicinin older patients with newly diagnosed secondary acute myeloid leukemia.J Clin Oncol36:2684–2692, 2018. 4.Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al:Retinoic acidandarsenic trioxidefor acute promyelocytic leukemia.N Engl J Med369:111–121, 2013. 5.DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al: Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia.N Engl J Med383:617–629, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2012971 6.Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al:Gilteritinibor chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML.N Engl J Med381:1728–1740. 2019. 7.Pelosi E, Castelli G, Testa U: CD123 a Therapeutic Target for Acute Myeloid Leukemia and Blastic Plasmocytoid Dendritic Neoplasm.Int J Mol Sci24(3):2718, 2023. doi:10.3390/ijms24032718 