Tell me about crizotinib.

Abstract
Anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene rearrangements are present in a small subset of non-small-cell lung cancers. ALK-positivity confers sensitivity to small-molecule ALK kinase inhibitors, such as crizotinib. The integration of crizotinib into standard treatment practice in NSCLC will rest on the widespread implementation of an effective screening system for newly diagnosed patients with NSCLC which is flexible enough to incorporate new targets as treatments are developed for them. Phase I and II studies of crizotinib in ALK-positive lung cancer have demonstrated significant activity and impressive clinical benefit, which led to its early approval by USFDA in 2011. Although crizotinib induces remissions and extends the lives of patients, there have been reports of emerging resistance to Crizotinib therapy. In this review, we discuss the history, mechanism of action, uses, adverse effects, dose modifications and future challenges and opportunities for patients with ALK-positive lung cancers.

Keywords: ALK mutation, ALK inhibitors, ALK positive Non-small cell lung cancer, Crizotinib

Overview of Clinical Trials
The antitumor efficacy of crizotinib was initially demonstrated in two multicenter, single-arm studies.[23,24] Dosage for these extended series was 250 mg, orally, given twice a day, based on results from the initial phase I dose escalation study. In aggregate, these studies included 255 patients, all of whose tumors contained an ALK gene rearrangement, as shown by FISH. Overall, 95% of the patients had metastatic disease and 5% had locally advanced NSCLC. Overall, 94% of the patients had received prior systemic therapy for advanced or metastatic disease, and 76% had received two or more treatment regimens. The combined objective (complete plus partial) response rate was 55%, the majority of which was achieved during the first eight weeks of treatment. The median durations of response at the time of analysis of the two studies were 42 and 48 weeks, respectively [Table 1].

Table 1
Comparison of results of profile 1001 and profile 1005 trials

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is SAJC-2-91-g003.jpg
Evidence of the impact of crizotinib on the survival of patients came from a non-randomized, retrospective analysis of the patients enrolled in the phase I study.[25] The one- and two-year survival rates for patients treated with crizotinib were 74 and 54%, respectively, with a median follow-up of 18 months. In a cohort of 36 patients with the ALK fusion oncogene, who were not treated with crizotinib, the survival rates at one- and two-years were 44 and 12%, respectively. A comparison with a larger cohort of patients with wild-type tumors did not identify a difference when compared with those with the ALK rearrangement not treated with crizotinib, suggesting that the presence of ALK rearrangement was not prognostically significant.

Conclusions
The presence of an ALK fusion oncogene defines a molecular subset of NSCLC with distinct clinical and pathological features. The patients most likely to harbor ALK rearrangement are relatively young, never or light smokers with adenocarcinoma. Whenever possible, therapy of patients with advanced NSCLC should be individualized, based on the molecular and histological features of the tumor. If feasible, patients should have the tumor tissue assessed for the presence of a somatic mutation in the EGFR, which confers sensitivity to the EGFR tyrosine kinase inhibitors and to the ALK fusion oncogene, which is associated with sensitivity to crizotinib.

Thus, crizotinib is an important unmet medical need. It is a straightforward, biology-based biomarker, predicting a high response rate in heavily pre-treated patients and is relatively non-toxic. It is a triumph for a targeted therapy in the era of oncogenic driver mutations.
system
Conte -me sobre o CRIZOTINIB.

Abstrato
Os rearranjos do gene da linfoma quinase anaplásica (ALK) estão presentes em um pequeno subconjunto de câncer de pulmão de células não pequenas.A-positividade ALK confere sensibilidade aos inibidores de pequenas moléculas-quinase de molécula, como o crizotinibe.A integração do crizotinibe na prática de tratamento padrão no CPNLC repousará na implementação generalizada de um sistema de triagem eficaz para pacientes recém -diagnosticados com NSCLC, que é flexível o suficiente para incorporar novos alvos à medida que os tratamentos são desenvolvidos para eles.Os estudos de Fase I e II de Crizotinibe no Câncer de Pulmão ALK positivo demonstraram atividade significativa e benefício clínico impressionante, o que levou à sua aprovação precoce da USFDA em 2011. Embora o Crizotinibe induz remissões e estenda a vida dos pacientes, houve relatos de emergentes emergentesResistência à terapia com crizotinibe.Nesta revisão, discutimos a história, o mecanismo de ação, usos, efeitos adversos, modificações de dose e desafios futuros e oportunidades para pacientes com câncer de pulmão ALK positivo.

