enfermedades infecciosas
Infección por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV)
Fisiopatología de la infección por HIV
El HIV se adhiere a las células T del huésped y penetra en ellas a través de la mediación de moléculas CD4+ y receptores de quimiocina (véase figura). Después de la adhesión, el RNA y varias de las enzimas codificadas por el HIV se liberan dentro de la célula huésped. Para que el virus se replique, la transcriptasa reversa (una DNA polimerasa dependiente de RNA) debe copiar al RNA del HIV para producir DNA proviral; este mecanismo de copiado es susceptible de errores que producen mutaciones frecuentes y, en consecuencia, nuevos genotipos de HIV. Estas mutaciones facilitan la generación de HIV resistente al control del sistema inmunitario del huésped y a algunos antirretrovirales. El DNA proviral ingresa en el núcleo de las células huésped y se integra en el DNA del huésped mediante un proceso en el que participa la integrasa, otra enzima del HIV. Durante cada división celular, el DNA proviral integrado se duplica junto con el DNA del huésped. A continuación, el DNA proviral del HIV puede transcribirse a RNA y traducirse a sus proteínas, como las glucoproteínas 41 y 120 de la envoltura. Estas proteínas se ensamblan en viriones de HIV en la membrana interna de la célula huésped y brotan de la superficie celular dentro de una envoltura de la membrana celular humana modificada. Cada célula huésped puede producir miles de viriones. Después de la gemación, la proteasa, que es otra enzima del virus, escinde las proteínas virales, lo que convierte al virión inmaduro en un virión infeccioso maduro. El HIV se adhiere a las células T del huésped y penetra en ellas, donde libera el RNA y las enzimas. La transcriptasa reversa del HIV copia el RNA viral y obtiene DNA proviral. El DNA proviral ingresa en el núcleo de la célula huésped y la HIV integrasa facilita la integración del DNA proviral en el DNA de la célula huésped. A continuación, la célula huésped produce RNA y proteínas de HIV. Las proteínas del HIV se ensamblan para convertirse en viriones de HIV y se evaginan de la superficie celular. La proteasa del HIV escinde las proteínas virales y convierte los viriones inmaduros en virus infecciosos maduros. Los linfocitos CD4+ infectados producen>98% de los viriones presentes en el plasma. Un subgrupo de linfocitos CD4+ infectados constituye un reservorio de HIV que puede reactivarse (p. ej., si se suspende el tratamiento antiviral). viriones se crean y se eliminan todos los días. La vida media promedio del HIV en el plasma es de alrededor de 36 horas, alrededor de 24 horas dentro de la célula y alrededor de 6 horas como virus extracelular. Todos los días se renueva casi el 30% de la carga total de HIV en un individuo infectado. Además, entre el 5 y el 7% de las células CD4 se transforman diariamente, y todo el conjunto de células CD4 se transforma cada 2 días ( Referencias de fisiopatología ). Por lo tanto, el sida se produce como resultado de una replicación continua y constante del HIV, lo que lleva a la destrucción del virus y a la inmunidad de los linfocitos CD4. Además, la replicación intensa del HIV y la frecuencia elevada de errores de transcripción generados por la transcriptasa reversa provocan numerosas mutaciones, lo que eleva la probabilidad de que se desarrollen cepas resistentes a la inmunidad del huésped y los fármacos. La infección por otro tipo de retrovirus, el virus linfotrópico T humano (HTLV), es menos frecuente pero también puede causar una enfermedad grave. Las dos consecuencias principales de la infección por HIV son El daño al sistema inmunitario, específicamente el agotamiento de los linfocitos CD4+ La activación inmunitaria Los linfocitos CD4+ participan en la inmunidad mediada por células y, en menor medida, en la inmunidad humoral. La depleción de CD4+ puede ser secundaria a las siguientes causas: Efectos citotóxicos directos de la replicación del HIV Citotoxicidad mediada por células Lesión del timo, que afecta la producción de linfocitos Los linfocitos CD4+ infectados tienen una semivida de alrededor de 2 días, que es mucho menor que la de las células CD4+ no infectadas. La velocidad de destrucción de los linfocitos CD4+ se correlaciona con las concentraciones plasmáticas de HIV. Durante la infección inicial o primaria típica, los niveles de HIV son máximos (>106copias/mL) y el recuento de CD4 desciende con rapidez. El recuento normal de CD4 es de alrededor de 750/mcL y la inmunidad se altera muy poco si el recuento es>350/mcL. Si el recuento cae por debajo de aproximadamente 200/mcL, la pérdida de la inmunidad mediada por células permite que diversos patógenos oportunistas se reactiven de sus estados latentes y causen enfermedad clínica. El sistema inmunitario humoral también se afecta. La hiperplasia de los linfocitos B en los ganglios linfáticos causa adenopatías, y aumenta la secreción de anticuerpos contra antígenos a los que se expuso previamente el cuerpo, lo que suele producir una hiperglobulinemia. Las concentraciones totales de anticuerpos (en especial, IgG e IgA) y los