Die Entdeckungen der diesjährigen Nobelpreisträger erlaubten zudem die rasche Entwicklung antiviraler Medikamente gegen Hepatitis C. Zum ersten Mal ist es heute möglich, die Krankheit zu heilen, wodurch die Hoffnung besteht, das Hepatitis-C-Virus in der Weltbevölkerung komplett auszurotten.
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# Nobelpreis für Medizin: Hepatitis-C-Virus im Blut gebannt

#### Eckert, Nadine; Lenzen-Schulte, Martina; Zylka-Menhorn, Vera

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Der Nobelpreis für Medizin geht in diesem Jahr an drei Wissenschaftler, die einen entscheidenden Beitrag zum Kampf gegen Hepatitis C geleistet haben. Ihre Entdeckungen ebneten den Weg für sichere Blutkonserven und eine effektive Therapie, die auf vollständige Eradikation hoffen lässt.

Hepatitis-C-Virus: Der Entdeckung des Virus folgte zwar nicht die Entwicklung eines erfolgreichen Impfstoffes. Aber die direkt antiviralen Substanzen machen eine Heilung möglich. Foto: Science Photo Library/James Cavallini

Hepatitis-C-Virus: Der Entdeckung des Virus folgte zwar nicht die Entwicklung eines erfolgreichen Impfstoffes. Aber die direkt antiviralen Substanzen machen eine Heilung möglich. Foto: Science Photo Library/James Cavallini

Der US-Forscher Professor Harvey J. Alter, der in Großbritannien geborene und heute in Kanada lebende Professor Michael Houghton und der ebenfalls in den USA tätige Professor Charles M. Rice wurden für ihren Beitrag zur Identifikation des Hepatitis-C-Virus (HCV) ausgezeichnet.

Bis in die 1960er-Jahre hinein waren Bluttransfusionen mit einem erheblichen Gesundheitsrisiko einhergegangen. Bis zu 30 Prozent der Patienten entwickelten nach der Transfusion eine chronische Hepatitis. Das Infektionsrisiko konnte durch die Entdeckung des Hepatitis-B-Virus (HBV) und die daraufhin entwickelten Bluttests nur teilweise reduziert werden.

Der Nachweis des Hepatitis-C-Virus brachte zutage, welche Ursache die verbleibenden Fälle von chronischer Hepatitis hatten und ermöglichte die Entwicklung von Bluttests und neuen Medikamenten, die mittlerweile Millionen von Menschenleben gerettet haben.

Krankheitslast durch Hepatitiden

Virusinfektionen sind die Hauptursache für Hepatitiden, auch wenn ein Teil durch Alkoholmissbrauch, Umwelttoxine oder Autoimmunerkrankungen ausgelöst wird. Dem letzten Global Hepatitis Report der Weltgesundheitsorganisation zufolge lebten im Jahr 2015 weltweit 257 Millionen Menschen mit einer chronischen HBV-Infektion und 72 Millionen Menschen mit einer chronischen HCV-Infektion (1). Mehr als 1,3 Millionen Menschen starben 2015 an den Folgen einer chronischen HBV- oder HCV-Infektion – 63 Prozent mehr als 1990, vorwiegend aufgrund einer Zunahme von HCV-Infektionen. Die Zahl der Todesfälle ist damit vergleichbar mit Tuberkulose und deutlich höher als bei AIDS.

Die durch verunreinigtes Wasser oder Nahrung übertragene Hepatitis A verursachte 114 Millionen Fälle von akuter Hepatitis. Bereits in den 1940er-Jahren hatte sich herausgestellt, dass es zwei Haupttypen der infektiösen Hepatitis gibt. Die erste Variante, Hepatitis A, hat im Allgemeinen keine langfristigen Auswirkungen auf den Patienten.

