转自：国家药监局整理：蒲公英-绿茶 2月24日，国家药监管局发布了《已上市中药变更事项及申报资料要求》，本通告自发布之日起实施。 小编把国家药监管局2020年4月30日公开征求《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》等6个文件意见中《已上市中药变更事项及申报资料要求》（征求意见稿）与之做了对比，花脸稿呈现： （蓝色为“增加内容”，红色为删掉内容） 已上市中药变更事项及申报资料要求 （征求意见稿） 根据《药品注册管理办法》和《药品上市后变更管理办法（试行）》规定，药品上市后的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。其中，国家药品监管部门审批类变更事项需要按以下分类提出补充申请，备案类变更和报告类变更按以下分类进行备案或报告。 一、已上市中药变更事项 （一）国家药品监管监督管理部门审批的补充申请事项 1.变更药品上市许可持有人的变更。 2.变更适用人群范围但不改变给药途径、剂型和功能主治范围。 3.变更用法用量但不改变给药途径。 4.变更药品注册标准。 5.替换替代或减少减去国家药品标准或药品注册标准处方中的毒性药材药味或处于濒危状态的药材药味。 6.替换或增加“原料药、药用辅料和药包材登记信息公示”平台标记为I的辅料、药包材和容器。 5.变更药品说明书中安全性等内容。 6.变更药品规格。 7.变更药品说明书中安全性内容，如注意事项、不良反应、禁忌、药理毒理等相关事项。 8.下列变更事项中属于重大变更的情形： 87.1变更药品规格； 8.2变更药品生产场地； 8.3变更生产工艺； 8.47.2变更制剂处方中的辅料； 8.57.3变更药品注册标准; 7.4变更药品包装材料和容器； 8.67.5变更药品有效期或贮藏条件。 9.8.其他。 （二）国家或省级药品监管监督管理部门备案事项 10.9.下列变更事项中属于中等变更的情形： 109.1变更药品包装规格； 109.2变更药品生产场地； 10.3变更生产工艺； 10.49.3变更制剂处方中的辅料； 109.4变更药品注册标准; 9.5变更药品包装材料和容器； 109.6变更药品有效期或贮藏条件。 11.10.国家药品监督管理部门规定统一按要求补充完善说明书的变更。 11.根据药品说明书内容变更标签相应内容。 12.根据说明书内容变更药品分包装标签相应内容。及其变更。 13.变更药品分包装上市许可持有人名称、生产企业名称、生产地址名称（药品上市许可持有人未发生变更）。 14.其他（包括国家药品监管部门规定需要备案的其他变更）。 其中境内生产药品报持有人所在地省级药品监管监督管理部门备案，境外生产药品报国家药品监督管理局药品审评中心备案。 （三）报告事项 15.下列变更事项中属于微小变更的情形： 15.1变更药品包装规格； 15.2变更药品生产场地工艺； 15.3变更生产工艺；制剂处方中的辅料； 15.4变更制剂处方中的辅料；药品包装材料和容器。 15.5变更药品包装材料和容器。 16.其他。 二、申报资料项目及要求 药品上市许可持有人应根据所申请事项，按以下编号及顺序提交申报资料，不适用的项目应注明不适用并说明理由。报告事项按照国家药品监督管理部门公布的有关报告类的相关规定执行。 （一）国家药品监管部门审批类变更事项 1.药品注册证书及其附件的复印件 包括申报药品历次获得的批准文件，应能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况。如药品注册证书、补充申请批准通知书（批件）、药品标准制修订件、临床试验通知等。附件包括上述批件的附件，如药品的质量标准、生产工艺、说明书、标签及其他附件。 2.（二）证明性文件 （1）1.境内持有人及境内生产企业的《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照或机构合法登记证明文件。 2.