Palavras-chave: Mutação ALK, Inibidores ALK, Câncer de Pulmão de Células Positárias ALK Positiva, Criizotinibe

Visão geral dos ensaios clínicos
A eficácia antitumoral do crizotinibe foi demonstrada inicialmente em dois estudos multicêntricos e de braço único. [23,24] A dose para essas séries prolongadas foi de 250 mg, oralmente, dada duas vezes por dia, com base nos resultados do estudo inicial de escalada de dose de dose.Em agregado, esses estudos incluíram 255 pacientes, todos cujos tumores continham um rearranjo do gene ALK, como mostrado pelos peixes.No geral, 95% dos pacientes apresentaram doença metastática e 5% tiveram NSCLC localmente avançado.No geral, 94% dos pacientes receberam terapia sistêmica prévia para doenças avançadas ou metastáticas e 76% receberam dois ou mais regimes de tratamento.A taxa de resposta objetiva combinada (completa mais parcial) foi de 55%, a maioria foi alcançada durante as primeiras oito semanas de tratamento.As durações medianas de resposta no momento da análise dos dois estudos foram de 42 e 48 semanas, respectivamente [Tabela 1].

tabela 1
Comparação dos resultados do perfil 1001 e do perfil 1005 ensaios

Um arquivo externo que segura uma imagem, ilustração, etc.
O nome do objeto é SAJC-2-91-G003.JPG
A evidência do impacto do crizotinibe na sobrevida dos pacientes veio de uma análise retrospectiva não randomizada dos pacientes incluídos no estudo da Fase I. [25]As taxas de sobrevivência de um e dois anos para pacientes tratados com crizotinibe foram de 74 e 54%, respectivamente, com um acompanhamento médio de 18 meses.Em uma coorte de 36 pacientes com oncogene de fusão ALK, que não foram tratados com crizotinibe, as taxas de sobrevivência em um e dois anos foram de 44 e 12%, respectivamente.Uma comparação com uma coorte maior de pacientes com tumores de tipo selvagem não identificou uma diferença quando comparado com aqueles com o rearranjo ALK não tratado com crizotinibe, sugerindo que a presença de rearranjo ALK não foi prognóstica.

Conclusões
A presença de um oncogene de fusão ALK define um subconjunto molecular de NSCLC com características clínicas e patológicas distintas.Os pacientes com maior probabilidade de abrigar o rearranjo ALK são relativamente jovens, nunca ou fumantes leves com adenocarcinoma.Sempre que possível, a terapia de pacientes com NSCLC avançada deve ser individualizada, com base nas características moleculares e histológicas do tumor.Se viável, os pacientes devem ter o tecido tumoral avaliado quanto à presença de uma mutação somática no EGFR, o que confere sensibilidade aos inibidores do EGFR tirosina quinase e ao oncogene da fusão ALK, que está associada à sensibilidade ao crizotinibe.

Assim, o Crizotinibe é uma importante necessidade médica não atendida.É um biomarcador direto e baseado em biologia, prevendo uma alta taxa de resposta em pacientes fortemente pré-tratados e é relativamente não tóxico.É um triunfo para uma terapia direcionada na era das mutações oncogênicas do motorista.
user
O crizotinibe é um inibidor de linfoma anaplásico de molécula pequeno (ALK) que pode ser usado para induzir a remissão em câncer de pulmão de células não pequenas ou NSCLC quando as mutações ALK estão presentes.

Em uma análise retrospectiva e não randomizada de um estudo de fase 1, verificou-se que o CRIZOTINIB melhorou as taxas de sobrevivência de um a dois anos para pacientes de 44-12% para 74-54%.

O Crizotinibe demonstrou ser um biomarcador relativamente não tóxico que realizou uma terapia direcionada bem-sucedida para pessoas com uma mutação somática do EGFR que tem sensibilidade ao oncogene de fusão ALK, embora continue sendo uma necessidade médica não atendida.

Houve relatos de aumento da resistência ao crizotinibe que podem exigir mais pesquisas.
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Conte -me sobre o CRIZOTINIB.

Abstrato
Os rearranjos do gene da linfoma quinase anaplásica (ALK) estão presentes em um pequeno subconjunto de câncer de pulmão de células não pequenas.A-positividade ALK confere sensibilidade aos inibidores de pequenas moléculas-quinase de molécula, como o crizotinibe.A integração do crizotinibe na prática de tratamento padrão no CPNLC repousará na implementação generalizada de um sistema de triagem eficaz para pacientes recém -diagnosticados com NSCLC, que é flexível o suficiente para incorporar novos alvos à medida que os tratamentos são desenvolvidos para eles.Os estudos de Fase I e II de Crizotinibe no Câncer de Pulmão ALK positivo demonstraram atividade significativa e benefício clínico impressionante, o que levou à sua aprovação precoce da USFDA em 2011. Embora o Crizotinibe induz remissões e estenda a vida dos pacientes, houve relatos de emergentes emergentesResistência à terapia com crizotinibe.Nesta revisão, discutimos a história, o mecanismo de ação, usos, efeitos adversos, modificações de dose e desafios futuros e oportunidades para pacientes com câncer de pulmão ALK positivo.

