I utenrikspolitikken, etter at han hadde knust hertugen av Milano hæren i Marignano og dannet en fremragende allianse med Henrik VIII av England, ble Francois I europeiske ambisjoner stoppet av den tyske keiseren Karl V. Francois led til og med vanæringen av et års fengsel i Madrid, etter et rungende nederlag i Pavia i 1525.
Hans hær reformerte seg raskt og beseiret England.