境外持有人指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译文，以及注册代理机构的营业执照复印件。对于境外生产药品，应当提交其注册代理机构发生变更的，应提供境外持有人解除原委托代理注册关系的文书、公证文书及其中文译文。 3.境外已上市药品应当提交境外上市国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、及其公证认证文书及中文译文，或提供向所在地药品管理机构备案或年报的证明文件、公证认证文书及、中文译文。具体格式要求参见中药相关受理审查指南。除变更药品规格、变更药品生产场地、变更上市许可持有人和变更涉及药品上市许可持有人、药品规格、生产企业名称或注册地址名称及生产场地的变更外，境外上市国家或者地区药品管理机构不能出具有关证明文件的，可以依据当地法律法规的规定做出说明。 （2）境内持有人转让药品上市许可的，受让方应获得所在省（区、市）药品监督管理部门颁发的《药品生产许可证》，同时提交转让方和受让方签订的转让协议。境外持有人变更的，提交其所在国家或地区药品管理机构出具的允许变更的证明文件。 （3）药品分包装，应提供分包装合同（含使用境外生产药品商标的授权）、分包装厂《药品生产许可证》。 （4）变更境外生产药品注册代理机构等事项，提交证明文件的具体要求参见中药变更受理审查指南。 3.（三）检查相关信息（如适用） 根据申请变更事项提供相应资料，包括药品研制情况信息表，、药品生产情况信息表，、现场主文件清单，、药品注册临床试验研究信息表，、临床试验信息表，、质量标准、生产工艺、标准复核意见及样品检验报告。 4.（四）立题目的和依据 需要详细说明药品变更的目的和依据。 5.（五）修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。 6.包含国家药品监督管理部门批准上市以来历次变更说明书的情况说明，现行最新版说明书样稿。 （六）修订的药品标签样稿，并附详细修订说明。 7.（七）药学研究资料 按照国家药品监管监督管理部门公布的已上市中药药学变更相关技术指导原则开展研究，根据相关技术指导原则对注册各类变更事项的不同具体要求，分别提供部分或全部药学研究的试验资料和必要的原注册申请相关资料。 8.（八）药理毒理研究资料 根据变更事项的类别，提供相应的药理毒理试验资料和/或文献资料。 9.（九）临床研究资料 根据临床相关变更事项的类别，提供以下临床研究资料和/或文献资料。 变更事项需临床试验数据提供支持依据的，应先申请临床试验，申请临床试验前需要提供拟进行临床试验的计划和临床试验方案。批准临床试验后，根据相关要求开展满足变更注册目的的临床试验，完成临床试验后申请变更时，需要参照新药的相关要求提供临床试验总结及其相关资料和文件。 变更事项拟同时申请减免临床试验的，需要提供既往开展的循证等级较高、质量较好的临床研究资料（如有，需提供完整的临床试验临床研究总结报告），支持申请事项的相关的国内外文献资料、，其他支持性证据及相关证明性文件。 （十）产品安全性相关资料综述 产品安全性相关资料包括上市后安全性研究及相关文献资料、上市后安全性监测情况报告、，国家不良反应监测中心监测报告、上市许可持有人反馈的不良反应数据，企业自发收集到的药品安全性信息，以及不良反应数据，相关药物警戒计划等。对说明书安全性相关事项的完整性以及是否可以指导临床安全用药进行分析和说明研究、临床应用、文献报道等，以及境内外各种渠道收集到的关于本品不良反应的详细情况等。 （二）国家或省级药品监管部门备案类产品安全性相关资料综述，指根据变更事项 申请人应按照已公布的中药技术指导原则开展研究，参照国家药品监管部门审批类内容对以上安全性相关资料进行总结，为变更事项的申报资料项目和要求提供备案资料。 （三）报告事项 报告事项应按照已公布的中药技术指导原则开展研究，并按照国家药品监管部门公布的有关报告类的相关规定执行支持性证据。 三、相关申请事项说明 对于同时申报多种变更情形的，一般应按最高技术要求的情形进行研究、申报和审评审批，且需要同时满足所有申请事项所需条件。