Die zweite Variante ist die durch Blut und Körperflüssigkeiten übertragene Hepatitis B. Sie stellt eine weitaus schwerwiegendere Bedrohung für die Gesundheit dar, da sie zu einer chronischen Erkrankung und letztlich zu Leberzirrhose und Leberkrebs führt. Die Hepatitis B gilt als heimtückisch, da ansonsten gesunde Menschen über Jahre unerkannt infiziert sein können, bevor schwere Komplikationen auftreten.

Die Entdeckung, dass die über das Blut übertragene Hepatitis durch ein Virus verursacht wird – später als Hepatitis-B-Virus bekannt –, war bereits 1976 mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin ausgezeichnet.

Zu dieser Zeit untersuchte Harvey J. Alter an den National Institutes of Health in den USA das Auftreten von Hepatitis bei Patienten, die eine Bluttransfusion erhalten hatten. Es zeigte sich, dass trotz der nun möglichen Testung des Bluts auf HBV noch immer viele Patienten nach einer Transfusion an Hepatitis erkrankten (2). Auch Tests auf Hepatitis A waren um diese Zeit herum entwickelt worden. Sie erlaubten es, die Hepatitis A als mögliche Ursache für die ungeklärten Hepatitisfälle nach Transfusionen auszuschließen.

Dass eine signifikante Zahl von Patienten, die eine Bluttransfusion erhielten, aufgrund eines unbekannten infektiösen Erregers an Hepatitis erkrankten, löste damals große Besorgnis aus. Alter und seine Kollegen konnten schließlich zeigen, dass sich die Erkrankung mit dem Blut von Hepatitispatienten auf Schimpansen übertragen lässt – dem einzigen anderen Wirt abgesehen vom Menschen (3). Weitere Untersuchungen bestätigten, dass es sich bei dem unbekannten Erreger um ein Virus handeln muss. Die mysteriöse Erkrankung, die Alter durch seine systematischen Untersuchungen definiert hatte, wurde schließlich als Non-A-Non-B-Hepatitis bekannt.

Traditionelle Techniken versagten

Die Identifikation des neuen Virus hatte nun Priorität. Alle traditionellen Nachweistechniken wurden eingesetzt, doch das Virus entzog sich noch ein weiteres Jahrzehnt der Isolation. Dann kam der zweite in diesem Jahr ausgezeichnete Nobelpreisträger ins Spiel: Michael Houghton, damals für die Pharmafirma Chiron tätig, machte sich mit seinem Team an die aufwendige Isolierung der genetischen Sequenz des Virus. Sie stellten aus dem Blut infizierter Schimpansen isolierte DNA-Fragmente zu einer cDNA-Bibliothek zusammen. Ihnen war klar, dass die Mehrzahl dieser Fragmente aus dem Genom der Affen selbst stammen würde. Doch sie gingen auch davon aus, dass zumindest einige von dem unbekannten Virus stammen müssen. Ausgehend von der Annahme, dass sich im Blut von Hepatitispatienten Antikörper gegen das gesuchte Virus befinden müssen, verwendeten sie Patientenserum, um klonierte Virus-DNA-Fragemente zu identifizieren. Nach einer umfassenden Suche fanden sie schließlich tatsächlich einen positiven Klon (4).

Weitere Arbeiten zeigten, dass dieser Klon von einem neuen RNA-Virus stammte, der zur Gattung Flavirus gehörte, er wurde schließlich Hepatitis-C-Virus genannt. Dass Patienten mit chronischer Hepatitis Antikörper dagegen im Blut hatten, deutete stark darauf hin, dass es sich bei dem Virus um den gesuchten Erreger handelte.

