Centralna tolerancija
<s>Centralna  tolerancija  ili centralna snošljivost je  mehanizam u kojem su novoformirane T– i B-ćelije nereaktivne prema samima sebi.</s><s>Koncept centralne tolerancije predložio je  Joshua Lederberg, 1959. godine, kao dio svoje opće teorije imunosti i tolerancije, koja se  često se pogrešno pripisuje  MacFarlaneu Burnetu.</s><s>Lederberg je pretpostavio da starost limfocita određuje da li će prispjeli  antigen  izazvati toleranciju i da nezreli limfociti imaju osjetljiviju  toleranciju.</s><s>Lederbergova  teorija, po kojoj  se  autotolerancija "nauči" tokom razvoja limfocita,  bio je glavni konceptualni doprinos imunologiji, što je eksperimentalno potkrijepljeno u kasnim 1980-im, kada je postao dostupan alat za analizu razvoja limfocita.</s><s>Centralna tolerancija se razlikuje od periferne tolerancije po tome što su tokom razvoja imunske ćelije još uvijek prisutne u primarnim limfnim organima (timusu i koštanoj srži), prije  odlaska  u periferiju.</s><s>Takva periferna tolerancije nastaje nakon što ćelije odu do periferije pomoću  regulacijskih T-ćelija.</s><s>Takve regulacijske T-ćelije mogu se istovremeno smatrati centralnom tolerancijom i perifernim mehanizmom tolerancije, jer se mogu samogenerisati od sebe (ili stranih)  reaktivnih  T-ćelija u timusu (u diferencijacijI T-limfocita), ali također mogu obavljati  imunske finkcije i  na periferiji na drugim sopstvenim  (ili stranim) reaktivnim T-ćelijama.</s>

<s>Pokretanje centralne tolerancije
U početku, svi prekurskori  T– i B ćelija imaju identičan genom, ali onda  nastaju različiti receptori,  kombinacijom 3 mehanizama.</s><s>Prvi mehanizam je kombinacija alfa- i beta-lanaca za receptor T-ćelije (TCR) ili za receptor B-ćelije (BCR), teškog i lakog lanca, od kojih je  svaki kodiran sa  dvije  različite genske kopije; neiskorištena kopija biva inaktivirana.</s><s>Geni T-ćelija i ćelija receptora B sadrže više segmenata  (V, D i J)  za koje je potrebno da se fizički preurede putem somatskog genetikog rearanžmana, koji se  zove  V (D) J-rekombinacija – da se napravi funkcionalni gen.</s><s>Na mjestu rekombinacije segmenata,  umeću se dodatne baze, što rezultira dodatnom različitosti – zvanom  spojna raznolikost – koja dovodi do regija određivanja komplementarnosti (CDR).</s><s>Ove slučajne kombinacije i insercije  baza omogućavaju  stvaranje receptora T-limfocita i antitijela protiv antigena na koje  domaćin nikada nije naišao tokom evolucijske historije, pa su na taj način snažna odbrana protiv ubrzano razvijajućih patogena.</s><s>Nasuprot tome, slučajna priroda spojne različitosti stvara, slučajno, populacije  T- i B-ćelija koje su samoreagujuće (tj. prepoznaju antigen koji je sastavna komponenta domaćina).</s>

<s>Kod  sisara, centralna tolerancija se zasniva u timusu (T-limfociti) i koštanoj srži (B-ćelije).</s><s>To su dva glavna limfna organa, gdje  sazrijevaju T- i B-ćelije.</s><s>Tokom faze sazrijevanje i T- i B-ćelija, one su osjetljive na sopstvene antigene.</s><s>Za razliku od zrelih perifernih limfocita, koji nastaju uskoro nakon susreta sa svojim specifičnim antigenima, nezreli limfociti odgovaraju na stimulacije antigenom koji prolazi kroz prepletene ćelijske procese.</s><s>Odgovor na antigen u ovoj fazi ovisi o svojstvima antigena, vrstama ćelija i fazi razvoja, a može dovesti da ćelije postanu neodgovarajući (anergici), prolazeći  kroz režirano samoubistvo (negativna selekcija), mijenjajući svoj receptor antigena (editorni receptor) ili unosom regulacijske loze.</s>

