However, the problem still remained insurmountable, until in 1953 Max Perutz discovered that the phase problem in analysis of the diffraction patterns could be solved by multiple isomorphous replacement — comparison of patterns from several crystals; one from the native protein, and others that had been soaked in solutions of heavy metals and had metal ions introduced in different well-defined positions.
Nicméně stále zůstával problém nepřekonán, až v roce 1953 Max Perutz objevil, že problematická fáze analýzy difrakčních obrazců by mohla být vyřešena vícenásobným izomorfním nahrazením - porovnáním zákonitostí z několika krystalů; jednoho z nativního proteinu, a dalšího, který by byl naložen v roztoku těžkých kovů a měl ionty kovů dosazeny na různých, přesně stanovených pozicích.