Die Entdeckung des Hepatitis-C-Virus war entscheidend, doch ein Puzzleteil fehlte. Dieses lieferte der dritte Preisträger, Charles M. Rice, ein Wissenschaftler an der Washington University in St. Louis. Er beantwortete die Frage, ob das Hepatitis-C-Virus alleine in der Lage ist, eine Hepatitis auszulösen. Zeitgleich mit anderen Arbeitsgruppen, die ebenfalls an RNA-Viren forschten, wurde Rice auf eine zuvor noch nicht beschriebene Region am Ende des HCV-Genoms aufmerksam. Es herrschte die Annahme, dass diese Region wichtig für die Virusreplikation sein könnte. Rice beobachtete außerdem genetische Varianten in Virusisolaten und stellte die Hypothese auf, dass einige davon die Virusreplikation behindern könnten.

Mithilfe des Genetic Engineerings erzeugte Rice eine RNA-Variante des Hepatitis-C-Virus, die die neu definierte Region des Virusgenoms enthielt, der aber die inaktivierenden Mutationen fehlten. Wurde diese RNA in die Leber von Schimpansen injiziert, konnten im Blut der Tiere Viren nachgewiesen werden und sie entwickelten krankhafte Veränderungen, die denen bei Menschen mit chronischer Erkrankung ähnelten. Dies war der finale Beweis, dass HCV alleine die ungeklärten Fälle transfusionsbedingter Hepatitiden verursachen konnte (5).

Das Nobelpreiskomitee sieht die Entdeckungen der Preisträger als Meilensteine im andauernden Kampf gegen Viruserkrankungen an. Dank ihrer Entdeckungen gebe es heute hochsensitive Bluttests auf das Virus und diese hätten in vielen Teilen der Welt die transfusionsbedingte Hepatitis praktisch ausgerottet.

Vom Virus zur Therapie

Die Entdeckungen der diesjährigen Nobelpreisträger erlaubten zudem die rasche Entwicklung antiviraler Medikamente gegen Hepatitis C. Zum ersten Mal ist es heute möglich, die Krankheit zu heilen, wodurch die Hoffnung besteht, das Hepatitis-C-Virus in der Weltbevölkerung komplett auszurotten.

Die Identifizierung dieses Erregers war zwar der Grundstein für eine der wichtigsten therapeutischen Revolutionen der letzten Jahre. Aber das allein genügte nicht. „Man sollte neben den ausgewählten Preisträgern auch Herrn Professor Bartenschlager herausheben“, sagt Prof. Dr. med. Stefan Zeuzem, Direktor der Medizinischen Klinik 1 an der Universitätsklinik in Frankfurt, dem Deutschen Ärzteblatt. „Das von ihm entwickelte Replikon-System war der entscheidende Schritt für die Medikamentenentwicklung, die die Therapie der Hepatitis C revolutioniert hat“, erläutert der Hepatologe den bedeutenden Beitrag des Heidelberger Forschers.

Die Prävalenz der Hepatitis C wird auf auf 0,3 bis 0,5 Prozent geschätzt (6). Die Erkrankung nimmt in ungefähr 50 bis 70 Prozent der Infektionen einen chronischen Verlauf. Eine Leberzirrhose entwickelt sich im Verlauf von drei Jahrzehnten bei rund jedem Fünften bis jedem Dritten der HCV-Infizierten. Patienten mit einer damit assoziierten Zirrhose müssen in 3 bis 6 Prozent mit der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) rechnen. Jährlich sterben etwa 700 000 Menschen weltweit aufgrund von HCV-Komplikationen wie Leberzirrhose oder Leberzellkarzinomen.

Eradikation ist denkbar

Diese Prognosen sind durch die Entwicklung der modernen Hepatitis-C-Antiviralia – direct antiviral agents oder DAA – nachhaltig verändert worden. Das Hepatitis-C-Virus ist ein Beispiel dafür, dass ein Erreger nicht mit einer Impfung besiegt werden muss. Anders als die erfolgreiche Hepatitis-B-Impfung gibt es kein Pendant für das HCV. Erst die medikamentöse Therapie war für den Durchbruch verantwortlich und dafür, dass man dem Ziel einer Eradikation näher gekommen sieht.