<s>Kako ova tolerancija tokom sazrijevanja zavisi od susreta sa autoantigenom, centralnu toleranciju limfociti mogu razviti samo prema onim antigenima koji su prisutni u primarnim limfnim organima.</s><s>U slučaju B-ćelija, ovo je ograničena na sveprisutne specifične antigene i dodatne antigene koštane srži koje unosi u  cirkulaciju (bilo kao sirove antigene ili u cirkulaciji predstavljaju  dendritske ćelije).</s><s>Timus ima dodatni izvor antigena putem  aktivnosti  faktora transkripcije, Aire i Fezf2, koji omogućavaju ekspresiju antigena – specifičnih za  određeni organ, kao što je insulin u timusu.</s>

<s>Mehanizmi centralne tolerancije</s>

<s>Tolerancija B-ćelija
Prepoznavanje antigena preko  nezrelih B-ćelija u koštanoj srži je ključno za razvoj  imunotolerancije prema sebi.</s><s>Ovaj proces proizvodi populacija B-ćelija koje ne prepoznaju autoantigene, ali mogu prepoznati antigene koji su izvedeni iz patogena (nesopstvenih antigena)</s>

<s>Nezrela B ćelija ispoljava samo molekule površinskog IgM, prolazeći kroz proces zvani  negativna selekcija,  prepoznavanjem automolekula koje su prisutne u koštanoj srži.</s><s>Ovaj antigen inducirana gubitak repertora B ćelija, što je poznato kao klonska delecija.</s><s>B-ćelije mogu naići na dvije vrste antigena:  multivalentne površinske ćelijske antigena ili niskuvalentne topive antigene:
Kada nezrele B-ćelije ispoljavaju površinski IgM koji prepoznaje sveprisutne  antigene površine sopstvenih ćelija  (tj.  multivalentne), kao što su one u  MHC) bivaju eliminirani  u procesu poznatom kao klonska delecija.</s><s>Za ove B-ćelije se veruje da doživljavaju   programiranu smrt ćelije ili apoptozu.</s><s>Međutim, prije apoptoze,  postoji interval u kojem samoreaktivne B-ćelije mogu biti spašene daljim genskim preuređenjem (editiranje receptora) koji mogu zamijeniti samoreagujuće receptore novim receptorima, što nije autoreaktivnno.</s>

<s>Nezrele B-ćelije koje vežu topive autoantigene (tj. niskovalentne) ne umiru, ali je  njihova sposobnost ispoljavanja   IgM na njihovim površinama izgubljena (kao rezultat podregulacije u sintezi receptora, zbog razvoja tolerancije receptora u stalnoj ispoljenosti.</s><s>Sličan proces  vidi se u toleranciji lijekova i autoantigena.</s><s>Stoga, oni migriraju na periferiju i samoispoljavaju   IgD (postaknutom  podjelom dodatnih B-ćelija) i nisu u stanju da odgovore na antigen.</s><s>Za ove B-ćelije kaže se da su  anergične.</s><s>Samo B ćelije koje ne nailaze na antigen dok su u koštanoj srži mogu se aktivirati nakon što su ušle u periferiju.</s><s>Ove ćelije nose receptore  i  IgM i  IgD i čine repertoar B-limfocita koji prepoznaju strani antigeni.</s>

<s>Čak i ako zrele B ćelija samoreagiraju i prežive netaknute, one će vrlo rijetko biti uskoro aktivirane.</s><s>To je zbog toga što B-ćelije trebaju zajednički stimulativni signala iz T-ćelija, kao i prisustvo svojih prepoznatljivih antigena da se šire i proizvode   antitijela (periferna tolerancija).</s><s>Ako zrele B-ćelija periferno susretnu multivalentni antigen (npr. ćelijsku površinu)  one bvivaju eliminirane putem apoptoze.</s><s>Kada zrele B-ćelije prepoznaju topive antigena na periferiji u odsustvu T-ćelija pomoćnica, one gube receptore površinskog IgM i postaju  anergične.</s>

