Uloga angiogeneze u patogenezi metastaziranja
<s>Uloga angiogeneze u patogenezi metastaziranja  je značajna, jer stvara nove krvne sudove, koji su suštinska komponenta metastatskog puta,  kojim tumorske ćelije izlaze iz primarnog tumorskog žarišta i ulaze u cirkulaciju.</s><s>Takođe metastaski proces najvećim delom zavisi od angiogeneze u bar dva patogenetska događaja.</s><s>Prvo, novostvoreni krvni sudovi u tumoru svojom propustljivošću (zbog delimičnog nedostatka bazalne membrane i slabih međućelijskih bočnih veza), omogućavaju tumorskim ćelijama ulazak u cirkulaciju,  i drugo, jer nakon dolaska u ciljne organe metastatske tumorske ćelije moraju angiogenezom razviti sopstvenu mrežu krvnih sudova da bi tumor narastao do klinički vidljive veličine.</s>

<s>Za mnoge tumore, vaskularna gustina može biti prognostički indikator metastatičkog potencijala, pri čemu su primarno vaskularni primarni tumori sa većom učestalošću metastaza nego loše vaskularizovani tumori.</s><s>Tumor angiogenezu reguliše proizvodnjom angiogenih stimulatora, uključujući članove fibroblastnog faktora rasta i grupu vaskularnih endotelnih faktora rasta.</s><s>Pored toga, tumori mogu aktivirati angiogene inhibitore kao što su angiostatin i endostatin koji mogu modulirati angiogenezu i na primarnom mestu i na nizvodnim mestima metastaze.</s>

<s>Dakle, danas je koncept po kojem je razvoj kancera i njegovo metastaziranje zavisna od angiogeneze, prihvaćen na svim nivoima istraživanja.</s><s>Zato ovaj koncept čini kontrolu tumorske angiogeneze jednim od obećavajućih terapeutskih načina kancerologije, jer je prelazak iz latentne faze u invazivnu i metastatsku fazu raka povezan je sa onim što se zove „angiogeni prekidač”.</s><s>To podrazumeva kompleksne ćelijske i molekularne interakcije između kancerogenih ćelija, endotelne ćelije i komponente ekstra-ćelijskog matriksa, ili postojanje specifičnih proteina koje izlučuju tumorske ćelije, sposobnim da stimulišu proliferaciju kapilarnih endotelnih ćelija.</s>

<s>Opšta razmatranja 
Decenijama unazad je prepoznato da je angiogeneza važan događaj ne samo u rastu tumora već i metastaza; tako je nastao koncept „angiogenog prekidača”, uz čiju pomoću tumori stiču sposobnost eksponencijalnog rasta i diseminacije izvan njihove primarne lokacije.</s><s>Tako je nastala jedna od centralnih komponenti u našem razumevanju raka.</s>

<s>Uticaj angiogeneze na klinički ishod bolesti potvrđen je u nekoliko vrsta tumora (dojka, pluća), u kojima je dokazano da je gustina krvnih sudova u tumoru u korelaciji sa brojem metastaza, a time i sa preživljenjem bolesnika.</s>

<s>Teorije o matastatskim procesima s početka 20. veka  
Uticaj primarnog tumora na rast metastaza početkom 20. veka uočili su hirurzi nakon uklanjanja primarnog tumora, kada su ustanovili da dolazi do brzog rasta visceralnih metastaza.</s><s>Tumačenje ovog fenomena dugo se zasnivalo na sledeće tri teorije:
1) Teorija konkomitantne imunosti 
Ova teorija, govori o imuskom odgovoru primarnog tumora protiv metastaza.</s><s>2) Nutritivna teorija
Ova teorija naglašava važnost ishrane metastaza potrebnim nutrientima zbog velike potrošnje u primarnom tumoru.</s><s>3) Antiproliferativna teorija 
Po ovoj teoriji ćelije primarnog tumora luće antimitotske fatore koji direktno inhibiraju proliferaciju tumorskih ćelija u metastazi.</s>

<s>Savremene teorije o metastatskim procesima 
Kakovremenom ni jedna od ponuđenih teorija nije ukazala na zadovoljavajući molekularni mehanizam kojim bi se mogao objašsniti ovaj fenomen, pristupilo se brojnim istraživanjima širom sveta.</s>

<s>Trenutno najveću pažnju privlači hipoteza o kontroli rasta metastaza angiostatskim faktorima iz primarnog tumora.</s><s>One su zasnovane na principu da primarni tumor raste zahvaljujući novonastalom  spletu krvnih sudova, koji nastaje kao posledici prevlasti angiogenih nad angiostatskim faktorima u njemu samome.</s>

<s>Patofiziološki mehanizmi</s>

<s>Angiostatski faktori zahvaljujući svom dužem poluveku života, dospevaju krvotokom do mikrometastaza čije ćelije još ne stvaraju dovoljne količine angiogenih faktora.</s><s>Kao rezultat toga nastaje inhibicija rasta metastaze do one veličini koja ne zahteva novostvorene krvne sudove, ili u obliku mikrometastaza.</s><s>U takvim avaskularnim mikrometastazama velik broj ćelija umire apoptotskom smrću.</s>

<s>Novijim istraživanjima identifikovana je i okarakterisana ogromna mreža signalnih molekula i receptora koji su uključeni u regulaciju angiogeneze; među kojima je najvažnija, porodica vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF).</s><s>Tako je, porodica VEGF faktora rasta i receptora postala prototip našeg razumevanja angiogeneze tokom ranog razvoja i u patološkim uslovima kao što je rak.</s><s>Specifična inhibicija ključnih regulatornih molekula, uključujući VEGF-A (kao što je lečenje bevacizumaba), prepoznata je danas kao korisna strategija za smanjenje rasta tumora i napredovanje kod nekoliko tipova tumora.</s><s>Endogeni angiogeni — inhibitora tumorske angiogeneze, značaj i perspektiva
Vremenom je počeo je da javlja i doprinos drugih članova porodice VEGF, drugih signalnih puteva, kao i endogenih angiogenih inhibitora tumorske angiogeneze.</s><s>Raznolikost puteva i molekula uključenih u regulaciju angiogeneze u normalnom razvoju i u raku verovatno će ponuditi mnogo više perspektiva za uspešnu terapijsku intervenciju, jer se upravo ovaj mehanizam, angiostatskih faktora, želi se iskoristiti u terapijske svrhe kako bi se tumorska bolest dugotrajnim davanjem ovih inhibitora održavala u remisiji.</s><s>Tome u prilog idu i činjenice utvrđene u eksperimentima na životinjama, da se kod životinja javlja dugotrajna remisija i dobro opšte stanje uprkos prisutnostnih mikrometastaza u plućima.</s>

<s>Izvori</s>

<s>Spoljašnje veze</s>

<s>Onkologija
Patofiziologija</s>