如，增加功能主治的同时，变更适用人群范围或用法用量，则者，需要按改良型新药申请注册；增加适用人群范围的同时，增加使用剂量或疗程者，一般应按新药的要求进行非临床安全性试验和临床试验。支持多种变更的重复研究和申报资料可以仅提供一套研究资料以支持多个注册申请。提供不同申报事项的申报资料需完整。 国家药品监管部门审批的补充申请事项2、3、5一般应先申请临床试验，批准后进行临床试验，临床试验完成后再申请相应变更事项。 （一）变更药品上市许可持有人适用人群范围 变更药品上市许可持有人同时关联其他变更的，应按照国家药品监管部门公布的相关技术指导原则的有关要求开展研究，并按照对应分类提交申报资料。 （二）变更适用人群范围但不改变给药途径、剂型和功能主治范围 变更适用人群范围但不改变给药途径、剂型和功能主治范围，是指在原功能主治范围基本不变、给药途径和剂型保持一致的情况下，增加、限定或变更删除适用人群范围申请，如增加特殊人群（如儿童、孕妇、老年人、肝肾功能不全者等）。 该项申请一般应该提供申报资料1-9号10中除药学研究资料外的全部申报资料，若同时涉及药学问题或变更的，应按照相关技术指导原则开展研究，提供相应的药学研究资料。 研究目立题目的和选题依据：应提供支持药品针对功能主治安全性、有效性证据资料；重点说明拟增加变更前后不同适用人群范围同一功能主治疾病流行情况，新增人群的疾病特点与原适应人群疾病特点的一致性，、治疗现状和临床需求，以及中医药理论、现有的药品安全性和有效性证据对拟增加变更后适用人群可能的安全性和有效性支持情况分析。对适用人群范围进行限定或删除的，应说明限定或删除该适用人群范围的合理性。 变更适用人群范围者，应开展临床试验。临床试验一般按新药要求；根据增加适用人群范围的情况和已有的药品有效性、安全性证据支持程度，至少应开展针对新适用人群范围且满足安全性评价要求的足够暴露量的确证性临床试验。申请临床试验时，应根据适用人群范围变化情况，提供支持该项变更的药理毒理研究资料，如支持新适用人群范围的毒理学试验资料和/或文献资料；应提供拟进行的新的适用人群范围的临床试验计划和方案及其及相关资料。 批准临床试验后针对拟增加的适用人群范围进行临床试验；一般应该进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验，可根据增加适用人群范围的情况和已有的药品有效性、安全性证据支持程度，减免部分研究资料。但一般应进行确证性的临床试验，并满足新的适用人群范围足够暴露量的安全性评价。 完成临床试验申请增加适用人群范围的，需要参照新药完成临床试验申请注册上市的要求提供相应的临床试验总结及其相关的资料和文件。 （三（二）变更用法用量但不改变给药途径 变更用法用量但不改变给药途径，是指不变更在功能主治和适用人群范围及给药途径不变的前提下，变更用法用量者，包括变更使用剂量、用药方案（变更用法、疗程）等。 该项申请一般应该提供申报资料1-9号10中除药学研究资料外的全部申报资料，若同时涉及药学问题或变更的，应按照相关技术指导原则开展研究，提供相应的药学研究资料。 研究目立题目的和选题依据：应重点说明变更用法用量的目的理由和依据、原有用法用量存在不足和缺陷的证据合理性。 如变更用法用量涉及到增加使用剂量增加或疗程延长疗程者，申请临床试验时，应提供支持变更的毒理学试验资料和/或文献资料，临床试验按新药要求；用药周期缩短或使用剂量降低者，至少应进行变更前后对照的确证性临床试验，以说明剂量变更的合理性。如变更用法用量缺乏临床使用经验数据支持，应进行剂量探索研究。 批准临床试验后，应针对原功能主治，进行满足有效性和/或同时满足足够暴露量的安全性评价要求的对照性临床试验，以说明变更剂量的合理性。如果单次用药剂量增加者，根据安全性风险情况，增加Ⅰ期人体耐受性试验；如变更用法用量缺乏临床使用经验或数据支持，应进行Ⅱ期剂量探索研究。 其他用法用量的变更（如变更溶媒、滴速、服药时间、服药间隔，明确给药方案、减小使用剂量或缩短疗程等），应进行相关的临床试验和/或提供文献资料以说明变更剂量的合理性。 （四）替换三）替代或减少减去国家药品标准或药品注册标准处方中的毒性药材药味或处于濒危状态的药材药味 替换替代或减少减去国家药品标准或药品注册标准处方中的毒性药材药味或处于濒危状态的药材，是药味，仅指申请人自行要求进行替代或减去药材药味的申请情形。 该项申请一般应该提供申报资料1-9号10的全部申报资料。 研究目立题目的和选题依据：原制剂功能主治的安全性、有效性证据资料；替代或减去处方中的涉及毒性药材药味或处于濒危状态的药材药味的必要性，、可行性；替代或减去或替换处方中处于濒危状态的药材药味者，应提供中药资源评估报告以及相关的证明性文件等；替代或减去或替换处方中毒性药材药味者，应提供原制剂不良反应等所有安全性信息和研究资料，并分析与药材药味可能的关系；毒性药材或处于濒危状态的药材在处方中的地位和作用；替换药材替代药味的功能主治、选择依据等。 应根据毒性药材药味或处于濒危状态的药材在处方中发挥作用药味以及替代药味的不同情况，提供相应的药理毒理研究资料和临床试验；资料。如替代的毒性药材药味或处于濒危状态的药材在处方中发挥主要作用的药味，需要提供药效学和毒理学对比试验资料及文献资料；若如减去的毒性药材药味或处于濒危状态的药材在处方中发挥主要作用的药味，需要提供药效学对比试验资料；临床方面应针对主要病症进行临床试验，根据替代或减去的目的明确试验假设，进行与替代或减去前制剂的临床对比研究，试验结果应支持试验目的。如替代或减去的毒性药材或处于濒危状态的药材在处方中处于次要或辅助地位的，必要时提供药理毒理和临床试验资料进行对比研究。如果替代药味未被国家药品标准、药品注册标准以及省、自治区、直辖市药材标准收载，还应根据新药材要求进行相关研究。 （五四）变更药品说明书中安全性等内容 变更药品说明书中安全性等内容，包括不良反应、禁忌、注意事项、药理毒理等相关事项修订警示语、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【药理毒理】，及特殊人群用药信息、【药物相互作用】等项目。 如修订警示语、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【药理毒理】以及特殊人群用药信息、【药物相互作用】等涉及安全性项目的，一般项目，应提供申报资料4-10中与申请变更事项相关的资料，如：国家药监部门批准上市以来历次变更说明书的情况说明，现行最新至少应包括立题目的与依据（申报资料4），申请变更的说明书样稿；同名同方制剂药物说明书安全性相关信息的分析说明；国家不良反应监测中心反馈的不良反应数据，企业自发收集到的不良反应数据，临床研究、临床应用、文献报道等境内外各种渠道收集到的关于本品不良反应的详细情况和标签样稿，原批准说明书和标签实样、修订说明、修订前后对比表（申报资料5-6），以及产品安全性相关资料综述（申报资料10）。上市许可持有人需重点评估变更对药品安全性、有效性、临床使用等各方面的潜在影响，并对所有药品不良反应进行评价、分析，制定科学合理可操作的风险控制将针对性的措施，并把风险控制措施反映在说明书中体现出来；补充完善说明书安全性内容的依据，并分析变更对药品临床使用的安全性和有效性是否存在影响相关项目中。 如修订【药理毒理】项，应根据说明书撰写的相关要求进行修订，并提供相应的支持性资料。 如修订或增加【临床试验】项，需要提供经国家药品监督管理局批准进行的临床试验的总结报告，并根据说明书撰写的相关要求修订或增加其相关内容。 （六）药品分包装 药品上市许可申请人申请药品分包装需符合《关于药品分包装的备案程序的通知》的相关要求。
国家药监局关于发布仿制药参比制剂目录 （第三十八批）的通告（2021年第18号） 经国家药品监督管理局仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会审核确定，现发布仿制药参比制剂目录（第三十八批）。 特此通告。 附件：仿制药参比制剂目录（第三十八批） 国家药监局 2021年2月20日           来源：中国药闻