메콩강 유역의 국가들도 적극적으로 지역 외의 국가와 협력 체계에 참여하고 있다. 대표적인 것은 메콩강 유역 국가들이 회원인 아세안과 일본-한국-중국 등의 동북아 3개 국가간의 협력 관계다(ASEAN+3라고 함). 18년이 지나는 동안 ASEAN+3는 광범위한 지역 협력 기구가 되었다. 최근 십 년 동안 ARF, EAS, APEC, ASEM등의 기타 지역 기구도 현안 문제에 해결책을 제시하기 위한 논의를 통해 위 지역 내 국가들의 활발한 참여를 유도했다. 메콩강 유역 국가들과 다른 국간 간의 쌍방 FTA 또는 다자간 FTA도 점차 체결되었다. 또한 여러 창의적 아이디어로 외부 국가들과 적극적으로 협력하고 있다. 예를 들면 메콩강 유역과 협력 증진 아이디어 (LMI, 2009년), 메콩강 하류-미국 작업팀의 컨퍼런스; 미국라오스, 캄보디아 간의 대화; 미국의 메콩강위원회와 미시시피강위원회의 자매결연 아이디어; 베트남, 라오스, 캄보디아 (CLV)에게 국가별로 지원계획 및 베트남, 라오스, 미얀마, 캄보디아 (CLMV)로 확장; 일본의 메콩–일본 협력 (2007년), 아시아개발은행(ADB)의 확장된 메콩강 유역 협력사업 GMS(1992년); 인도의 갠지스강- 메콩강 협력 MGC(2000년), 중국의 메콩–란창 협력(2015년) 등이 있다.
메콩강 유역 국가들도 일본,한국,중국과 적극적으로 협력 관계를 맺고 있다. 광범위한 지역 협력 기구 ASEA+3를 비롯하여 기타 지역 기구도 외부국가들과 활발히 협력하고 있다. 또 다른 국가와의 쌍방 FTA나 다자간 FTA도 체결됐으며, 여러 창의적 아이디어로 적극적으로 협력하고 있다.