títulos contra antígenos encontrados previamente pueden ser muy elevados. No obstante, la respuesta de anticuerpos a nuevos antígenos (p. ej., en vacunas) disminuye a medida que se reducen los recuentos de CD4. La elevación anormal de la activación inmunitaria puede estar causada en parte por la absorción de componentes de las bacterias intestinales. La activación inmunitaria contribuye al agotamiento de CD4+ y a la inmunosupresión por mecanismos que no están claros. El HIV también infecta a células monocíticas no linfoides (p. ej., células dendríticas en la piel, macrófagos, microglía encefálica) y a las células del cerebro, el tracto genital, el corazón y los riñones, lo que produce enfermedades en los órganos correspondientes. Las cepas de HIV presentes en varios compartimentos, como en el sistema nervioso (encéfalo y líquido cefalorraquídeo) y el aparato genital (semen, líquido cervicovaginal), pueden adquirir mutaciones y presentar una estructura genética diferente de las presentes en el plasma, lo que indica que han sido seleccionadas o se han adaptado a estos compartimentos anatómicos ( Referencias de fisiopatología ). En consecuencia, los niveles de HIV y los patrones de resistencia en estos compatimentos pueden variar independientemente de los hallados en el plasma. Durante las primeras semanas de infección primaria, hay respuestas inmunes humorales y celulares: Humoral:los anticuerpos contra el HIV suelen poder identificarse algunas semanas después de la infección primaria, pero no pueden resolver completamente la infección como resultado del surgimiento de formas mutadas de HIV no controlables por los anticuerpos anti-HIV actuales del paciente. Celular:la inmunidad celular es una forma de control más importante para los altos niveles de viremia (generalmente más de 106copias/mL) al principio. Pero la rápida mutación de los antígenos virales que son atacados por la citotoxicidad mediada por linfocitos impide el control del HIV, excepto en un porcentaje muy bajo de pacientes. /mL). Esta variabilidad depende del modo en que interactúan los factores del huésped y del impacto de la diversidad genética viral del HIV ( Referencias de fisiopatología ). Cuanto más alto es este punto de ajuste, más rápido desciende el recuento de CD4 hasta un nivel que afecta la inmunidad en forma significativa ( El riesgo de desarrollar infecciones oportunistas, sida y Cánceres frecuentes en pacientes con infección por HIV y su gravedad dependen de 2 factores: Recuento de CD4 Exposición a microorganismos patógenos potencialmente oportunistas El riesgo de que se desarrollen infecciones oportunistas específicas aumenta por debajo del umbral establecido por un recuento de CD4 de alrededor de 200/mcL para algunas infecciones y de 50/vpara otras, como en los siguientes casos: 200/mcL: aumento del riesgo de neumonía por Neumonía por Pneumocystis jirovecii , 50/mcL: aumento del riesgo de infecciones por Infección por citomegalovirus (CMV) (CMV) y ) en la concentración plasmática de RNA del HIV en pacientes no tratados, el riesgo de progresión a sida o de muerte durante los siguientes 2 o 3 años se eleva alrededor de 50% ( Referencias de fisiopatología ). Sin tratamiento, el riesgo de progresión a sida oscila entre 1 y 2%/año en los primeros 2 o 3 años de la infección y entre 5 y 6%/año a partir de entonces. En definitiva, casi siempre se desarrolla sida en los pacientes no tratados. La infección por el virus linfotrópico T humano (HTLV) 1 o 2 puede causar leucemias de células T y linfomas, adenopatías, hepatoesplenomegalia, lesiones cutáneas e inmunodeficiencia. Algunos pacientes infectados por el HTLV presentan cuadros similares a las que se ven en pacientes infectados por el HIV. HTLV-1 también puede provocar Mielopatía asociada con HTLV-1/paraparesia espástica tropical . La mayoría de los casos se transmiten De madre a hijo durante la lactancia Pero HTLV-1 puede transmitirse Sexualmente A través de la sangre En raras ocasiones, a través del trasplante de órganos pertenecientes a donantes seropositivos para HTLV-1 1.Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, et al: Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection.Nature12;373(6510):123-6, 1995. doi: 10.1038/373123a0 2.Bednar MM, Sturdevant CB, Tompkins LA, et al: Compartmentalization, viral evolution, and viral latency of HIV in the CNS.Curr HIV/AIDS Rep12(2):262-271, 2015. doi:10.1007/s11904-015-0265-9 3.Mabvakure BM, Lambson BE, Ramdayal K, et al: Evidence for both intermittent and persistent compartmentalization of HIV-1 in the female genital tract.J Virol93(10):e00311-19, 2019. doi:10.1128/JVI.00311-19 4.Ghosn J, Viard JP, Katlama C, et al: Evidence of genotypic resistance diversity of archived and circulating viral strains in blood and semen of pre-treated HIV-infected men.AIDS(London, England). 18(3):447-457, 2004. doi: 10.1097/00002030-200402200-00011 5.Bartha I, McLaren PJ, Brumme C, et al: Estimating the respective contributions of human and viral genetic variation to HIV control.PLoS Comput Biol13(2):e1005339, 2017. 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