설사 시판 후 임상시험 실시를 조건으로 허가하고 그러한 의무를 제약사가 인지하더라도, 신약의 시판허가 전에 비해 시판허가 후에는 무작위 임상시험을 하는 것이 현실적으로 더 어려워질 수 있다. 허가된 치료제가 있는 상황에서 일부 환자에게 위약을 공급하는 무작위임상시험의 실시가 윤리적 문제를 가져올 수 있다. 그 외에도 전향적 시판허가(progressive licensing)는 제약사에게 독점기간과 관련한 이슈를 제기할 수 있다. 전향적 시판허가(progressive licensing) 하에서는 초기에 매우 좁은 환자군 만을 대상으로 시판할 수 있는데, 수익을 극대화할 수 있는 시장독점기간에 판매 가능한 시장이 매우 좁아지는 것을 수용해야 하기 때문이다.
시판 후 임상시험 실시를 허가 및 인지하더라도, 시판허가 후의 무작위 임상시험은 윤리적 문제로 인해 어렵다. 전향적 시판허가는 초기 환자군이 좁아 시장독점기간의 시장이 좁아 독점기간 이슈가 있다.