Palavras-chave: Mutação ALK, Inibidores ALK, Câncer de Pulmão de Células Positárias ALK Positiva, Criizotinibe

Visão geral dos ensaios clínicos
A eficácia antitumoral do crizotinibe foi demonstrada inicialmente em dois estudos multicêntricos e de braço único. [23,24] A dose para essas séries prolongadas foi de 250 mg, oralmente, dada duas vezes por dia, com base nos resultados do estudo inicial de escalada de dose de dose.Em agregado, esses estudos incluíram 255 pacientes, todos cujos tumores continham um rearranjo do gene ALK, como mostrado pelos peixes.No geral, 95% dos pacientes apresentaram doença metastática e 5% tiveram NSCLC localmente avançado.No geral, 94% dos pacientes receberam terapia sistêmica prévia para doenças avançadas ou metastáticas e 76% receberam dois ou mais regimes de tratamento.A taxa de resposta objetiva combinada (completa mais parcial) foi de 55%, a maioria foi alcançada durante as primeiras oito semanas de tratamento.As durações medianas de resposta no momento da análise dos dois estudos foram de 42 e 48 semanas, respectivamente [Tabela 1].

tabela 1
Comparação dos resultados do perfil 1001 e do perfil 1005 ensaios

Um arquivo externo que segura uma imagem, ilustração, etc.
O nome do objeto é SAJC-2-91-G003.JPG
A evidência do impacto do crizotinibe na sobrevida dos pacientes veio de uma análise retrospectiva não randomizada dos pacientes incluídos no estudo da Fase I. [25]As taxas de sobrevivência de um e dois anos para pacientes tratados com crizotinibe foram de 74 e 54%, respectivamente, com um acompanhamento médio de 18 meses.Em uma coorte de 36 pacientes com oncogene de fusão ALK, que não foram tratados com crizotinibe, as taxas de sobrevivência em um e dois anos foram de 44 e 12%, respectivamente.Uma comparação com uma coorte maior de pacientes com tumores de tipo selvagem não identificou uma diferença quando comparado com aqueles com o rearranjo ALK não tratado com crizotinibe, sugerindo que a presença de rearranjo ALK não foi prognóstica.

Conclusões
A presença de um oncogene de fusão ALK define um subconjunto molecular de NSCLC com características clínicas e patológicas distintas.Os pacientes com maior probabilidade de abrigar o rearranjo ALK são relativamente jovens, nunca ou fumantes leves com adenocarcinoma.Sempre que possível, a terapia de pacientes com NSCLC avançada deve ser individualizada, com base nas características moleculares e histológicas do tumor.Se viável, os pacientes devem ter o tecido tumoral avaliado quanto à presença de uma mutação somática no EGFR, o que confere sensibilidade aos inibidores do EGFR tirosina quinase e ao oncogene da fusão ALK, que está associada à sensibilidade ao crizotinibe.

Assim, o Crizotinibe é uma importante necessidade médica não atendida.É um biomarcador direto e baseado em biologia, prevendo uma alta taxa de resposta em pacientes fortemente pré-tratados e é relativamente não tóxico.É um triunfo para uma terapia direcionada na era das mutações oncogênicas do motorista.</s>
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O crizotinibe é um inibidor de linfoma anaplásico de molécula pequeno (ALK) que pode ser usado para induzir a remissão em câncer de pulmão de células não pequenas ou NSCLC quando as mutações ALK estão presentes.

Em uma análise retrospectiva e não randomizada de um estudo de fase 1, verificou-se que o CRIZOTINIB melhorou as taxas de sobrevivência de um a dois anos para pacientes de 44-12% para 74-54%.

O Crizotinibe demonstrou ser um biomarcador relativamente não tóxico que realizou uma terapia direcionada bem-sucedida para pessoas com uma mutação somática do EGFR que tem sensibilidade ao oncogene de fusão ALK, embora continue sendo uma necessidade médica não atendida.

Houve relatos de aumento da resistência ao crizotinibe que podem exigir mais pesquisas.</s>