<s>Tolerancija T-ćelija
T-ćelije koje su  odabrane za mnogo rigoroznije preživljavanje nego B-ćelije.</s><s>Oni prolaze kroz obje, i  pozitivnu i negativnu selekciju za proizvodnju T-ćelija koje prepoznaju  molekule sopstvenog glavnog kompleksa  histokompatibilnosti (MHC), ali ne prepoznaju i sopstvene peptide.</s><s>Tolerancija T-ćelija je inducirana u timusu.</s>

<s>Pozitivna selekcija javlja se u korteksu timusa.</s><s>Ovaj proces je prvenstveno posreduju  timusne  epitelne ćelije, koje su na  površini bogate molekulama MHC.</s><s>Ako su sazrijevajuće T-ćelije u mogućnosti da se vežu za površinu molekula glavnog kompleksa histokompatibilnosti u timusu, one su spašene od programirane smrti; one ćelije koji ne prepoznaju MHC na epitelnim ćelijama timisa će umrijeti.</s><s>Tako, pozitivna selekcija osigurava da T-ćelije prepoznaju samo antigene u saradnji sa MHC.</s><s>To je važno zbog toga što je jedna od primarnih funkcija T-ćelija identifikacija  i odgovor na patogene ćelije domaćina, za razliku od vanćelijskih patogena.</s><s>Proces pozitivne selekcije određuje i da li  T-ćelija na kraju postaje CD4 + ćelija ili CD8 + ćelija: prije pozitivne selekcija, svi timociti su dvostruko pozitivni (CD4 + CD8 +), odnosno nose i koreceptore.</s><s>Tokom pozitivne selekcije pretvore se u bilo  u CD4 + CD8- ili CD8 + CD4-  T-ćelije, u zavisnosti od toga da li prepoznaju MHC II ili MHC I.</s>

<s>Negativna selekcija T-ćelija odvija se  u procesu koji je analogan indukciji autotolerancije u B-ćelijama, što se događa  u korteksu, na kortiko-medularnom spoju, a medula  (pretežno posredovano medularnim epitelnnim ćelijama timusa  (mTECs) i dendritskim ćelijama).</s><s>Ispoljavanje mTEC-ovog "sebe" u antigenima  razvijajućih  T-ćelija i signala tih  "samoreagujućih" T-ćelija da uginu putem programirane ćelijske smrti (apoptoze) na taj način  briše  iz ćelijskog repertoara T-ćelija.</s><s>Ovaj proces veoma zavisi od ektopskog ispoljavanja tkivno specifičnog antigena (TSA) koji je pod kontrolom regulatora transkripcije, kao što su Aire i Fezf2.</s><s>Ova klonska delecija  T-ćelija u timusu ne može otkloniti svaku potencijalno samoreagujuću T-ćeliju.</s><s>T-ćelije koje prepoznaju proteine samo će se naći na drugim lokacijama u tijelu ili samo u određeno doba razvoja (npr. nakon puberteta),  pa moraju  biti inaktivirane u  periferiji.</s><s>Osim toga, mnoge samoreaktivne T-ćelije možda neće imati dovoljno afiniteta (snage vezanja) za svoje antigene koji su  za deleciju  u timusu.</s>

<s>Regulacijsjke T ćelije  su druga grupa T-ćelija koje sazrijevaju u timusu, a također učestvuju u imunskoj regulaciji.</s>

<s>Nasljedne bolesti izazvane greškama   centralne tolerancije
Genetički  defekti u sistemu  centralne tolerancije  mogu izazvati autoimmunost.</s><s>Autoimunski poliendokrinopatijski sindrom tip 1 posljedica je mutacije ljudskog gena AIRE.</s><s>To dovodi do nedostatka ekspresije perifernih antigena u timusu, a samim tim i nedostatka negativne selekcije prema ključnim perifernih proteinima, kao što je insulin.</s>

<s>Vidi još
 Autoimunost
 Imunologija
 Periferna tolerancija</s>

<s>Reference</s>

<s>Vanjske veze</s>

<s>Imunologija</s>