Die Eradikation dieser Infektion hat sich die WHO zwar bis 2030 auf die Fahnen geschrieben (7). Doch das ist vielleicht ein zu ehrgeiziges Ziel. Die European Association for the Study of the Liver (EASL) hat kürzlich angemahnt, dass die Hauptrisikogruppe mehr unterstützt werden müsse (8). Das sind derzeit Drogenabhängige: Allein 8,5 Prozent aller HCV-Infektionen finden unter Drogenabhängigen innerhalb der letzten zwölf Monate statt. Dieser Gruppe Zugang zur Testung – und darüber dann besseren Zugang zu den effektiven Therapeutika – zu verschaffen, ist somit essenziell, um der Infektion nachhaltig Herr zu werden.

Die Risikogruppen waren früher andere. „Wir sollten nicht vergessen, dass die Hepatitis C lange Zeit eine Bedrohung war, die jeden treffen konnte, der Blut oder ein Blutprodukt benötigte. Das konnte eine Routine-Herzoperation sein oder eine Operation nach einem Unfall“, ruft der Hepatologe aus Frankfurt in Erinnerung. In die Medizingeschichte sind auch die „Helden von Bern“ wegen ihrer Hepatitis eingegangen. 1954 waren etliche Spieler der Deutschen Fußballnationalmannschaft an Gelbsucht erkrankt. Eine Spurensuche im Deutschen Ärzteblatt ergab, dass sie wahrscheinlich mit HCV infiziert waren. Bis heute wird spekuliert, ob die Spieler mit verseuchten Blutprodukten behandelt worden waren (9).

Seinerzeit kannte man das HCV noch nicht. Diese Hepatitiden erhielten vor der Identifizierung des HCV noch das Label „Non-A-Non-B-Hepatitis“. Die ersten Therapien gegen eine Non-A-Non-B-Hepatitis erfolgte über etliche Jahre mit Interferonpräparaten. Als das Virus identifiziert war, war das Interferon noch immer der einzige Ansatz gegen HCV.

Therapieerfolge sind exzellent

Den Durchbruch brachten letztlich die Proteaseinhibitoren, die zunächst noch mit Interferon kombiniert werden mussten. „Lange Zeit wurde debattiert, ob es überhaupt eine Hepatitis-C-Therapie ohne Interferon geben könne. Manche glaubten, dass könne nie funktionieren, aber die Entwicklung der modernen Therapie mit spezifischen direkt antiviral wirksamen Substanzen hat gezeigt, dass es möglich ist“, schildert Zeuzem einen wichtigen Schritt zur modernen Hepatitis-C-Eradikation.

Inzwischen erfolgt die Therapie meist mit Kombinationspräparaten aus zwei spezifischen Inhibitoren. Der Beginn der Nutzenbewertung war in Deutschland „holprig“, wie es in einem Editorial im Deutschen Ärzteblatt hieß. Das IQWiG orientierte sich zunächst am Endpunkt Überleben. Hiermit hätte man erst nach vielen Jahren einen Nutzen belegen können. Bis der Surrogatparameter „sustained virological response“ anerkannt wurde, waren lange und intensive Diskussionen notwendig.

„Derzeit sind in Deutschland drei Medikamente zugelassen, von denen zwei pangenotypisch gegen alle Hepatitis-C-Genotypen wirksam sind, eines vornehmlich gegen den HCV Genotyp 1b. Damit gelingt es zuverlässig, so gut wie jeden Betroffenen innerhalb von acht bis zwölf Wochen erfolgreich zu therapieren“, betont Zeuzem. „Es gibt kaum eine Entwicklung in der modernen Medizin, die eine solche Erfolgsgeschichte darstellt.“

Nadine Eckert, Martina Lenzen-Schulte, Vera Zylka-Menhorn

Literatur im Internet:

www.aerzteblatt.de/lit4120

oder über QR-Code.

