첫째, 규제적 임상 연구(regulatory trial)의 한계이다. 앞서 언급한 규제적 성격의 임상연구는 종종 사망률, 심근경색발생률 등과 같은 최종 건강 결과(end health outcome)를 그 효능 측정의 지표로 사용하기보다 중간대리자(surrogate marker)를 사용하고 그 추적 기간도 짧은 편이다. 또한 실제 그 의료기술이 사용될 임상현장의 실제 상황을 반영해주지 못하여 규제임상의 결과 시장에 들어왔지만 임상 의사나 정책결정자들에게는 여전히 필요로 하는 정보가 부재하다는 문제가 있어왔다. 특히 많은 경우 기존의 최선의 대안과 비교하여 연구가 진행되기 보다는 위약이나 비치료와 비교하는 경우가 많았으며, 해당 신의료기술의 효능을 보려다 보니 프로토콜을 엄격히 준수하여 실제 필요한 정보의 생성에 제한이 있게 되었다. 예를 들어 프로토콜에 병용사용을 허용하지 않으면, 임상시험 과정에서 병용사용을 제한하게 된다. 만일 실제 임상에서 도입 시 병용이 예견되는 경우에도, 프로토콜대로 임상시험을 수행해야 하기 때문에 병용사용에 따른 의료기술의 효능은 알 수 없다. 즉, 임상시험의 결과는 의료기술의 단일한 적용에 대한 결과만 보게 되는 한계점을 가지게 된다.
규제적 임상연구는 중간대리자를 효능 측정의 지표로 사용하며 짧은 추적기간을 갖고 신기술 임상 현장에서 실질적으로 상황 반영을 하지 못한다. 또한 위약 및 비치료와 비교하며 기술 효능을 증명하기 위한 프로토콜 준수에 치중하여 실제 필요한 정보를 만들지 못한다.