Mens han var på en annen ekspedisjon for å kolonisere Florida, i 1521, ble Ponce de Leen alvorlig såret under et angrep av indianere; oppdagelsesreisende håpet å returnere til Puerto Rico, men tapte kampen for livet på veien tilbake, i Havana, Cuba.
Ekspedisjonen til Florida var ikke veldig vellykket.