Nobelpreisträger

Foto: Dr. Harvey J. Alter

Foto: Dr. Harvey J. Alter

Harvey J. Alter wurde 1935 in New York geboren. Er studierte an der University of Rochester Medical School Medizin und wurde am Strong Memorial Hospital und den University Hospitals of Seattle zum Facharzt ausgebildet. Ab 1961 arbeitete er für die National Institutes of Health (NIH). Er verbrachte mehrere Jahre an der Georgetown University, bevor er 1969 als Senior Investigator an das NIH Clinical Center’s Department of Transfusion Medicine zurückkehrte.

Foto: Li Ka Shing Applied Virology Institute

Foto: Li Ka Shing Applied Virology Institute

Michael Houghton wurde in Großbritannien geboren. Seinen PhD-Grad erhielt er 1977 vom King’s College London. Er startete seine berufliche Laufbahn bei der G. D. Searle & Company, bevor er 1982 zur Chiron Corporation in Emeryville, Kalifornien, wechselte. Im Jahr 2010 zog es ihn an die University of Alberta, heute ist er Canada Excellence Research Chair in Virology und Li Ka Shing Professor of Virology an der kanadischen Universität.

Foto: John Abbott/The Rockefeller University

Foto: John Abbott/The Rockefeller University

Charles M. Rice kam 1952 in Sacramento zur Welt. Seinen PhD erhielt er 1981 vom California Institute of Technology, wo er von 1981 bis 1985 als Postdoc tätig war. 1986 startete er seine Forschungsgruppe an der Washington University School of Medicine in St Louis, 1995 stieg er zum Full Professor auf. Seit 2001 hält er eine Professur an der Rockefeller University, New York. Von 2001 bis 2018 war er Scientific and Executive Director am Center for the Study of Hepatitis C at Rockefeller University, wo er auch heute noch aktiv ist.

Ralf Bartenschlager: Ebenbürtig ohne Auszeichnung

Die Erfolgsgeschichte der Hepatitis-C-Forschung beruht maßgeblich auch auf den Arbeiten von Prof. Dr. med. Ralf Bartenschlager und seinem Team. Der Direktor der Abteilung für Molekulare Virologie am Universitätsklinikum Heidelberg hatte sich schon kurz nach der Entdeckung des Hepatitis-C-Virus mit den Eigenschaften der viralen Proteine und deren Nutzung für eine medikamentöse Therapie beschäftigt. In mühevoller Kleinarbeit entwickelte er mit seinem Kollegen Volker Lohmann die erste Methode zur zuverlässigen Vermehrung von HCV in menschlichen Leberzellkulturen. Auf Basis dieses Zellkultursystems konnten nun die Angriffsziele für alle antiviralen HCV-Therapien entwickelt werden, wie beispielsweise gegen das Virus-Protein NS5A, eines der Hauptangriffsziele moderner Therapien.

Trotz dieser enormen Erfolge ist es (im Gegensatz zur Hepatitis B) noch nicht gelungen, einen präventiven HCV-Impfstoff zu konzipieren. „HCV macht es uns schwer, es ist einfach zu variabel, so der Virologe. Derzeit forscht Bartenschlager auch an SARS-CoV-2, „was derzeit im Institut viele Kapazitäten bindet“. Weitere Arbeitsgebiete in verschiedenen Forschungsverbünden sind die chronischen Formen von Hepatitis A, B, C, D, E, die Entwicklung des Leberzellkarzinoms sowie die tropischen Viren Dengue, Zika und West-Nil-Virus.

Für seine herausragenden wissenschaftlichen Leistungen ist Bartenschlager mit zahlreichen Preisen geehrt worden, die als „Vorweihen“ für den Nobelpreis gelten – wie dem Lautenschläger-Forschungspreis (2013), dem Robert-Koch-Preis (2015) und dem Lasker Award (2016), Letztere zusammen mit dem nunmehr geehrten Charles M. Rice. Infolgedessen wurde Bartenschlager immer wieder als aussichtsreicher Kandidat gehandelt. zyl

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